конденсированные производные пиримидина и лекарственное средство, обладающее активностью в отношении crf

Формула изобретения

1. Соединение формулы формулы I

где X¹ означает (СН ₂)_n, где n равно 0-2,

R ¹ означает

(1)С₁-С ₁₀алкил или С₂-С₁₀ алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, циано, (С₁ -С₃алкил)ариламино и фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C₁-С ₆алкил, C₁-С₆ алкокси, галоген,

(2) С₃-С ₇циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси,

(3) С₃-С₇циклоалкил(С ₁-С₃)алкил или С₃ -С₇циклоалкенил(С₁ -С₃)алкил,

(4) С₄ -С₁₂трициклический алкил,

(5) С ₃-С₇ гетероциклоалкил или С ₃-С₇ гетероциклоалкил(С ₁-С₃)алкил, где каждая из гетероциклических групп содержит в кольце 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и необязательно может быть замещена группой C₁-С₃алкил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил, или группа CH₂ в гетероциклоалкильном остатке замещена на С=О,

(6) бензоконденсированный(С ₅-С₇)циклоалкил,

(7) фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C ₁-С₆алкил, C₁ -С₆алкокси, метилендиокси, галоген,

(8) нафтил,

(9) гетероарил(С₁-С ₆)алкил, причем указанный гетероарил(С₁ -С₆)алкил имеет 5-6 атомов в кольце и содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, может быть сконденсирован с бензольным кольцом и необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей C ₁-С₆алкил,

(10) 1,2-дифенилэтил,

(12) С₁-С₃алкокси(С ₁-С₆)алкил, или

(13) арилокси(С ₁-С₆)алкил,

R ² означает C₁-С₆ алкил,

R³ означает

(1) водород,

(2) C₁-С₆алкил, необязательно замещенный группой C₁-С ₃ацилокси,

(3) С₃-С ₆алкенил,

(8) бензил, а

R⁴ означает фенил,необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C ₁-С₆алкил, галоген, или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором X ¹ означает (СН₂)_n , где n равно 0-2, R¹ означает

(1) C₁-С₁₀алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С ₁-С₃алкил)ариламино и фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C ₁-С₆алкил, C₁ -С₆алкокси, галоген,

(2) С ₃-С₇циклоалкил,

(3) С ₃-С₇циклоалкил(С₁ -С₃)алкил,

(4) бензо(С ₅-С₇)циклоалкил,

(5) фенил, причем указанный фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C ₁-С₆алкил, C₁ -С₆алкокси, галоген,

(6) гетероарил(С ₁-С₆)алкил, причем указанный гетероарил(С ₁-С₆)алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей C ₁-С₆алкил,

(7) 1,2-дифенилэтил,

(8) С₁-С₃алкокси(С ₁-С₆)алкил, или

(9) арилокси(С ₁-С₆)алкил,

R ² означает C₁-С₆ алкил,

R³ означает

(1) водород,

(2) C₁-С₆алкил, необязательно замещенный группой C₁-С ₃ацилокси,

(3) С₃-С ₆алкенил,

(8) бензил, а

R⁴ означает фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C ₁-С₆алкил, галоген, или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.2, где n равно 0,

R¹ означает

(1) разветвленный или неразветвленный C₁-С ₁₀алкил, или

(2) необязательно замещенный гетероарил(С ₁-С₆)алкил, где указанный гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-С₃алкил,

(3) необязательно замещенный фенил, причем указанный фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C ₁-С₃алкил, C₁ -С₃алкокси и галоген,

(4) C ₁-С₃алкил, замещенный группой фенил, причем указанный фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-С ₃алкил, C₁-С₃ алкокси и галоген,

R³ означает водород, C₁-С₆алкил, или бензил, а

R⁴ означает необязательно замещенный фенил.

4. Соединение по п.3, где R¹ означает

(1) разветвленный или неразветвленный C ₁-С₁₀алкил,

(2) C ₁-С₁₀алкил, замещенный группой фенил, причем указанный фенил необязательно замещен, или

(3) гетероарил(С ₁-С₆)алкил, где указанный гетероарил означает 2-тиенил, 2-фуранил или 3-индолинил, причем каждый гетероарил необязательно замещен.

5. Соединение по п.4, где R ⁴ означает 2,4-дизамещенный или 2,4,6-тризамещенный фенил.

6. Соединение по п.5, где X¹ означает (CH₂)_n, n равно 0,

R² означает СН₃ , R³ означает СН₂ СН₃, a R⁴ означает 2,4-дизамещенный или 2,4,6-тризамещенный фенил.

7. Соединение по п.6, выбранное из группы, включающей этил[7-(1-этилпропил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

(7-циклопропил-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

(7-циклогексилметил-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил{4-метил-7-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил}(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(7-индан-1-ил-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-7-нафталин-1-илметил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(тетрагидрофуран-2-илметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-7-тиофен-2-илметил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

(7-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(3-морфолин-4-илпропил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(2-пиридин-2-илэтил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-7-пиридин-3-илметил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

[7-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(2-пиперидин-1-илэтил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

[7-(1,2-дифенилэтил)-4-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(7-изопропил-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[7-(2-метокси-1-метилэтил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(1-метил-3-фенилпропил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

(7-бензил-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[7-(3-фторбензил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

[7-(3,4-диметоксибензил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-7-фенетил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

(7-аллил-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-7-пропил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-7-пентил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[7-(3-имидазол-1-илпропил)-4-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

[7-(2-циклогекс-1-енилэтил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

3-{2-[этил(2,4,6-триметилфенил)амино]-4-метил-5,6-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}пропионитрил,

(7-циклопропилметил-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(1-фенилпропил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил{7-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил}(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(2-феноксиэтил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

[7-(1-бензилпирролидин-3-ил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил{7-[2-(3-фторфенил)этил]-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил}(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(3-пропоксипропил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

[7-(2-[1,3]диоксолан-2-илэтил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(5-метилпиразин-2-илметил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

{7-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этил]-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил}этил(2,4,6-триметилфенил)амин и

[7-(2,4-диметилфенил)-4-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

а также их кислотно-аддитивные соли с трифторуксусной кислотой.

8. Соединение по п.5, где X¹ означает (СН₂)_n n равно 0, R¹ означает СН(н-пропил) ₂, R² означает СН ₃, R³ означает СН ₂СН₃, а R⁴ означает 2,4-дизамещенный или 2,4,6-тризамещенный фенил.

9. Соединение по п.8, выбранное из группы, включающей

метил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

изопропил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

бутил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

циклопентил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

4-[[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амино]бутиловый эфир уксусной кислоты, бензил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

циклопропилметил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин и аллил[4-метил-7-(1-пропилбутил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

а также а также их кислотно-аддитивные соли с трифторуксусной кислотой.

10. Соединение по п.2, где n равно 1,

R ¹ означает

(1) разветвленный или неразветвленный С₁-С₁₀алкил, или

(2) необязательно замещенный гетероарил(С₁ -С₆)алкил, где указанный гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C ₁-С₃алкил,

(3) необязательно замещенный фенил, причем указанный фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C ₁-С₃алкил, C₁ -С₃алкокси и галоген,

(4) C ₁-С₃алкил, замещенный группой фенил, причем указанный фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-С ₃алкил, C₁-С₃ алкокси и галоген,

R³ означает водород, С₁-С₆алкил или бензил,

R⁴ означает необязательно замещенный фенил.

11. Соединение по п.10, где R⁴ означает 2,4-дизамещенный или 2,4,6-тризамещенный фенил.

12. Соединение по п.10, где R² означает СН₃, а R⁴ означает 2-бром-4-изопропилфенил.

13. Соединение по п.12, выбранное из группы, включающей (2-бром-4-изопропилфенил)-[8-(1-этилпропил)-4-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]амин,

(2-бром-4-изопропилфенил)этил[8-(1-этилпропил)-4-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]амин,

(2-бром-4-изопропилфенил)-[4-метил-8-(1-пропилбутил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]амин и

(2-бром-4-изопропилфенил)этил[4-метил-8-(1-пропилбутил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]амин, а также их кислотно-аддитивные соли с соляной кислотой.

14. Соединение по п.2, где n равно 2, R¹ означает

(1) разветвленный или неразветвленный С ₁-С₁₀алкил, или

(2) необязательно замещенный гетероарил(С₁-С ₆)алкил, где указанный гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C ₁-С₃алкил,

(3) необязательно замещенный фенил, причем указанный фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C ₁-С₃алкил, C₁ -С₃алкокси и галоген,

(4) C ₁-С₃алкил, замещенный группой фенил, причем указанный фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C₁-С ₃алкил, C₁-С₃ алкокси и галоген,

R³ означает водород, C₁-С₆алкил или бензил,

R⁴ означает необязательно замещенный фенил.

15. Соединение по п.14, где R⁴ означает 2,4-дизамещенный или 2,4,6-тризамещенный фенил.

16. Соединение по п.15, где X¹ означает (СН₂)_n, n равно 2, R² означает СН₃, R³ означает СН₂СН ₃, а R⁴ означает 2,4,6-тризамещенный фенил.

17. Соединение по п.16, выбранное из группы, включающей (9-циклогексилметил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(9-фуран-2-илметил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(9-индан-1-ил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-9-тиофен-2-илметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-b]азепин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил(4-метил-9-пиридин-3-илметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

[9-(1,2-дифенилэтил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[9-(2-метокси-1-метилэтил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-9-(1-метил-3-фенилпропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[9-(1-этилпропил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

(9-бензил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

[9-(2,4-дихлорбензил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[9-(3-фторбензил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-9-(2-фенилпропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин, этил(4-метил-9-фенетил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин, (9-аллил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин, этил(4-метил-9-пентил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-9-(1-пропилбутил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

(9-циклопропилметил-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-9-(1-фенилпропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил{9-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил}(2,4,6-триметилфенил)амин,

[9-(2,4-дихлор-6-метилбензил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-9-(2-феноксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

этил[4-метил-9-(3-пропоксипропил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил](2,4,6-триметилфенил)амин,

[9-(2,4-диметилфенил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин,

[9-(2,4-диметилбензил)-4-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил]этил(2,4,6-триметилфенил)амин и

(4-метил-9-тиофен-2-илметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-b]азепин-2-ил)(2,4,6-триметилфенил)амин, а также их кислотно-аддитивные соли с трифторуксусной кислотой.

18. Соединение по любому из пп.1-17, а также его фармацевтически приемлемые соли предназначенные для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений, опосредованных рецептором CRF.

19. Лекарственное средство, обладающее активностью в отношении CRF, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, и предназначенное для лечения и профилактики нарушений, опосредованных CRF.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.