трансдермальная доставка лазофоксифена

Формула изобретения

1. Трансдермальный препарат, содержащий

резервуар для лекарственного средства;

эффективное количество лазофоксифена и его фармацевтически приемлемых солей;

эффективное количество усилителя проницаемости для лекарственного средства, где усилитель проницаемости для лекарственного средства содержит эффективное количество низшего алканола и эффективное количество моноолеата глицерина.

2. Трансдермальный препарат по п.1, где резервуаром для лекарственного средства является адгезивный матричный резервуар для лекарственного средства.

3. Трансдермальный препарат по п.2, где адгезивная матрица представляет собой адгезивную самоприклеивающуюся матрицу на основе растворителя.

4. Трансдермальный препарат по п.2, где адгезивная матрица представляет собой адгезивную самоприклеивающуюся матрицу на основе воды.

5. Трансдермальный препарат по п.1, где резервуаром для лекарственного средства является жидкостной резервуар для лекарственного средства.

6. Трансдермальный препарат по пп.1-5, где эффективное количество моноолеата глицерина является большим, чем 0,01% об./об. или примерно равным этому количеству.

7. Трансдермальный препарат по п.1, где резервуаром для лекарственного средства является водно-спиртовый гель в свободной форме.

8. Трансдермальное устройство, содержащее трансдермальный препарат по любому из пп.1-7 и средства для приклеивания резервуара для лекарственного средства на места нанесения.

9. Трансдермальный препарат по любому из пп.1-7 для лечения человека или животных.

10. Трансдермальный препарат по любому из пп.1-7 для профилактики расстройства, связанного с дефицитом или нарушением уровня эстрогена у субъекта.

11. Устройство для введения активного средства в кожу или слизистую индивидуума, содержащее ламинированный композит из:

a. слоя обратной прокладки, определяющего верхнюю часть резервуара и простирающегося до периметра отделяемого герметизирующего диска;

b. проницаемой для активного средства мембраны, простирающейся до периметра отделяемого герметизирующего диска и слоя обратной прокладки и лежащей под слоем обратной прокладки, отделяющей слой обратной прокладки от мембраны;

c. резервуара между ними, который содержит препарат по п.1;

d. отделяемого герметизирующего диска, лежащего под мембраной, проницаемой для активного агента;

e. термического герметика по периметру отделяемого герметизирующего диска, проницаемого для активного агента мембраны и слоя обратной прокладки;

f. адгезивного покрытия, имеющего центральную часть, лежащую над слоем обратной прокладки, и периферийную часть, которая простирается до периметра отделяемого герметизирующего диска; и

g. съемной удаляемой прокладки, лежащей под периферийной частью адгезивного покрытия, и отделяемого герметизирующего диска.

12. Способ лечения или профилактики расстройства, связанного с дефицитом эстрогена, включающий введение эффективного количества лазофоксифена контактированием участков для нанесения у субъекта с трансдермальным препаратом по п.1.

13. Способ лечения или профилактики расстройства, связанного с дефицитом эстрогена, включающий введение эффективного количества лазофоксифена контактированием участков для нанесения у субъекта с устройством по п.11.

Описание изобретения к патенту

Ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка соответствует приоритету согласно 35 U.S.С. §119 (е), U.S., предварительной заявке на патент США №№60/208,789, поданной 1 июня 2000 года. Содержание этой заявки тем самым включается в качестве ссылки в настоящее описание.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к трансдермальной доставке производных лазофоксифена (5-замещенного-6-циклического-5,6,7,8,-тетрагидронафталин-2-ола).

Предпосылки изобретения

Встречающиеся в природе эстрогены и синтетические композиции, проявляющие "эстрогенную" активность, могут использоваться для различных терапевтических целей, например для пероральной контрацепции; ослабления симптомов менопаузы; предотвращения угрожающего или привычного аборта; ослабления дисменореи; ослабления дисфункционального маточного кровотечения; помощи при эволюции яичников; лечении угрей/уменьшении избыточного роста волос на теле у женщин (гирсутизм); предотвращении сердечно-сосудистого заболевания; лечении остеопороза; лечении карциномы простаты и подавлении послеродовой лактации [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics (Seventh Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, pages 1421-1423]. Соответственно, продолжает оставаться возрастающий интерес к разработке новых синтетических композиций и новых применений для известных ранее соединений, которые проявляют свойства эстрогенов, то есть способны воспроизводить действие эстрогена в чувствительной к эстрогену ткани. С точки зрения фармакологов, заинтересованных в разработке новых лекарственных средств, пригодных для использования при лечении заболеваний и конкретных патологических состояний человека, наиболее важным является получение соединений с некоторой подобной эстрогену функцией, но таких, которые устраняют пролиферативные побочные эффекты. Например, остеопороз, заболевание, при котором кости становятся все более и более хрупкими, в значительной степени ослабляется с использованием полностью активных эстрогенов; однако из-за обнаруженного возрастания риска рака матки у пациентов, которые постоянно лечатся активными эстрогенами, клинически не является целесообразным лечение остеопороза у интактных женщин с помощью полностью активных эстрогенов в течение длительных периодов. Эстроген представляет собой средство, выбираемое для профилактики остеопороза или постменопаузальной потери костной ткани у женщин; это является единственным лечением, которое, несомненно, уменьшает количество переломов. Однако эстроген стимулирует матку и ассоциируется с увеличением риска эндометриального рака. Хотя риск эндометриального рака, как считается, понижается с помощью одновременного использования прогестогена, при использовании эстрогена продолжает существовать проблема возможного увеличения риска рака груди.

Эстроген и подобные эстрогену соединения, как показано, также понижают уровни ЛНП (липопротеинов низкой плотности) в плазме крови и повышают уровни полезных липопротеинов высокой плотности (ЛВП), Black, et al. в ЕР 0605193 А1. Длительная терапия эстрогенами, однако, связана с разнообразными расстройствами, включая увеличение риска рака матки, возможно, рака груди, что заставляет многих женщин отказываться от этого лечения. Предложенные в последнее время терапевтические режимы, которые пытаются снизить риск рака, например введение сочетаний прогестерона и эстрогена, вызывают у пациента нежелательное кровотечение. Более того, объединение прогестерона и эстрогена, видимо, подавляет понижающее содержание холестерина в крови действие эстрогена. Значительные нежелательные воздействия, связанные с эстрогенной терапией, сохраняют необходимость разработки альтернативных способов терапевтического лечения гиперхолестеринемии, таких, которые обладали бы желаемым воздействием на ЛНП в крови, но не вызывали нежелательных эффектов.

Лазофоксифен (СР-336,156) представляет собой селективный модулятор рецепторов эстрогенов (агонист/антагонист). Как показано, он имеет подобные эстрадиолу воздействие на кости и уровни ЛНП, но без эффектов стимулирования матки, связанных с эстрадиольной терапией, Ке H.Z. (1998) Endocrinology 139(4):2068-2076 and Roasti, R.L. (1998) J. Med. Chem. 41(16):2928-2931. Также, как показано, он предотвращает потерю костной ткани у крыс после овариэктомии и у женщин в постменопаузальном периоде, Zhu Ке, Н. (2000) Endocrinology 141(4):1338-1344. В последнем исследовании также сообщается, что лазофоксифен уменьшает общий уровень холестерина в сыворотке крови у самок и самцов крыс и не воздействует на простату самцов крыс. Таким образом, существует установленное терапевтическое преимущество при пероральном введении лазофоксифена.

В некоторых ситуациях, однако, пероральное введение лекарственных средств является неудовлетворительным. Для лекарственных средств с короткими полупериодами жизни, которые требуют частого приема (от 2 до 4 раз в день), это может вести к неадекватному выполнению этих условий пациентом. Во вторых, короткий полупериод жизни лекарственного средства в плазме крови и режим частого приема приводит к "пикам" и "провалам" во временной зависимости концентрации в плазме крови, что увеличивает вероятность отрицательных побочных эффектов, связанных с пиковыми концентрациями, а также уменьшает терапевтическую эффективность в конце интервала между приемами. В третьих, потенциальное воздействие на метаболизм первого прохождения через печень, связанный с пероральным введением, может приводить к плохой биологической доступности лекарственного средства. Таким образом, эффективная и согласованная система доставки лекарственного средства, которая преодолевает эти недостатки, имела бы большие преимущества.

Трансдермальная доставка лекарственных средств обеспечивает множество преимуществ по сравнению с обычным пероральным введением. Преимущества трансдермальных систем включают удобство, непрерывный режим лечения, улучшение восприимчивости пациента, обратимость лечения (путем удаления системы с кожи), устранение эффекта "первого прохождения через печень", высокую степень контроля концентраций лекарственного средства в крови и общее улучшение терапевтического лечения.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам, фармацевтическим препаратам и устройствам для трансдермальной доставки производных 5-замещенного-6-циклического-5,6,7,8, -татрагидронафталин2-ола ("лазофоксифен" или "СР-336,156") и их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение также относится к композиции для трансдермального введения СР-336,156 или их солей, растворенных или диспергированных в соответствующем разбавляющем носителе, необязательно содержащем усилители проницаемости и другие наполнители. Разбавляющий носитель может быть самоприклеивающимся адгезивом, полимерным резервуаром или жидкостью с контролируемой вязкостью. Разбавляющий носитель может содержаться в устройстве для удержания композиции вблизи поверхности кожи. Такие устройства могут быть представлены в виде матричных пластырей (лекарственное средство в адгезиве) или резервуарных пластырей (лекарственное средство в жидком или полимерном резервуаре с расположенным по периметру в виде полосок или в виде расположенного поверх слоя самоприклеивающимся адгезивом). Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения патологий, ассоциирующихся со связыванием лазофоксифена с альфа-рецепторами эстрогенов человека. Например, препараты и устройства по настоящему изобретению являются пригодными для использования при лечении или предотвращении потери костной ткани, ожирения, рака груди, эндометриоза, сердечно-сосудистого заболевания и заболевания простаты.

Способы осуществления настоящего изобретения

В описании и в формуле настоящего изобретения будет использоваться следующая терминология, в соответствии с определениями, перечисленными ниже.

Как используется в описании и в формуле изобретения, единственное число включает множество ссылок, если контекст ясно не позволяет утверждать обратное. Например, термин "клетка" включает множество клеток, включая их смеси.

Как используется здесь, термин "включающий" подразумевает, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают других. Термин "состоящий по существу из", когда он используется для определения композиции и способов, должен подразумевать исключение других элементов с какой-либо существенной значимостью для объединения. Таким образом, композиция, состоящая, по существу, из таких элементов, как здесь определено, не исключала бы малые количества загрязнений после метода выделения и очистки и фармацевтически приемлемые носители, такие как солевой фосфатный буфер, консерванты и тому подобное. Термин "состоящий из" должен подразумевать исключение больших, чем малые количества элементов и других ингредиентов, и существенных стадий способа для введения композиций по настоящему изобретению. Воплощения, определяемые с помощью каждого из этих переходных терминов, находятся в рамках настоящего изобретения.

Как используется здесь, термин "лазофоксифен" является синонимом "СР-336,156" и "5-замещенного-6-циклического-5,6,7,8,-татрагидронафталин-2-ола" или и его фармацевтически приемлемых солей. Получение лазофоксифена и его фармацевтически приемлемых солей описано в патенте США №5552412, который включен здесь в качестве ссылки. Термин "лазофоксифен" подразумевает соединения и препараты, описанные в патенте США №5552412.

Как используются здесь, термины "усиление", "усиление проникновения" или "усиление проницаемости" означают увеличение проницаемости биологической мембраны (то есть, кожи или слизистой) для лекарственного средства таким образом, чтобы увеличить скорость, с которой лекарственное средство проникает через мембрану. "Усилитель проницаемости", "усилитель", "усилитель проникновения" или другой подобный термин означает материал, который достигает такого усиления проницаемости, и "эффективное количество" усилителя означает количество, эффективное для усиления проникновения через кожу или слизистую заданного агента до заданной степени. Усиленное проникновение, осуществляемое с помощью таких усилителей, может наблюдаться, например, путем измерения скорости диффузии лекарственного средства через кожу животного или человека с использованием устройства диффузионной ячейки. Такая диффузионная ячейка описана в Merritt et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. of Controlled Release 61 (1984), включается сюда в качестве ссылки.

Как используется здесь, термин "трансдермальная" или "чрескожная" доставка означает доставку лекарственного средства путем прохождения в ткань кожи или слизистой и через нее. Следовательно, термины "трансдермальный" и "чрескожный" используются взаимозаменяемо, если не утверждается обратного. Подобным же образом термины "кожа", "дерма", "эпидермис", "слизистая" и тому подобное должны также использоваться взаимозаменяемо, если конкретно не указывается иного.

Под "эффективным количеством" лекарственного средства или проникающего вещества подразумевается нетоксичное, но достаточное для достижения желаемого локального или системного воздействия количество соединения. "Эффективное количество" усилителя проницаемости, как используется здесь, означает количество, выбранное таким образом, чтобы обеспечить желаемое увеличение проницаемости мембраны и, соответственно, желаемую глубину проникновения, скорость введения и количество лекарственного средства.

Под "системой доставки лекарственных средств", "композицией лекарственное средство/усилитель" или любым другим подобным термином подразумевается композиция, содержащая лекарственное средство, которое должно доставляться трансдермально в сочетании с усилителем проницаемости. Другие фармацевтически приемлемые материалы или добавки также могут содержаться в композиции лекарственное средство/усилитель, такие как разбавитель, агент для уменьшения раздражения кожи, какой-либо вид носителя, наполнитель, пластификатор, смягчающее средство или другая добавка и их смеси, при условии, что такие добавки не влияют существенным образом на основные и новые характеристики матричного пластыря.

Под термином "матрица", "матричная система" или "матричный пластырь" подразумевается активное проникающее вещество или лекарственное средство, растворенное или суспендированное в биологически совместимой полимерной фазе, предпочтительно, в самоприклеивающемся адгезиве, который также может содержать другие ингредиенты или в котором усилитель также растворяется или суспендируется. Это определение, как подразумевается, включает воплощения, где такая полимерная фаза ламинируется вместе с самоприклеивающимся адгезивом или используется вместе с адгезивом, помещенным поверх нее. Матричная система обычно и предпочтительно содержит слой адгезива, имеющий непроницаемую пленку, ламинированную с другой стороны на его дальнюю поверхность, и, перед трансдермальным применением, удаляемую прокладку на ближней поверхности адгезива. Пленка с обратной стороны защищает полимерную фазу матричного пластыря и предотвращает высвобождение лекарственного средства и/или усилителя в окружающую среду. Удаляемая прокладка функционирует подобно непроницаемой прокладке с обратной стороны, но удаляется с матричного пластыря перед нанесением пластыря на места применения. Матричные пластыри, как известно в области трансдермальной доставки лекарственных средств, как правило, содержат такие компоненты, как прокладка с обратной стороны и удаляемая прокладка, и матричные пластыри согласно настоящему изобретению должны рассматриваться как содержащие такую прокладку с обратной стороны и удаляемую прокладку или их функциональные эквиваленты. В патенте США №5122383 (включен сюда в качестве ссылки) описана такая прокладка с обратной стороны и удаляемая прокладка. Следовательно, матричная система представляет собой стандартную дозированную форму композиции лекарственного средства в полимерном носителе, содержащем также усилитель и другие компоненты, которые включают в состав для удержания композиции лекарственного средства в полимерном слое и в отношении транспорта лекарственного средства с дермой, то есть кожей или слизистой. Матричный пластырь является отличным от "пластыря с жидким резервуаром", где активное проникающее вещество или лекарственное средство растворено в гелеобразной жидкости, содержащейся в соответствующем устройстве, имеющем непроницаемую обратную поверхность и противоположную поверхность, соответствующим образом с помощью проницаемой мембраны и адгезива, для трансдермального нанесения, например, патент США №4983395, включается сюда в качестве ссылки.

Как используется здесь, термин "места нанесения" подразумевает место, пригодное для местного нанесения посредством устройства, пластыря или повязки, или без них, например, за ухом, на предплечье, на спине, на грудной клетке, на животе, на бедре, на верхней части ступни, и тому подобное.

Термин "композиция" предназначен для обозначения сочетания из активного агента и другого соединения или композиции, инертной (например, детектируемый агент или метка) или активной, такой как вспомогательное вещество.

Термин "фармацевтическая композиция" предназначен для включения сочетания из активного агента с носителем, инертным или активным, что делает композицию пригодной для диагностического или терапевтического использования in vitro, in vivo или ex vivo.

Как используется здесь, термин "фармацевтически приемлемый носитель" указывает на любой из стандартных фармацевтических носителей, таких как раствор солевого фосфатного буфера, вода и эмульсии, такие как эмульсия масло/вода или вода/масло, и различные типы смачивающих агентов. Композиции также могут включать стабилизаторы и консерванты. Примеры носителей, стабилизаторов и вспомогательных веществ смотри в Martin REMINGTON'S PHARM. SCI., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975)).

"Субъект" представляет собой позвоночное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. Млекопитающие включают, но не ограничиваются ими, мышей, обезьян, людей, сельскохозяйственных животных, спортивных животных и домашних животных.

"Лечить" означает ослаблять симптомы или модифицировать клиническое проявление заболевания или состояния. "Предотвращать" означает уменьшать или сводить к минимуму симптомы или клинические проявления заболевания или состояния. Для целей настоящего изобретения заболевания или состояния, соответствующим образом излечиваемые с помощью настоящего изобретения, являются такими, которые ассоциируются со связыванием эстрогенного рецептора с помощью его природного лиганда. Такие состояния включают, но не ограничиваются ими, ожирение, рак груди, остеопороз, эндометриоз, сердечнососудистое заболевание, заболевание простаты, овуляцию и уровень холестерина в крови, особенно, уровень ЛНП в сыворотке крови.

В своей наиболее фундаментальной форме настоящее изобретение относится к трансдермальному препарату из резервуара с лекарственным средством, содержащему эффективное количество лазофоксифена и/или его фармацевтически приемлемой соли. В альтернативном воплощении препарат необязательно содержит эффективное количество усилителя проникновения лекарственного средства и/или соединения для разрыхления клеточных оболочек. Примеры разрыхлителей клеточных оболочек включают, но не ограничиваются ими, изопропилмиристат, метиллаурат, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, моноолеат глицерина, диолеат глицерина, триолеат глицерина, моностеарат глицерина, монолаурат глицерина, монолаурат пропиленгликоля или сложные эфиры сорбитана. Смотри патент США N'5626866, включенный здесь в качестве ссылки. Кроме того, препарат может также содержать один или несколько усилителей проницаемости кожи, таких как триацетин. Примеры усилителей, которые могут быть использованы, без ограничения, включают насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты и их сложные эфиры, спирты, моноглицериды, ацетат, диэтаноламиды и N,N-диметиламиды, такие как олеиновая кислота, пропилолеат, изопропилмиристат, моноолеат глицерина, монолаурат глицерина, метиллаурат, лауриловый спирт, лаурамид диэтаноламид и их сочетание. Насыщенные и ненасыщенные сложные эфиры сорбитана, такие как сорбитанмоноолеат и сорбитанмонолаурат, также могут быть использованы.

В одном из аспектов, резервуар для лекарственного средства представляет собой матрицу из адгезива, которая может быть на основе воды или на основе растворителя. Матрица из адгезива может иметь дополнительную характеристику, являясь самоприклеивающейся, пригодной для долговременного контакта с кожей. Такие адгезивы должны быть физически и химически совместимы с лазофоксифеном и, необязательно, с усилителем, и с любыми носителями и/или разбавителями, или с другими добавками, включаемыми в композицию лекарственное средство/усилитель. Адгезивы, пригодные для использования в матричных пластырях, включают акриловые адгезивы, включая поперечно-сшитые и несшитые акриловые сополимеры; винилацетатные адгезивы; природные и синтетические каучуки, включая полиизобутилены, неопрены, полибутадиены и полиизопрены; этиленвинилацетатные сополимеры; полисилоксаны; полиакрилаты; полиуретаны; пластифицированные утяжеленные полиэфир-блок-амидные сополимеры и пластифицированные стирол-каучуковые блок-сополимеры.

Соответствующие самоприклеивающиеся адгезивы включают полисилоксаны, полиакрилаты, полиизобутилен и тому подобное. Эти самоприклеивающиеся адгезивные полимеры являются очень гидрофобными и обычно приобретаются в виде растворов полимера, растворенного в органических растворителях. Лекарственное средство и выбранные наполнители, если они присутствуют, непосредственно включают в раствор самоприклеивающегося адгезива на основе органического растворителя, смешивают, выливают в виде тонкой пленки, и сушат для выпаривания растворителей, оставляя сухую пленку матрицы адгезива, содержащую лекарственное средство и наполнители. Является хорошо известным в данной области, что лекарственное средство должно быть гидрофобным для того, чтобы быть включенным в гидрофобный адгезив на основе органического растворителя. Лекарственные средства в форме гидрофильных солей, как правило, являются несовместимыми с такими самоприклеивающимися адгезивами на основе органического растворителя и должны быть преобразованы в более гидрофобную форму свободной кислоты или свободного основания для включения в гидрофобный адгезив на основе органического растворителя.

Самоприклеивающиеся адгезивы на основе воды также являются коммерчески доступным. Эти адгезивы на основе воды приготавливаются в виде эмульсий, где гидрофобный самоприклеивающийся адгезивный полимер диспергируется в воде с помощью поверхностно-активных веществ. Такие адгезивы на основе воды обеспечивают изначальные преимущества безопасности и уменьшения проблем с окружающей средой по сравнению с самоприклеивающимися адгезивами на основе растворителей, поскольку носитель является водой, а не органическим растворителем. Адгезивы на основе воды широко используются в производстве медицинских лент и повязок, и обеспечивают превосходную адгезию к коже.

В патентах США №№5985317; 5783208; 5780050; 5626866; 5460820 и 4983395 описаны различные полимерные трансдермальные матричные препараты. Описание этих патентов включаются сюда в качестве ссылки для более полного описания данной области.

Альтернативно, резервуар для лекарственного средства представляет собой жидкий резервуар, как описывается в патентах США №5662925; 4829224 или 4983395, включаются сюда в качестве ссылок. Альтернативные воплощения, известные в данной области, описаны в патентах США №4829224; 4849224 и 4983395, также включаются в качестве ссылок.

Матричный пластырь может дополнительно включать различные добавки в дополнение к слою полимера, содержащего лазофоксифен и, необязательно, усилитель, которые являются основными компонентами системы трансдермальной доставки лекарственных средств. Эти добавки являются, как правило, такими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, которые являются известными в области доставки лекарственных средств, а более конкретно в области трансдермальной доставки лекарственных средств, при условии, что такие дополнительные ингредиенты существенно не изменяют основных и новых характеристик матричного пластыря. Например, соответствующие разбавители могут включать минеральное масло, полимеры с низкой молекулярной массой, пластификаторы и тому подобное. Многие препараты для трансдермальной доставки лекарственных средств имеют тенденцию вызывать раздражение кожи после длительного соприкосновения с кожей, поэтому добавление агента для уменьшения раздражения кожи способствует лучшей переносимости композиции на коже. Предпочтительным агентом для уменьшения раздражения кожи является глицерин, патент США №4855294, включен здесь в качестве ссылки. Можно, однако, заметить, что другие так называемые компоненты ускоряющих промоторов или усилителей проникновения, такие как растворители и соединения для разрыхления клеточных оболочек, не являются необходимыми в настоящем изобретении.

Резервуар для лекарственных средств, содержащий лазофоксифен, может быть представлен различными типами структур, известных в области трансдермальной доставки лекарственных средств. Например, резервуар для лекарственных средств, который является наиболее важным компонентом устройства, может содержать простую матрицу из близкого к насыщению раствора лазофоксифена в носителе или находиться в виде волокнистого тела, пропитанного близким к насыщению раствором лазофоксифена в носителе. Кроме резервуара, устройство содержит средства для поддержания резервуара в контакте с кожей для доставки лекарственных средств. Такие средства включают носитель, который также является адгезивом, отдельный базальный слой адгезива, расположенный под резервуаром, периферийное кольцо адгезива, которое соединено с резервуаром, адгезив, перекрывающий резервуар, и ленточки. Предпочтительно, средства представляют собой либо адгезивный носитель, либо отдельный, лежащий внизу слой адгезива. Предпочтительно, устройство находится в форме ламинированного композита.

Эти устройства могут быть изготовлены с помощью обычных методов, используемых в области устройств для трансдермальной доставки лекарственных средств. Например, лекарственное средство и носитель могут смешиваться в желаемых пропорциях с образованием гомогенной смеси и выливаться или наноситься другим образом на слой прокладки, с последующим ламинированием вместе со слоем удаляемой прокладки. Если желаемым является отдельный базальный слой адгезива, он может быть вылит на слой удаляемой прокладки перед таким ламинированием.

При использовании матричный пластырь может содержать удаленную прокладку с обратной стороны, ламинированную со слоем полимера. Удаленная прокладка определяет сторону матрицы, которая соприкасается с окружающей средой, то есть удалена по отношению к коже или слизистой. Слой обратной прокладки функционирует для защиты слоя матричного полимера и композиции лекарственное средство/усилитель и для создания непроницаемого слоя, который предотвращает потери лекарственных средств в окружающую среду. Таким образом, материал, выбранный для обратной прокладки, должен быть совместимым со слоем полимера, с лекарственным средством и с усилителем и должен быть в минимальной степени проницаемым для любых компонентов матричного пластыря. В качестве преимущества обратная прокладка должна быть непрозрачной для защиты компонентов матричного пластыря от деградации при соприкосновении с ультрафиолетовым светом. Далее, обратная прокладка должна быть способна связывать и поддерживать слой полимера, а еще должна быть податливой, чтобы приспосабливаться к движениям субъекта, использующего матричный пластырь. Соответствующие материалы для обратной прокладки включают металлическую фольгу, металлизированную полимерную фольгу, композитную фольгу или пленки, содержащие полиэфир, такой как полиэфиртерефталат, полиэфир или алюминизированный полиэфир, политетрафторэтилен, полиэфир-блок-амидные сополимеры, полиэтилен-метилметакрилатные блок-сополимеры, полиуретаны, поливинилиденхлорид, найлон, силиконовые эластомеры, полиизобутилен на основе каучука, стирол, стирол-бутадиеновые и стирол-изопреновые сополимеры, полиэтилен и полипропилен. Толщина от около 0,0005 до 0,01 дюйма является предпочтительной. Удаляемая прокладка может быть изготовлена из таких же материалов, как и обратная прокладка, или из других соответствующих пленок, снабженных соответствующей удаляемой поверхностью.

Резервуары для лекарственных средств наносятся на места нанесения, и лекарственное средство диффундирует через дермис. Настоящее изобретение также относится к резервуару для лекарственного средства, как описано здесь, и средства для приклеивания резервуара к местам нанесения. Примеры таких устройств описаны выше и включают адгезивную матрицу, содержащую лекарственное средство, слой обратной прокладки и слой удаляемой прокладки. Смотри также патенты США №№5164190 и 5985317.

Например, такое устройство содержит ламинированный композит из слоя обратной прокладки, определяющего верхнюю часть резервуара и простирающегося до периметра отделяемого герметизирующего диска; проницаемой для активного агента мембраны, простирающейся до периметра отделяемого герметизирующего диска и слоя обратной прокладки и лежащей под слоем обратной прокладки, определяющей слой обратной прокладки от мембраны; резервуар между ними, который содержит препарат по настоящему изобретению; отделяемого герметизирующего диска, лежащего под мембраной, проницаемой для активного агента; термического герметичного соединения по периметру отделяемого герметизирующего диска, проницаемого для активного агента мембраны и слоя обратной прокладки; адгезивного покрытия, имеющего центральную часть, лежащую над слоем обратной прокладки, и периферийную часть, которая простирается до периметра отделяемого герметизирующего диска; и съемной удаляемой прокладки, лежащей под периферийной частью адгезивного покрытия, и отделяемого герметизирующего диска.

Указанные выше фармацевтические препараты, резервуары для лекарственных средств и устройства являются пригодными для использования при лечении или предотвращении расстройства, связанного с эстрогенной дисрегуляцией у субъекта, путем приведения в контакт фармацевтического препарата, резервуара для лекарственного средства или устройства с местами нанесения у субъекта.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению эффективного количества лазофоксифена для приготовления трансдермального лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройства, связанного с эстрогенной дисрегуляцией.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕТОДИКА

Приготовление адгезивной матрицы

Систему самоприклеивающихся адгезивных матриц получают согласно методу, описанному в патенте США №5952000, который включен сюда в качестве ссылки. Сначала содержание твердых продуктов раствора адгезива (на основе воды или органического растворителя) определяют путем помещения известной массы раствора во взвешенную алюминиевую чашку и выпаривания растворителей в течение ночи в конвекционной печи при 70 градусах С. Содержание твердого адгезива в растворе вычисляют путем деления массы твердого адгезива после сушки на общую массу раствора. Затем взвешенное количество раствора адгезива добавляют в стеклянную бутылку, и вещество лекарственного средства, усилитель проницаемости и другие наполнители взвешивают и добавляют к раствору адгезива в количестве, необходимом для достижения желаемой композиции сухой пленки матрицы. Затем раствор, содержащий адгезивный полимер, вещество лекарственного средства и другие наполнители, по мере необходимости, перемешивают в течение ночи. После перемешивания приблизительно 8 мл раствора распределяется на удаляемой прокладке из силанизированного полиэфира, и пленку получают поливом с использованием устройства с ножом, с размером зазора, соответствующим достижению конечной сухой толщины приблизительно 0,05 мм. Полученную пленку сушат при 70 градусах С в конвекционной печи до испарения всех растворителей с получением сухой матрицы (15 минут для адгезивов на основе органического растворителя, 30 минут для адгезивов на основе эмульсии в воде). Наконец, плотная полиэтиленовая пленка для обратной прокладки толщиной 0,08 мм ламинируется поверх сухой адгезивной матрицы, и эти системы затем используют для проведения экспериментов по измерению потоков через кожу in vitro, как описано ниже.

Приготовление резервуара или водно-спиртового геля в свободной форме

Водно-спиртовые гели приготавливают общим объемом 10 мл следующим образом. Этиловый спирт (190 проба этанола), вода, глицерин, усилитель и лекарственное средство объединяются в соответствующих пропорциях и перемешиваются в течение нескольких часов. Добавляют гелеобразующий агент (гидроксипропилцеллюлозу) и раствор быстро перемешивают при большом сдвиговом усилии, а затем перемешивают при низком сдвиге до формирования геля.

Исследование проникновения через кожу

Исследования проникновения через кожу in vitro проводятся с использованием эпидермальной мембраны трупа человека в модифицированных бескорпусных диффузионных ячейках Франца. Эпидермальную мембрану (роговой слой и эпидермис) отделяют от целой кожи (эпидермальная мембрана и дермис) по методу Kligman and Christopher (Arch. Dermatol. 88:702 (1963)). Этот метод включает соприкосновение кожи по всей толщине с водой при 60 градусах С в течение 60 секунд. После этого эпидермальную мембрану осторожно снимают с дермиса и хранят для дальнейшего использования в алюминиевой фольге при -5 градусах С.

Перед каждым экспериментом по измерению проникновения с матричной системой матричная система вырезается в форме круга площадью 0,7 см ², и силанизируемая удаляемая прокладка удаляется. Адгезив фиксируется на стороне рогового слоя оттаявшей эпидермальной мембраны, которая затем вырезается соответствующего размера и закрепляется на месте между двумя половинками диффузионной ячейки, при этом роговой слой находится лицом к донорному отделению. Приемное отделение заполняется водой или водным раствором, соответствующим поддержанию условий поглощения для лекарственного средства. Все приемные растворы включают 0,02% (мас./мас.) азида натрия (NaN ₃) для ингибирования бактериального роста. Диффузионная ячейка помещается в циркуляционную водяную баню с контролируемой температурой, калиброванную для поддержания температуры поверхности кожи 32 градуса С. Приемное отделение непрерывно перемешивается с помощью магнитного бруска мешалки в приемном отделении, перемешиваемом с помощью магнитного модуля мешалки, расположенного под водяной баней.

Эксперименты по измерению проникновения с водно-спиртовыми гелями осуществляются с использованием конечных доз в ограниченном объеме. Доза в ограниченном объеме представляет собой соответствующую модель для нанесения системы доставки лекарственных средств на основе трансдермального пластыря, содержащей жидкий или гелеобразный резервуар.

Эксперименты с дозированием в ограниченном объеме организуются согласно следующей процедуре. Перед экспериментами по проникновению в кожу эпидермальная мембрана вырезается соответствующего размера и помещается между двумя половинками диффузионной ячейки, с эпидермальной стороной лицом к приемному отделению. Приемное отделение заполняется соответствующим раствором, затем диффузионная ячейка помещается в циркуляционную водяную баню, калиброванную для поддержания температуры поверхности кожи 32 градуса С, и оставляется для гидратации в течение ночи. После гидратации образец геля (75 мкл) размещается с помощью пипетки в полости, полученной путем размещения полиэтиленовой шайбы на поверхности рогового слоя. Эта полость покрывается плотной пленкой обратной прокладки, которая закрепляется на месте.

Эксперименты по измерению проникновения с водными растворами производятся с использованием предварительно насыщенных растворов лекарственных средств, содержащих избыток лекарственного средства в виде твердого продукта (бесконечная доза). Перед экспериментами по измерению проникновения в кожу эпидермальной мембране дают возможность гидратироваться в течение ночи, как описано выше. После гидратации тщательно перемешанный образец водного раствора (1 мл) помещается с помощью пипетки в донорное отделение, формируемое путем закрепления стеклянной крышки поверх поверхности рогового слоя. Стеклянная крышка затем герметизируется с помощью полипропиленового колпачка, проложенного Teflon.RTM.

Следующая далее процедура отбора образцов используется для всех форм дозировки. В заданные моменты времени для измерений все содержимое приемного отделения собирается для количественного определения лекарственного средства, и приемное отделение заполняется свежим раствором, принимая меры предосторожности для удаления любых пузырьков воздуха на границе кожа/раствор. Кумулятивное количество лекарственного средства проникает через единичную площадь в любой момент времени.

Следующие далее примеры предназначаются для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения.

Пример 1

Трансдермальный матричный препарат готовят с помощью акрилового самоприклеивающегося адгезива на основе растворителя (TSR 58; Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan), триацетина (Eastman) и СР-336,156 в пропорциях 84/10/6% мас./мас. Результаты экспериментов по измерению проницаемости через кожу in vitro с использованием этого матричного препарата представлены в таблице 1.

Таблица 1
Источник кожи	Число диффузионных ячеек	Усредненная ежедневная проницаемость СР-336,156 за 1 дней, мкг/см2/день
Кожа 1А	7	5,5±3,4
Кожа 1В	4	5,7±0,8
Кожа 1С	8	9,2±2,9
Кожа 1D	4	13,4±7,8
Кожа E	4	10,2±3,4
Кожа F	4	5,1±1,1
Кожа 1G	4	11,4±2,4
Все кожи, среднее ± SEM		8,6±1,2

Результаты в таблице 1 иллюстрируют, что СР-336,156 может быть включен в матричный пластырь, содержащий триацетин, в качестве усилителя проницаемости кожи. Трансдермальная доставка СР-336,156 из этого препарата может поддерживаться в течение, по меньшей мере, 7 дней.

Пример 2

Трансдермальный матричный препарат готовят в акриловом самоприклеивающемся адгезиве на основе воды (Morstik 214, Morton, Greenville, SC) с тартратной солью СР-336,156 при концентрации 3% масс/масс. Препарат с усиленной проницаемостью готовят с тартратной солью СР-336,156 3% мас./мас. и 1,5% мас./мас. лауроилгликолята натрия (R.I.ТА. Corporation, Woodstock, IL), с тем же адгезивом. Результаты экспериментов по измерению проницаемости через кожу in vitro с использованием этих матричных препаратов представлены в таблице 2.

Таблица 2
Источник кожи	Число диффузионных ячеек	Кумулятивное проникновение СР-336,156 за 24 часа, мкг/см2/24 час		Коэффициент усиления, Q24 с усилением/Q24 без усиления
		Без усиления	С усилением, 1.5% мас./мас. NaLG
Кожа 2А	5	0,13±0,09	0,30±0,12	2,28
	5	2,70±1,08	3,51±0,93	1,30
	5	0,15±0,09	0,46±0,16	3,06
Все кожи, среднее±SEM		0,99±0,85	1,42±1,05	2,21±0,51

Результаты в таблице 2 иллюстрируют, что соли СР-336,156 могут быть включены в адгезивный матричный пластырь. Средний коэффициент усиления составляет 2,2, иллюстрируя, что эффективные количества усилителя проницаемости также могут быть включены в эти матричные системы.

Пример 3

Трансдермальный препарат с жидким резервуаром готовят с помощью композиции растворителей из медицинского спирта (EtOH), воды (Н₂ О), глицерина (Gly), моноолеата глицерина (GMO) и метиллаурата (ML) в пропорциях 50/15/30/2,5/2,5% объем/объем. Эта смесь представляет собой прозрачный раствор. Тартратную соль СР-336,156 добавляют при концентрации 2 мг/мл, и препарат образует гель с 30 мг/г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel® E10M, Dow Chemical). Результаты экспериментов по измерению проницаемости через кожу in vitro с этим препаратом представлены в таблице 3.

Таблица 3
Источник кожи	Число диффузионных ячеек	Усредненная ежедневная проницаемость СР-336,156 за 7 дней, мкг/см2/день
Кожа 3А	8	174±7,7
Кожа 3В	4	15,3±8,7
Кожа 3С	8	23,9±11,0
Кожа 3D	4	27,9±2,2
Кожа 3Е	4	21,2±9,9
Кожа 3F	4	15,4±7,2
Кожа 3G	4	30,3±4,9
Все кожи, среднее ± SEM		21,6±2,3

Результаты в таблице 3 иллюстрируют, что соли СР-336,156 могут быть включены в пластырь с жидким резервуаром, содержащим низший алканол и усилители проницаемости кожи. Трансдермальная доставка СР-336,156 из этого препарата может поддерживаться в течение, по меньшей мере, 7 дней.

Пример 4

Трансдермальный препарат с жидким резервуаром готовят с помощью композиции растворителей из медицинского спирта (EtOH), воды (Н20), глицерина (Gly), моноолеата глицерина (GMO) и лаурилового спирта (LA) в пропорциях 30/38/30/1/1% объем/объем. Эта смесь представляет собой мутную двухфазную дисперсию. Тартратную соль СР-336,156 добавляют при концентрации 6 мг/мл, и препарат образует гель с 30 мг/г гидрофобно-модифицированной гидроксиэтилцеллюлозы (Natrosol® Plus 330CS, Aqualon). Результаты экспериментов по измерению проницаемости через кожу in vitro с использованием этого препарата с жидким резервуаром представлены в таблице 4.

Таблица 4
Источник кожи	Число диффузионных ячеек	Усредненная ежедневная проницаемость СР-336,156 за 6 дней, мкг/см2/день
Кожа 4А	5	42,4±15,5
Кожа 4В	5	36,3±5,2
Кожа 4С	5	36,2±14,9
Все кожи, среднее ± SEM		38,3±3,3

Результаты в таблице 4 иллюстрируют, что трансдермальная доставка СР-336,156 может быть достигнута из препаратов с жидким резервуаром, которые являются двухфазными дисперсиями.

Пример 5

Трансдермальный препарат с жидким резервуаром готовят с помощью композиции растворителей из медицинского спирта (EtOH), изопропилового спирта (IPA), воды (Н₂О), глицерина (Gly) 26,25/8,75/35/30% объем/объем. Препараты с усиленной проницаемостью приготавливают с использованием моноолеата глицерина при концентрациях 0,03%, 0,06% и 0,12% объем/объем с водой, количество которой уменьшают для компенсации добавленного усилителя. Препараты при 0%, 0,03%, и 0,06% GMO представляют собой прозрачные растворы, в то время как препарат с 0,12% GMO представляет собой мутную дисперсию. Тартратную соль СР-336,156 добавляют при концентрации 6 мг/мл, и препараты образуют гель с 30 мг/г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel® EIOM, Dow Chemical). Результаты экспериментов по измерению проницаемости через кожу in vitro с использованием этих препаратов представлены в таблице 5.

Таблица 5
	Без усиления 0% GMO	0,03 GMO		0,06% GMO		0,12% GMO
Источник кожи	Средняя ежедневная проницаемость за 7 дней, мкг/см 2/24 час Среднее±SD*	Средняя ежедневная проницаемость за 7 дней, мкг/см2 /24 час Среднее±SD	Е	Средняя ежедневная проницаемость за 7 дней, мкг/см 2/24 час Среднее±SD*	Е	Средняя ежедневная проницаемость за 7 дней, мкг/см 2/ 24 час Среднее±SD*	Е
Кожа 5А	6,4±2,3	7,1±1,8	1,12	11,6±4,2	1,81	16,8±2,1	2,62
Кожа 5В	17,4±26,4	69,5±23,8	3,99	74,9±12,8	4,30	85,2±13,0	4,89
Кожа 5С	11,6±4,4	22,4±3,5	1,93	20,3±5,4	1,74	23,6±5,3	2,03
Все кожи	11,8±3,2	33,0±18,8	2,34±0,37	35,6±19,8	2,62±0,43	41,8±21,8	3,18±,0,36
* n=2-5 диффузионных ячеек на источник кожи.
Е = коэффициент усиления = средняя ежедневная проницаемость от препарата с усилением/средняя ежедневная проницаемость от контроля без усиления

Результаты в таблице 5 демонстрируют, что добавление даже очень малых количеств моноолеата глицерина (0,03°о объем/объем) в носитель в жидком резервуаре, содержащий низшие алканолы, значительно увеличивает трансдермальный поток СР-336,156. Эти результаты также показывают, что усиление проницаемости примерно пропорционально концентрации моноолеата глицерина в этих пределах, от 0,03% до 0,12%.

Пример 6

Трансдермальные препараты с жидким резервуаром готовят с помощью композиции растворителей из EtOH/IPA/Gly/GMO 26,25/8,75/34,94%/30,00%/0,06%%, объем/объем. Тартратную соль СР-336,156 добавляют при 6 мг/мл, и препарат образует гель с 30 мг/г гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel® E10M, Dow Chemical). Пластыри с жидким резервуаром с активной площадью 3 см² производятся с этим препаратом и исследуются на первичное раздражение кожи у кроликов-альбиносов.

Каждому из шести кроликов прикрепляют активный пластырь (активная площадь 3 см²). Через 24 часа пластыри удаляют, и эти места оценивают на эритему и эдему через 1 и 72 часа после удаления пластыря. Баллы оценок эритемы и эдемы через 1 и 72 часа после удаления затем усредняются с получением Primary Dermal Irritation Index (PDI). Значения PDI составляют 0,3, что позволяет классифицировать этот препарат как едва воспринимаемый раздражитель, используя эту широко принятую модель животного.

Предшествующие обсуждения и примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения. Как понятно специалисту в данной области, могут быть осуществлены различные модификации описанного выше без отклонения от сути и объема настоящего изобретения.