новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы
| Классы МПК: | C07F9/6558 содержащие по меньшей мере два различных или различно замещенных гетероциклических кольца, не конденсированных между собой или с общим карбоциклическим кольцом или циклической системой C07F9/6553 содержащие атомы серы в сочетании с атомами селена или теллура или без них в качестве гетероатомов кольца C07F9/655 содержащие атомы кислорода в сочетании с атомами серы, селена или теллура или без них в качестве гетероатомов кольца C07F9/6509 шестичленные кольца C07F9/6512 содержащие атомы азота в положениях 1 и 3 C07F9/58 пиридиновые кольца C07F9/6539 пятичленные кольца C07F9/653 пятичленные кольца C07F9/6541 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07F9/6571 содержащие только атомы фосфора и кислорода в качестве гетероатомов C07F9/6581 содержащие атомы фосфора и азота в сочетании с атомами кислорода или серы или без них в качестве гетероатомов A61K31/675 содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства |
| Автор(ы): | ДАНГ Квун (US), КАСИБХАТЛА Сринивас Рао (US), РЕДДИ К. Раджа (US), ЭРИОН Марк Д. (US), РЕДДИ М. Рами (US), АГАРВАЛ Атул (US) |
| Патентообладатель(и): | МЕТАБЭЙЗИС ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1999-09-03 публикация патента:
27.06.2008 |
Описываются гетероароматические соединения с фосфонатной группой формул (I) и (X) и их фармацевтически приемлемые соли, значения радикалов которых указаны в формуле изобретения. Соединения являются ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Описываются также фармацевтические композиции на основе соединений формул (I) и (X) и способ ингибирования ФБФазы, использующий соединение формулы (I). 5 н. и 179 з.п. ф-лы, 52 табл.
Формула изобретения
1. Гетероароматические соединения с фосфонатной группой формулы (I)
где R5 выбирают из группы, включающей:
и 
где каждый G независимо выбирают из группы, включающей С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se, и не более чем один G обозначает N;
каждый G' независимо выбирают из группы, включающей С и N, и где не более чем две группы G' обозначают N;
А выбирают из группы, включающей -Н, ОН, -NR4 2, -CONR 4 2, -CO2R 3, галоген, (С1-С 6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С1-С6)пергалоидалкил, (С1-С6)галоидалкил, фенил, пиперидил, пиридил, тиенил, (С1-С 6)алкилNH-, N-амино-N-метиламино-, N-третбутоксикарбониламино, адамантил, -СН2ОН, -CH2 NR4 2, -CH 2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR 3, -SR3, -N3 , -NHC(S)NR4 2, -NHAc и ноль;
каждый В и D независимо выбирают из группы, включающей -Н, -ОН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С1 -С6)алкилом, (С1-С 6)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С1 -С6)алкиламином, циклогексилом, морфолинилом; N,N-диметилкарбамоил, (С1-С 6)алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, (С2-С6)алкенил; (С 2-С6)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом, CN; фенил; (С3-С 6)циклоалкил; пиридил; морфолинил, тиенил; фуранил; бензил, -C(O)R11, -C(O)OR3 , -C(O)SR3, -S(O)R3 , -CN, -NR9 2, -SR 3, (С1-С6)пергалоидалкил, галоген и ноль;
Е выбирают из группы, включающей -Н, -ОН, (С1-С6)алкил, (С 3-С6)циклоалкил, -C(O)OR 3, -CN, -NR9 2 , -NO2, -SR3, (С 1-С6)пергалоидалкил, галоген и ноль;
J обозначает ноль;
X обозначает фурандиил, пиридинилен, -(С1-С6)алкил-, -(С 2-С6)алкинил-, -1,1-дигалоид(С 1-С6)алкил-, -(С1 -С6)алкокси (С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкилтио-, -карбониламино(С1-С 6)алкил-, (С1-С6 )алкил-карбониламино, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С1-С6)алкоксикарбонил-, -(С1-С6)алкилтиокарбонил-, -аминокарбонил-(С1-С6 )алкил-, необязательно замещенный галогеном;
Y независимо выбирают из группы, включающей -О- и -NR6 -;
когда Y обозначает -O-, тогда R1 , связанный с -O-, независимо выбирают из группы, включающей: Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С 1-С6)алкокси; бензил, замещенный (С1-С6)алкилом, (С 1-С6)алкокси, низшим ацилокси; -C(R 2)2-OC(O)R3 , -С(R2)2-O-С(О)OR 3, -C(R2)2-OC(O)SR 3, -(С1-С6)алкил-S-С(O)R 3; или (С1-С6 )алкил, который необязательно замещен -C(R2 )2-OC(O)R3;
когда Y обозначает -NR6-, то R 1, связанный с -NR6-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R2 )2]q-COOR 3, -C(R4)2COOR 3
или когда каждый из Y независимо выбирают из -О- и -NR6-, то R1 и R1 вместе обозначают
где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н; фенил, необязательно замещенный галогеном, CF 3, (С1-С6)алкилом; бензил, нафтил, (С1-С6 )алкоксифенил; пиридил, этоксикарбонил; или
вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных дополнительных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;
Z выбирают из группы, включающей -CHR2 OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OCO2R 3, -CHR2N3, -Н;
q обозначает целое число 1 или 2;
при условии, что
a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н; и
b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил;
R 2 выбирают из группы, включающей R3 и -Н;
R3 выбирают из группы, включающей (С1-С6)алкил, фенил и бензил;
R4 выбирают независимо из группы, включающей -Н, (С1-С 2)алкил, либо вместе R4 и R 4 образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома;
R6 выбирают из группы, включающей -Н, низший алкил или морфолинил;
каждый из R 9 независимо выбирают из группы, включающей
-Н и (С1-С6)алкил;
R11 выбирают из группы, включающей (С 1-С6)алкил; -NR2 2; -OR2; фенил, необязательно замещенный фтором, хлором, метилом, метокси, или трифторметилом; нафталинил; тиенил или пиридинил; и при условии, что
1) когда G' обозначает N, то соответствующие А, В, D или Е обозначают ноль;
2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не могут быть выбраны из группы, включающей -Н или ноль;
3) когда R5 обозначает шестичленный цикл, то Х не может обозначать 2-атомное связующее звено, необязательно замещенный (С1-С 6)алкил или (С1-С 6)алкилтио;
4) когда G обозначает N, то соответствующие А или В не могут обозначать галоген или группу, непосредственно связанную с G через гетероатом;
5) R1 не обозначает незамещенный (С1-С 6)алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, где R5 выбирают из группы, включающей
имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, причем все содержат, по меньшей мере, один заместитель.
3. Соединения по п.1, где А выбирают из группы, включающей -Н, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, галоген, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С 1-С6)пергалоидалкил, (С 1-С6)галоидалкил, фенил, -СН 2ОН, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -SR3, -N 3, -NHC(S)NR4 2 , -NHAc и ноль;
каждый из В, D и Е имеют значения, указанные в п.1, и каждый из R4 представляет собой -Н.
4. Соединения по п.1, где R5 обозначает
5. Соединение по п.4, где R5 представляет
где А'' обозначает -Н, -NR 4 2, -CONR4 2, -CO2R 3, галоген, (С1-С 6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С1-С6)пергалоидалкил, (С1-С6)галоидалкил, фенил, -СН2OH, -CH2 NR4 2, -CH 2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR 3, -SR3, -N3 , -NHC(S)NR4 2 и -NHAc;
В'' обозначает -Н; N,N-диметилкарбамоил; (С1-С6)алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил; циклопропилметокси-карбонил; (С 2-С6)алкенил; фенил; (С 3-С6)циклоалкил; пиридил; морфолинил; тиенил; фуранил; бензил; -C(O)R11; -C(O)OR 3, C(O)SR3; -S(O)R 3; -CN; -NR9 2 ; -SR3; галоген; (С1 -С6)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С1-С6 )алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; или (С 2-С6)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом или CN.
6. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH2, -Cl, -Br или -СН 3; В'' обозначает -Н, -C(O)OR3 , -C(O)SR3, (С1-С 6)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С 1-С6)алкилом, (С1 -С6)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С 1-С6)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; C(O)R11 или галоген.
7. Соединение по п.6, где А'' обозначает -NH 2; В'' обозначает С1-С 6алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил.
8. Соединение по п.5, где Х обозначает фуран-2,5-диил.
9. Соединение по п.1, где Х обозначает фуран-2,5-диил.
10. Соединение по п.1, где, когда обе Y группы обозначают -O-, тогда R1 независимо выбирают из группы, включающей: Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкокси; бензил, замещенный (С1-С6 )алкилом, (С1-С6)алкокси, низшим ацилокси; -C(R2) 2-OC(O)R3, C(R2 )2-O-C(O)OR3, -C(R 2)2-OC(O)SR3 , -(С1-С6)алкил-S-С(O)R 3; или (С1-С6 )алкил, который необязательно замещен -C(R2 )2-OC(O)R3.
11. Соединение по п.10, где обе Y группы обозначают -О- и R 1 обозначает Н.
12. Соединение по п.1, где, когда Y обозначает NR6, R6 выбирают из Н или низшего алкила; и R1 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R 2)2]q-COOR 3, -C(R4)2COOR 3, где R4 независимо обозначает (С 1-С2)алкил или Н, или два R 4 вместе образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома, и R3 обозначает (С 1-С6)алкил, фенил или бензил.
13. Соединение по п.12, где Y обозначает NR 6 и R6 обозначает Н; и R 1 обозначает -C(R4) 2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1-С6 )алкил.
14. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH2; В'' обозначает С 1-С6алкил или C(O)R 11, где R11 обозначает (С 1-С6)алкил; и Х обозначает фуран-2,5-диил.
15. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH 2; В'' обозначает (С1-С 6)алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил; и YR1 обозначает ОН.
16. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH 2; В'' обозначает (С1-С 6)алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил; Y обозначает NR6 и R 6 обозначает Н; и R1 обозначает -C(R 4)2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1 -С6)алкил.
17. Соединение по п.8, где Х обозначает фуран-2,5-диил и YR1 обозначает ОН.
18. Соединение по п.8, где Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR6 и R6 обозначает Н; и R1 обозначает -C(R 4)2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1 -С6)алкил.
19. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH2; В'' обозначает (С1-С6 )алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; и YR 1 обозначает ОН.
20. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH2; В'' обозначает (С1-С6)алкил или C(O)R11, где R11 обозначает (С1-С6 )алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR 6 и R6 обозначает Н; и R 1 обозначает -C(R4) 2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1-С6 )алкил.
21. Соединения по п.1, где R5 обозначает
22. Соединения по п.1, где R5 выбирают из группы, включающей
,
, и
;
где А'' выбирают из группы, включающей -Н, -NR4 2, -CONR 4 2, -CO2R 3, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С 1-С6)пергалоидалкил, (С 1-С6)галоидалкил, галоген, фенил, -CH2OH, -CH2NR 4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3 , -SR3, -N3, -NHC(S)NR 4 2, и -NHAc;
В'' и D'' независимо выбирают из группы, включающей -Н, (С 1-С6)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С1-С6 )алкилом, (С1-С6)алкокси, галогеном, диметиламино, морфолино, тиенилом; (С 2-С6)алкенил; (С2 -С6)алкинил, необязательно замещенный CN, циклогексилметилом; фенил; (С3-С 6)циклоалкил; -C(O)R11, -C(O)OR 3, -C(O)SR3, -S(O)R 3, -CN, -NR9 2 , -OR3, -SR3, галоген и ноль, пиридил; тиенил; фуранил; бензил;
Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С1-С 6)алкил, (С3-С6 )циклоалкил, -CN, -NR9 2, -SR3, (С1 -С6)пергалоидалкил, галоген и ноль, и
каждый из R4 обозначает -Н.
23. Соединения по п.22, где R5 выбирают из группы, включающей
, 
,
, и
24. Соединения по п.22, где R5 выбирают из группы, включающей
, 
, и
25. Соединения по п.22, где R5 выбирают из группы, включающей
, 
, и
26. Соединения по п.1, где Х выбирают из группы, включающей -(С2-С6 )алкинил-, -1,1-дигалоид(С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкокси(С1-С6)алкил-, (С1-С6)алкилтио-, -(С1-С6)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С 1-С6)алкоксикарбонил-.
27. Соединения по п.4, где Х выбирают из группы, включающей -(С 2-С6)алкинил-, -1,1-дигалоид(С 1-С6)алкил-, -(С1 -С6)алкокси(С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкилтио-, -(С1-С6 )алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С1-С6)алкоксикарбонил-.
28. Соединения по п.21, где Х выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил-, -1,1-дигалоид(С 1-С6)алкил-, -(С1 -С6)алкокси(С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкилтио-, -(С1-С6 )алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С1-С6)алкоксикарбонил-.
29. Соединения по п.3, где Х выбирают из группы, включающей фурандиил, пиридинилен, -(С1-С 6)алкилкарбониламино-, -(С1-С 6)алкоксикарбонил- и -(С1-С 6)алкокси(С1-С6 )алкил-.
30. Соединения по п.29, где Х выбирают из группы, включающей
фурандиил, пиридинилен и -(С 1-С6)алкоксикарбонил-.
31. Соединения по п.3, где указанное соединение обозначает соединение формулы II или IV
или
32. Соединения по п.22, где Х выбирают из группы, включающей -(С1-С6 )алкил-, -(С2-С6)алкинил-, фурандиил, пиридинилен, -1,1-дигалоид(С1 -С6)алкил-, -(С1-С 6)алкокси(С1-С6 )алкил-, -(С1-С6)алкилтио-, -(С1-С6)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С 1-С6)алкоксикарбонил-.
33. Соединения по п.32, где Х выбирают из группы, включающей: фурандиил, пиридинилен, -(С1-С6 )алкилкарбониламино-, -(С1-С 6)алкоксикарбонил- и -(С1-С 6)алкокси(С1-С6 )алкил-.
34. Соединения по п.33, где указанное соединение обозначает соединение формулы II
35. Соединения по п.33, где А'' выбирают из группы, включающей -NH2, -CONH 2, -СН3, -CF3 , галоген, -СН2-галоген, -CN, -ОСН 3, -SCH3 и -Н.
36. Соединения по п.35, где А'' выбирают из группы, включающей -Cl, -NH2, и -СН3.
37. Соединения по п.33, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R11, -C(O)OR 3, -C(O)SR3, (С1 -С6)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR 3 и -NR9 2.
38. Соединения по п.37, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)OR3, -C(O)SR 3, (С1-С6)алкил, галоген, пиридинил, тиенил, фуранил и -SR3 .
39. Соединения по п.33, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R11, -C(O)SR 3, (С1-С6)алкил, фенил, галоген, -NR9 2 и -SR3.
40. Соединения по п.39, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, (С 1-С6)алкил и галоген.
41. Соединения по п.33, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С 1-С6)алкил, (С3 -С6)циклоалкил, галоген, -CN и -SR 3.
42. Соединения по п.41, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, -Br и -Cl.
43. Соединения по п.1, где обе группы Y обозначают -O-.
44. Соединения по п.4, где обе группы Y обозначают -O-.
45. Соединения по п.21, где обе группы Y обозначают -O-.
46. Соединения по п.1, где один Y обозначает -NR6-, а другой Y обозначает -O-.
47. Соединения по п.4, где один Y обозначает -NR6-, а другой Y обозначает -O-.
48. Соединения по п.21, где один Y обозначает -NR 6-, а другой Y обозначает -O-.
49. Соединения по п.1, где, когда Y обозначает -O-, тогда R1 , связанный с -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R 2)2-O-C(O)OR3 , -C(R2)2OC(O)SR 3, -(С1-С6)алкил-S-С(O)R 3;
когда Y обозначает -NR6-, то R1, связанный с -NR6 -, независимо выбирают из группы, включающей: -Н, -[C(R 2)2]q-COOR 3, -C(R4)2COOR 3;
или когда каждый из Y независимо выбирают из -О- и -NR6-, то вместе R1 и R1 обозначают
где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF 3, (С1-С6)алкилом; (С1-С6)алкоксифенил; бензил, нафтил, пиридил; или
вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных дополнительных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;
Z выбирают из группы, включающей -CHR2 ОН, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OCO2R 3;
q обозначает целое число 1 или 2;
при условии, что
a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;
b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил;
c) обе группы Y не могут обозначать -NR6-;
R 2 выбирают из группы, включающей R3 и -Н;
R3 выбирают из группы, включающей (С1-С6)алкил, фенил и бензил;
R6 выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.
50. Соединения по п.49, где, когда обе группы Y обозначают -O-, то R1 независимо выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R2) 2OC(O)OR3 и -Н; и
когда Y обозначает -NR6-, то R1, связанный с указанной группой -NR6-, выбирают из группы, включающей -C(R4) 2COOR3 и -C(R2 )2COOR3; и когда другая группа Y обозначает -O-, и тогда R1 , связанный с указанным -O-, независимо выбирают из группы, включающей: необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R 2)2-OC(O)R3 , -C(R2)2-O-C(O)OR 3.
51. Соединения по п.50, где обе группы Y обозначают -О- и R1 обозначает Н.
52. Соединения по п.33, где обе группы Y обозначают -О- и R1 обозначает фенил.
53. Соединения по п.33, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R1 обозначает -C(R2)2 -O-C(O)OR3.
54. Соединения по п.33, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R 1 обозначает -(С1-С 6)алкил-S-С(O)R3.
55. Соединения по п.33, где, по меньшей мере, один Y обозначают -O- и вместе R1 и R1 образуют
где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н; фенил, замещенный галогеном, CF 3, (С1-С6)алкилом; бензил, нафтил, (С1-С6 )алкоксифенил; пиридил, этоксикарбонил; или
вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;
Z выбирают из группы, включающей -CHR 2ОН, -CHR2OC(O)R3 , -CHR2OCO2R 3;
при условии, что
a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;
b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил, и
c) обе группы Y не должны быть -NR6 -;
R2 выбирают из группы, включающей R3 и -Н;
R3 выбирают из группы, включающей (С1-С 6)алкил, фенил и бензил;
R6 выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.
56. Соединения по п.50, где один из Y обозначает -О- и R 1 обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и другой Y обозначает -NR6-, где R 1, связанный с указанной группой -NR6 -, выбирают из группы, включающей -C(R4 )2COOR3 и -C(R 2)2C(O)OR3.
57. Соединения по п.56, где R1, связанный с -O-, выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-2 заместителями, которые выбирают из группы, включающей -F, -Cl, -Br; и где R 1, связанный с -NR6-, обозначает -C(R2)2COOR 3; каждый R2 независимо выбирают из группы, включающей СН3, -СН 2СН3- и Н.
58. Соединения по п.57, где заместители указанного замещенного фенила выбирают из группы, включающей -Cl и -Br.
59. Соединения по п.22, где R5 выбирают из группы, включающей
,
, и
;
где А'' выбирают из группы, включающей -NH2, -CONH2, -СН 3, -CF3, -СН2 -галоген, -CN, -ОСН3, -SCH 3 и -Н;
В'' выбирают из группы, включающей: -Н, -C(O)R11, -C(O)OR3 , -C(O)SR3, (С1-С 6)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR3 и -NR9 2;
D'' выбирают из группы, включающей: -Н, -C(O)R 11, -C(O)SR3, -NR 9 2, (С1-С 6)алкил, фенил, галоген и -SR3;
Е'' выбирают из группы, включающей: -Н, (С 1-С6)алкил, (С3 -С6)циклоалкил, галоген, -CN и -SR 3;
Х выбирают из группы, включающей: (С 2-С6)алкинил-, -1,1-дигалоид(С 1-С6)алкил-, -(С1 -С6)алкокси(С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом, -(С1-С6)алкоксикарбонил-;
когда обе группы Y обозначают -O-, то R1 является -Н; или
когда один из Y обозначает -O-, то R 1, связанный с -O-, обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и когда другой Y обозначает -NR 6-, то R1, связанный с -NR 6-, выбирают из группы, включающей -C(R 4)2COOR3 и -C(R2)2C(O)OR 3; или
когда Y обозначает -О- или -NR 6-, то R1 и R1 вместе обозначают
где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF 3, (С1-С6)алкилом; бензил, нафтил; пиридил; или
вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную одним гидроксизаместителем, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;
Z выбирают из группы, включающей -CHR2ОН, -CHR 2OC(O)R3, -CHR2 OCO2R3;
R 2 выбирают из группы, включающей R3 и -Н;
R3 выбирают из группы, включающей (С1-С6)алкил, фенил, бензил;
R6 выбирают из группы, включающей -Н и (С1-С6)алкил.
60. Соединения по п.22, где R5 обозначает
Х выбирают из группы, включающей фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
61. Соединения по п.60, в которых, когда Y обозначает -O-, то R1, связанный с -O-, может быть независимо выбран из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -CH2OC(O)Et и -СН2OC(O)-iPr;
когда Y обозначает -NR6-, то R1, связанный с -NR6-, может быть независимо выбран из группы, включающей: -C(R2) 2COOR3, -C(R4 )2COOR3, или
когда Y обозначает -О- или -NR6-, и, по меньшей мере, один Y обозначает -O-, то вместе R 1 и R1 обозначают
где V выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил и пиридил; и Z, W' и W обозначают Н; а
R6 выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.
62. Соединения по п.61, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -CH2 CO2Et.
63. Соединения по п.61, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R 1 обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -С(Ме) 2CO2Et.
64. Соединения по п.61, где А'' обозначает -NH2, X обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -СН2 -СН(СН3)2.
65. Соединения по п.64, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -CH2CO2Et.
66. Соединения по п.64, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -C(Me)2CO2Et.
67. Соединения по п.61, где А'' обозначает -NH 2, Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -COOEt.
68. Соединения по п.67, где оба Y обозначают -O-, а R1 обозначает -Н.
69. Соединения по п.67, где оба Y обозначают -O-, a R1 обозначает -CH2OC(O)OEt.
70. Соединения по п.61, где А'' обозначает -NH2 , Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -SMe.
71. Соединения по п.70, где оба Y обозначают -O-, а R 1 обозначает -Н.
72. Соединения по п.70, где оба Y обозначают -O-, a R' обозначает -CH2 OC(O)OEt.
73. Соединения по п.64, где А'' обозначает -NH2, Х обозначает метиленоксикарбонил и В'' обозначает -СН(СН3) 2.
74. Соединения по п.73, где оба Y обозначают -O-, а R1 обозначает -Н.
75. Соединения по п.73, где оба Y обозначают -O-, a R1 обозначает -СН2ОС(O)OEt.
76. Соединения по п.64, где обе группы Y обозначают -О- и R1 обозначает -Н.
77. Соединения по п.64, где обе группы Y обозначают -О- и R1 обозначает -CH 2OC(O)OEt.
78. Соединения по п.64, где обе группы Y обозначают -O-, a R1 и R 1 вместе обозначают
,
и V обозначает фенил, замещенный 1-3 галогенами.
79. Соединения по п.78, где V выбирают из группы, включающей 3,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил и 3-бромфенил.
80. Соединения по п.22, где R5 обозначает
Х обозначает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил, и А'' обозначает -NH2; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
81. Соединения по п.80, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R 1 обозначает -CH2CO 2Et.
82. Соединения по п.22, где R 5 обозначает
А'' обозначает -NH2 , Е'' и D'' обозначают -Н, В'' обозначает н-пропил и циклопропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
83. Соединения по п.22, где R5 обозначает
А'' обозначает -NH2 , D'' обозначает -Н, В'' обозначает н-пропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
84. Гетероароматические соединения с фосфонатной группой формулы (X):
где G'' представляет собой -S-;
A 2, L2, Е2, и J2 выбирают из группы, включающей -NR 4 2, -Н, -OR2 , галоген, -COR11, фенил, (С 1-С5)алкил, циклопропил, -SCN, СН 2ОН, либо вместе Е2 и J 2 образуют аннелированную циклическую группу, содержащую 4 атома углерода;
X2 обозначает -O-(С 1-С6)алкилен-; -(С 1-С6)алкилен; -S-;
Y представляет собой -O-;
R' представляет собой -Н;
либо вместе R1 и R1 обозначают
где W, W' и Z представляют Н;
V представляет фенил, замещенный галогеном;
R2 обозначает R3;
R3 обозначает (С1-С6)алкил;
R4 обозначает -Н;
R 11 обозначает -OR2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
85. Соединения по п.84, где А 2, L2, Е2 и J2 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -NR4 2, -S-C
N, галоген, -OR2 и (С 1-С5)алкил.
86. Соединения по п.85, где А2, L2 , Е2 и J2 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -NR4 2, -S-C N, галоген.
87. Соединения по п.86, где А 2 обозначает -NH2, -Н, галоген.
88. Соединения по п.86, где L2 и Е 2 независимо выбирают из группы, включающей: -Н, -S-C N, низший алкокси, С1-С 5алкил и галоген.
89. Соединения по п.88, где J 2 выбирают из группы, включающей: -Н и С 1-С5алкил.
90. Соединения по п.84, где X2 обозначает (С 1-С6)алкилен -O-.
91. Соединения по п.90, где X2 обозначает (С 1-С3)алкилен -O-.
92. Соединения по п.91, где X2 обозначает -метиленокси-.
93. Соединения по п.84, где обе группы Y обозначают -O-.
94. Соединения по п.92, где Y обозначает -O-.
95. Соединения по п.84, где
R1 обозначает -Н;
или вместе R1 и R1 обозначают
где W, W' Z представляют Н;
V представляет фенил, замещенный галогеном;
R2 обозначает R3;
R3 обозначает (С1-С6)алкил.
96. Соединения по п.95, где заместители указанного замещенного фенила выбирают из группы, включающей -Cl и -Br.
97. Соединения по п.84, где А выбирают из группы, включающей -NH 2, -Н, и Br;
L2 обозначает -Н, низший алкил, галоген, низший алкилокси;
Е 2 выбирают из группы, включающей -Н, галоген, SCN, или вместе с J2 образует аннелированную циклическую группу, содержащую 4 атома углерода; либо
J 2 выбирают из группы, включающей -Н, галоген и (С 1-С5)алкил;
X 2 обозначает -ОСН2-.
98. Соединения по п.97, где А2 обозначает NH 2, L2 обозначает -Et, Е 2 обозначает -SCN и J2 обозначает -Н.
99. Соединения по п.98, где V представляет 3,5-дихлорфенил.
100. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора ФБФазы, включающая фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
101. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора ФБФазы, включающая фармацевтически приемлемое количество соединения формулы (X) по п.84 или его фармацевтически приемлемой соли.
102. Способ ингибирования ФБФазы, включающий введение композиции, содержащей носитель и ингибитор ФБФазы по п.1 субъекту в количестве, достаточном для ингибирования ФБФазы.
103. Способ по п.102, где R5 выбирают из группы, включающей: имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, причем все содержат, по меньшей мере, один заместитель.
104. Способ по п.102, где А выбирают из группы, включающей -Н, -NR4 2, -CONR 4 2, -CO2R 3, галоген, (С1-С 6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С1-С6)пергалоидалкил, (С1-С6)галоидалкил, фенил, -СН2OH, -CH2 NR4 2, -CH 2CN, -CN, -C(S)NH2, -SR 3, -N3, -NHC(S)NR 4 2, -NHAc и ноль;
каждый из В, D и Е имеют значения, указанные в п.1, и
каждый из R 4 представляет собой -Н.
105. Способ по п.102, где R5 обозначает
106. Способ по п.105, где указанный R 5 обозначает
где А'' обозначает -Н, -NR 4 2, -CONR4 2, -CO2R 3, галоген, (С1-С 6)алкил, (С2-С6 )алкенил, (С1-С6)пергалоидалкил, (С1-С6)галоидалкил, фенил, -СН2OH, -CH2 NR4 2, -CH 2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR 3, -SR3, -N3 , -NHC(S)NR4 2 и -NHAc;
В'' обозначает -Н; N,N-диметилкарбамоил; (С1-С6)алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил; циклопропилметоксикарбонил; (С 2-С6)алкенил; фенил; (С 3-С6)циклоалкил; пиридил; морфолинил; тиенил; фуранил; бензил; -C(O)R11; -C(O)OR 3, -C(O)SR3; -S(O)R 3; -CN; -NR9 2 ; -SR3; галоген; (С1 -С6)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С1-С6 )алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; или (С 2-С6)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом или CN.
107. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH2, -Cl, -Br или -СН 3; В'' обозначает -Н, -C(O)OR3 , -C(O)SR3, (С1-С 6)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С 1-С6)алкилом, (С1 -С6)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С 1-С6)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; C(O)R11 или галоген.
108. Способ по п.107, где А'' обозначает -NH 2; В'' обозначает С1-С 6алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил.
109. Способ по п.106, где Х обозначает фуран-2,5-диил.
110. Способ по п.102, где Х обозначает фуран-2,5-диил.
111. Способ по п.102, где, когда обе Y группы обозначают -O-, тогда R1 независимо выбирают из группы, включающей Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкокси; бензил, необязательно замещенный (С1-С 6)алкилом, (С1-С6 )алкокси, низшим ацилокси; -C(R2) 2-OC(O)R3, C(R2 )2-O-C(O)OR3, -C(R 2)2-OC(O)SR3 , -(С1-С6)алкил-S-С(O)R 3; или (С1-С6 )алкил, который необязательно замещен -C(R2 )2-O-С(O)R3.
112. Способ по п.111, где обе Y группы обозначают -О- и R 1 обозначает Н.
113. Способ по п.102, где когда Y обозначает NR6, R6 выбирают из Н или низшего алкила; и R1 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R 2)2]q-COOR3 , -C(R4)2COOR 3, где R4 независимо обозначает (С 1-С2)алкил или Н, или два R 4 вместе образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома, и R3 обозначает (С 1-С6)алкил, фенил или бензил.
114. Способ по п.113, где Y обозначает NR6 и R6 обозначает Н; и R 1 обозначает -C(R4) 2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1-С6 )алкил.
115. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH2; В'' обозначает (С 1-С6)алкил или C(O)R 11, где R11 обозначает (С 1-С6)алкил; и Х обозначает фуран-2,5-диил.
116. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH 2; В'' обозначает (С1-С 6)алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил; и YR1 обозначает ОН.
117. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH 2; В'' обозначает (С1-С 6)алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил; Y обозначает NR6 и R 6 обозначает Н; и R1 обозначает -C(R 4)2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1 -С6)алкил.
118. Способ по п.109, где Х обозначает фуран-2,5-диил и YR1 обозначает ОН.
119. Способ по п.109, где Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR6 и R6 обозначает Н; и R1 обозначает -C(R 4)2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1 -С6)алкил.
120. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH2; В'' обозначает (С1-С6 )алкил или C(O)R11, где R 11 обозначает (С1-С 6)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; и YR 1 обозначает ОН.
121. Способ по п.106, где А'' обозначает -NH2; В'' обозначает (С1-С6)алкил или C(O)R11, где R11 обозначает (С1-С6 )алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR 6 и R6 обозначает Н; и R 1 обозначает -C(R4) 2COOR3, где R4 независимо обозначает Н или метил; и R3 обозначает (С1-С6 )алкил.
122. Способ по п.102, где R5 обозначает
123. Способ по п.102, где R5 выбирают из группы, включающей
,
, и
;
где А'' выбирают из группы, включающей -Н, -NR4 2, -CONR 4 2, -CO2R 3, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С 1-С6)пергалоидалкил, (С 1-С6)галоидалкил, фенил, -СН 2ОН, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR 3, -N3, -NHC(S)NR 4 2, и -NHAc;
В'' и D'' независимо выбирают из группы, включающей -Н, (С 1-С6)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С1-С6 )алкилом, (С1-С6)алкокси, галогеном, диметиламино, морфолино, тиенилом; (С 2-С6)алкенил; (С2 -С6)алкинил, необязательно замещенный CN, циклогексилметилом; фенил; (С3-С 6)циклоалкил; -C(O)R11, -C(O)OR 3, -C(O)SR3, -S(O)R 3, -CN, -NR9 2 , -OR3, -SR3, галоген и ноль; пиридил; тиенил; фуранил; бензил;
Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С1-С 6)алкил, (С3-С6 )пиклоалкил, -CN, -NR9 2, -SR3, (С1 -С6)пергалоидалкил, галоген и ноль, и
каждый из R4 обозначает -Н.
124. Способ по п.123, где R5 выбирают из группы, включающей
, и
;
125. Способ по п.123, где R5 выбирают из группы, включающей
, и
126. Способ по п.123, где R5 выбирают из группы, включающей
, и
127. Способ по п.102, где Х выбирают из группы, включающей -(С2-С6 )алкинил-, -1,1-дигалоид(С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкокси(С1-С6)алкил-, (С1-С6)алкилтио-, -(С1-С6)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С 1-С6)алкоксикарбонил-.
128. Способ по п.105, где Х выбирают из группы, включающей -(С 2-С6)алкинил-, -1,1-дигалоид(С 1-С6)алкил-, -(С1 -С6)алкокси(С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкилтио-, -(С1-С6 )алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С1-С6)алкоксикарбонил-.
129. Способ по п.122, где Х выбирают из группы, включающей -(С1-С6)алкил-, -1,1-дигалоид(С 1-С6)алкил-, -(С1 -С6)алкокси(С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкилтио-, -(С1-С6 )алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С1-С6)алкоксикарбонил-.
130. Способ по п.104, где Х выбирают из группы, включающей фурандиил, пиридинилен, -(С1-С 6)алкилкарбониламино-, -(С1-С 6)алкоксикарбонил- и -(С1-С 6)алкокси(С1-С6 )алкил-.
131. Способ по п.130, где Х выбирают из группы, включающей: фурандиил, пиридинилен и -(С1 -С6)алкоксикарбонил-.
132. Способ по п.104, где указанное соединение обозначает соединение формулы II или IV
или
133. Способ по п.123, где Х выбирают из группы, включающей -(С1-С6 )алкил-, -(С2-С6)алкинил-, фурандиил, пиридинилен, -1,1-дигалоид(С1 -С6)алкил-, -(С1-С 6)алкокси(С1-С6 )алкил-, -(С1-С6)алкилтио-, (С1-С6)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С 1-С6)алкоксикарбонил-.
134. Способ по п.133, где Х выбирают из группы, включающей фурандиил, пиридинилен, -(С1-С6 )алкилкарбониламино-, -(С1-С 6)алкоксикарбонил- и -(С1-С 6)алкокси(С1-С6 )алкил-.
135. Способ по п.134, где указанное соединение обозначает соединение формулы II
136. Способ по п.134, где А'' выбирают из группы, включающей -NH2, -CONH 2, -СН3, -CF3 , галоген, -СН2-галоген, -CN, -ОСН 3, -SCH3 и -Н.
137. Способ по п.136, где А" выбирают из группы, включающей -Cl, -NH 2, и -СН3.
138. Способ по п.134, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R 11, -C(O)OR3, -C(O)SR 3, (С1-С6)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR3 и -NR 9 2.
139. Способ по п.138, где каждый В" выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)OR 3, -C(O)SR3, (С1 -С6)алкил, галоген, пиридинил, тиенил, фуранил и -SR3.
140. Способ по п.134, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R 11, -C(O)SR3, (С1 -С6)алкил, фенил, галоген, -NR 9 2 и -SR3.
141. Способ по п.140, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, (С1-С6 )алкил и галоген.
142. Способ по п.134, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С1-С 6)алкил, (С3-С6 )циклоалкил, галоген, -CN и -SR3.
143. Способ по п.142, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, -Br и -Cl.
144. Способ по п.102, где обе группы Y обозначают -O-.
145. Способ по п.105, где обе группы Y обозначают -O-.
146. Способ по п.122, где обе группы Y обозначают -O-.
147. Способ по п.102, где один Y обозначает -NR 6-, а другой Y обозначает -O-.
148. Способ по п.105, где один Y обозначает -NR6-, а другой Y обозначает -O-.
149. Способ по п.122, где один Y обозначает -NR6-, а другой Y обозначает -O-.
150. Способ по п.102, где, когда Y обозначает -O-, тогда R 1, связанный с -O-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R 2)2-O-C(O)OR3 , -C(R2)2OC(O)SR 3, -(С1-С6)алкил-S-С(O)R 3;
когда Y обозначает -NR6-, то R1, связанный с -NR6 -, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R 2)2]q-COOR 3, -C(R4)2COOR 3;
или когда каждый из Y независимо выбирают из -О- и -NR6-, то вместе R1 и R1 обозначают
где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF 3, (С1-С6)алкилом; (С1-С6)алкоксифенил; бензил, нафтил, пиридил; или
вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных дополнительных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;
Z выбирают из группы, включающей -CHR2 ОН, -CHR2ОС(O)R3, -CHR2OCO2R 3;
q обозначает целое число 1 или 2;
при условии, что:
a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;
b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил;
c) обе группы Y не могут обозначать -NR6-;
R 2 выбирают из группы, включающей R3 и -Н;
R3 выбирают из группы, включающей (С1-С6)алкил, фенил и бензил;
R6 выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.
151. Способ по п.150, где, когда обе группы Y обозначают -O-, то R1 независимо выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R2) 2OC(O)OR3 и -Н; и
когда Y обозначает -NR6-, то R', связанный с указанной группой -NR6-, выбирают из группы, включающей -C(R4)2COOR 3 и -C(R2)2 COOR3; и когда другая группа Y обозначает -O-, и тогда R1, связанный с указанным -O-, независимо выбирают из группы, включающей: необязательно замещенный галогеном фенил, -C(R2) 2-OC(O)R3, -C(R2 )2-O-C(O)OR3.
152. Способ по п.151, где обе группы Y обозначают -О- и R 1 обозначает Н.
153. Способ по п.134, где обе группы Y обозначают -О- и R1 обозначает фенил.
154. Способ по п.134, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R1 обозначает -C(R 2)2-O-C(O)OR3 .
155. Способ по п.134, где обе группы Y обозначают -О- и, по меньшей мере, один R1 обозначает -(С1-С6)алкил-S-С(O)R 3.
156. Способ по п.134, где, по меньшей мере, один Y обозначают -О- и вместе R1 и R 1 образуют
где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей: -Н; фенил, замещенный галогеном, CF 3, (С1-С6)алкилом; бензил, нафтил, (С1-С6 )алкоксифенил; пиридил, этоксикарбонил; или
вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют необязательно замещенную циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;
Z выбирают из группы, включающей -CHR 2ОН, -CHR2OC(O)R3 , -CHR2OCO2R 3;
при условии, что
a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н;
b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил, и
c) обе группы Y не должны быть -NR6 -;
R2 выбирают из группы, включающей R3 и -Н;
R3 выбирают из группы, включающей (С1-С 6)алкил, фенил и бензил;
R6 выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.
157. Способ по п.151, где один из Y обозначает -О- и R 1 обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и другой Y обозначает -NR6-, где R 1, связанный с указанной группой -NR6 -, выбирают из группы, включающей -C(R4 )2COOR3 и -C(R 2)2C(O)OR3.
158. Способ по п.157, где R1, связанный с -O-, выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-2 заместителями, которые выбирают из группы, включающей: -F, -Cl, -Br; и где R 1, связанный с -NR6-, обозначает -C(R2)2COOR 3; каждый R2 независимо выбирают из группы, включающей СН3, -СН 2СН3- и Н.
159. Способ по п.158, где заместители указанного замещенного фенила выбирают из группы, включающей -Cl и -Br.
160. Способ по п.123, где R 5 выбирают из группы, включающей
,
, и
;
А'' выбирают из группы, включающей -NH 2, -CONH2, -СН3 , -CF3, СН2-галоген, -CN, -ОСН3, -SCH3 и -Н;
В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R 11, -C(O)OR3, -C(O)SR 3, (С1-С6)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR3 и -NR 9 2;
D'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R11, -C(O)SR 3, -NR9 2, (С1-С6)алкил, фенил, галоген и -SR3;
Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С1-С 6)алкил, (С3-С6 )циклоалкил, галоген, -CN и -SR3;
Х выбирают из группы, включающей (С2-С 6)алкинил-, -1,1-дигалоид (С1-С 6)алкил-, -(С1-С6 )алкокси(С1-С6)алкил-, -(С1-С6)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С 1-С6)алкоксикарбонил-;
когда обе группы Y обозначают -O-, то R1 является -Н; или
когда один из Y, обозначает -O-, то R 1, связанный с -O-, обозначает необязательно замещенный галогеном фенил; и когда другой Y обозначает -NR 6-, то R1, связанный с -NR 6-, выбирают из группы, включающей -C(R 4)2COOR3 и -C(R2)2C(O)OR 3; или
когда Y обозначает -О- или -NR 6-, то R1 и R1 вместе обозначают
где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н, фенил, замещенный галогеном, CF 3, (С1-С6)алкилом; бензил, нафтил; пиридил; или
вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную одним гидроксизаместителем, соединенным с одним из указанных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;
Z выбирают из группы, включающей -CHR2ОН, -CHR 2OC(O)R3, -CHR2 ОСО2R3;
R 2 выбирают из группы, включающей R3 и -Н;
R3 выбирают из группы, включающей (С1-С6)алкил, фенил, бензил;
R6 выбирают из группы, включающей -Н и (С1-С6)алкил.
161. Способ по п.123, где R5 обозначает
Х выбирают из группы, включающей фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
162. Способ по п.161, где, когда Y обозначает -O-, то R1, связанный с -O-, может быть независимо выбран из группы, включающей -Н, необязательно замещенный галогеном фенил, -CH2OC(O)Et и -СН 2OC(O)-iPr;
когда Y обозначает -NR 6-, то R1, связанный с -NR 6-, может быть независимо выбран из группы, включающей: -C(R2)2COOR, -C(R 4)2COOR, или
когда Y обозначает -О- или -NR6-, и, по меньшей мере, один Y обозначает -O-, то вместе R1 и R 1 обозначают
где V выбирают из группы, включающей необязательно замещенный галогеном фенил и пиридил; и Z, W' и W обозначают Н; а
R6 выбирают из группы, включающей -Н и низший алкил.
163. Способ по п.162, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает - фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -СН2 CO2Et.
164. Способ по п.162, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R 1 обозначает - фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -С(Ме) 2CO2Et.
165. Способ по п.162, где А'' обозначает -NH2, X обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -СН2 -СН(СН3)2;
166. Способ по п.165, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -CH2CO2Et.
167. Способ по п.165, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает - фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R1 обозначает -C(Me)2CO2Et.
168. Способ по п.162, где А'' обозначает -NH 2, Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -COOEt.
169 Способ по п.168, где оба Y обозначают -O-, a R1 обозначает -Н.
170. Способ по п.168, где оба Y обозначают -O-, a R1 обозначает -CH2OC(O)OEt.
171. Способ по п.162, где А'' обозначает -NH2, Х обозначает фуран-2,5-диил и В'' обозначает -SMe.
172. Способ по п.171, где оба Y обозначают -O-, a R1 обозначает -Н.
173. Способ по п.171, где оба Y обозначают -O-, a R1 обозначает -CH 2OC(O)OEt.
174. Способ по п.165, где А'' обозначает -NH2, Х обозначает метиленоксикарбонил и В'' обозначает -СН(СН3) 2.
175. Способ по п.174, где оба Y обозначают -O-, a R1 обозначает -Н.
176. Способ по п.174, где оба Y обозначают -O-, а R1 обозначает -CH2OC(O)OEt.
177. Способ по п.165, где обе группы Y обозначают -О- и R1 обозначает -Н.
178. Способ по п.165, где обе группы Y обозначают -О- и R1 обозначает -CH2 OC(O)OEt.
179. Способ по п.165, где обе группы Y обозначают -O-, а R1 и R1 вместе обозначают
,
и V обозначает фенил, замещенный 1-3 галогенами.
180. Способ по п.179, где V выбирают из группы, включающей 3,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил и 3-бромфенил.
181. Способ по п.123, где R5 обозначает
Х обозначает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил, и А'' обозначает -NH2; по меньшей мере, одна группа Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
182. Способ по п.181, где один из Y обозначает -O-, а соответствующий ему R1 обозначает -фенил, и другой Y обозначает -NH-, а соответствующий ему R 1 обозначает -СН2СО 2Et.
183. Способ по п.123, где R5 обозначает
А'' обозначает -NH2 , Е'' и D'' обозначают -Н, В'' обозначает н-пропил и циклопропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
184. Способ по п.123, где R5 обозначает
А'' обозначает -NH2 , D'' обозначает -Н, В'' обозначает н-пропил, Х обозначает фуран-2,5-диил; по меньшей мере, одна из групп Y обозначает -O-; и их фармацевтически приемлемые соли.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07F9/6558 содержащие по меньшей мере два различных или различно замещенных гетероциклических кольца, не конденсированных между собой или с общим карбоциклическим кольцом или циклической системой
Класс C07F9/6553 содержащие атомы серы в сочетании с атомами селена или теллура или без них в качестве гетероатомов кольца
Класс C07F9/655 содержащие атомы кислорода в сочетании с атомами серы, селена или теллура или без них в качестве гетероатомов кольца
Класс C07F9/6509 шестичленные кольца
Класс C07F9/6512 содержащие атомы азота в положениях 1 и 3
Класс C07F9/58 пиридиновые кольца
-олефинов - патент 2169735
-амино-1-гидроксиалкилиден-1,1- бисфосфоновых кислот - патент 2154647Класс C07F9/6539 пятичленные кольца
Класс C07F9/653 пятичленные кольца
Класс C07F9/6541 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07F9/6571 содержащие только атомы фосфора и кислорода в качестве гетероатомов
Класс C07F9/6581 содержащие атомы фосфора и азота в сочетании с атомами кислорода или серы или без них в качестве гетероатомов
-нитрофенокси)-2-тио-3-изопропил-1,3,2- оксазафосфоринан, проявляющий нематоцидную активность против галловых нематод - патент 2053235Класс A61K31/675 содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат
Класс A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
