производные 2-пиридона в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
Классы МПК: | C07D211/86 атомы кислорода C07D239/22 с гетероатомами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца A61K31/4412 содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
Автор(ы): | БЛАД Хокан (SE), КЛИНГСТЕДТ Томас (SE), ЛАРССОН Йоаким (SE), ЛАВИЦ Каролина (SE), ЛЕПИСТЁ Матти (SE), ЛЕНН Ханс (SE), НИКИТИДИС Григориос (SE) |
Патентообладатель(и): | АстраЗенека АБ (SE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-11-11 публикация патента:
10.07.2008 |
Изобретение относится к производным 2-пиридона общей формулы (I)
где X, Y1, R 1, Y2, G1, R5, R4, L, G 2 такие, как указано в формуле изобретения. Также данное изобретение относится к фармацевтическому препарату, ингибирующему активность нейтрофильной эластазы человека, содержащему соединение формулы (I), к применению соединения формулы (I), в производстве лекарства, а также к способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получение новых соединений, которые являются ингибиторами активности нейтрофильной эластазы. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где X представляет собой О;
Y 1 представляет собой N или CR2; и когда R1 представляет собой ОН, Y 1 в таутомерной форме также может представлять собой NR 6;
Y2 представляет собой CR 3; и когда Y1 представляет собой CR2, тогда Y2 также может представлять собой N;
R1 представляет собой Н или С1-6алкил, причем указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, CHO, OR 7, NR8R9, S(O) mR10 и SO2NR 11R12;
и когда Y 1 представляет собой N, R1 также может представлять собой ОН;
R7 представляет собой Н или С1-6алкил;
R 2 представляет собой Н, галоген или C1-6 алкил;
R3 представляет собой Н;
G1 представляет собой фенил или пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N;
R 5 представляет собой Н, галоген, С1-6 алкил, CN, С1-6алкокси или С 1-3алкил, замещенный одним или более чем одним атомом F;
n представляет собой целое число 1, 2 или 3, и когда n представляет собой 2 или 3, каждая группа R5 выбрана независимо;
R4 и R 6 независимо представляют собой Н или C 1-6алкил, причем указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН или С1-6алкокси;
или R 4 и L соединены вместе так, что группа -NR 4L представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR16;
L представляет собой связь, О, NR29 или C1-6 алкил, причем указанный алкил возможно содержит гетероатом, выбранный из О, S и NR16, и указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН или ОМе;
G2 представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из:
1) фенила или фенокси,
2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,
3) С3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, или
4) С 4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О, S(O)p и NR17 , и возможно дополнительно содержащего карбонильную группу; или
G2 представляет собой бициклическую кольцевую систему, в которой каждое из двух колец независимо выбрано из
1) фенила,
2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,
3) С3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила, или
4) С 4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О, S(O)p и NR17 , и возможно дополнительно содержащего карбонильную группу;
и эти два кольца либо конденсированы друг с другом, либо связаны непосредственно друг с другом, либо разделены линкерной группой, выбранной из О, S(O)q или СН 2,
причем указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая система возможно дополнительно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из CN, ОН, С 1-6алкила, C1-6алкокси, галогена, NR18R19, OSO 2R38, CO2R 20, S(O)sR25 , SO2NR26R 27, С1-3алкокси, замещенного одним или более чем одним атомом F, и C1-3алкила, замещенного SO2R39 или одним или более чем одним атомом F; или
когда L не представляет собой связь, тогда G2 также может представлять собой Н;
m, р, q, s и t независимо представляют собой целое число 0, 1 или 2;
R8 и R9 независимо представляют собой Н или C1-6алкил, причем указанный алкил возможно дополнительно замещен фенилом, возможно замещенным SO 2R30;
или группа NR 8R9 вместе представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR28;
R18 и R19 независимо представляют собой Н, C1-6алкил, С 2-6алканоил, S(O)tR 32 или SO2NR33 R34, причем указанная алкильная группа возможно дополнительно замещена CN, С1-4 алкокси или CONR41R42 ;
R25 представляет собой Н, C 1-6алкил или С3-6циклоалкил, причем указанная алкильная группа возможно дополнительно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из ОН, CN, CONR35R36, CO 2R37, С3-6циклоалкила, C4-7 насыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранные из О и NR43, и фенила или 5-или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N, причем указанное ароматическое кольцо возможно дополнительно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из CN, С1-6 алкила и NHCOCH3;
R 26 и R27 независимо представляют собой Н, C1-6алкил или С 2-6алканоил;
R32 представляет собой Н, C1-6алкил или С 3-6циклоалкил;
R38 представляет собой С1-6алкил;
R 10, R11, R12 , R16, R17, R 20, R28, R29 , R30, R33, R 34, R35, R36 , R37, R39, R 41, R42, и R43 независимо представляют собой Н или С1-6 алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли, при условии, что следующие соединения исключены:
N-бензил-5,6-диметил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-(2-фенэтил)-5,6-диметил-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-(2-гидроксиэтил)-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид,
N-[2-(диметиламино)этил]-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид.
2. Соединение по п.1, где R2 представляет собой Н.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где G 1 представляет собой фенил или пиридил.
4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
5. Фармацевтический препарат, ингибирующий активность нейтрофильной эластазы человека, содержащий соединение формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, возможно, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
6. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний человека, при которых полезно ингибирование активности нейтрофильной эластазы.
7. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или состояний.
8. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, и его оптических изомеров, рацематов и таутомеров, и его фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где R1,R5 , Y1, Y2, X, G 1 и n являются такими, как определено в п.1, и L 1 представляет собой уходящую группу,
с амином формулы (III) или его солью,
где R4, G2 и L являются такими, как определено в п.1, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы (I) или другой его соли в его фармацевтически приемлемую соль; или превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и, если желательно, превращение полученного соединения формулы (I) в его оптический изомер.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D211/86 атомы кислорода
Класс C07D239/22 с гетероатомами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс A61K31/4412 содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу
Класс A61K31/505 пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)