пероральные композиции

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая гранулят, причем указанный гранулят включает 42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой в количестве от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 30 вес.%, водорастворимый полимер, такой как поливинилпирролидон (ПВП) в количестве от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 40 вес.%, поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия в количестве от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 8 вес.%, от 0,001 вес.% до 3 вес.% антиоксиданта и средство, регулирующее рН.

2. Композиция по п.1, в которой водорастворимый полимер является ПВП, гидроксипропилметилцеллюлозой, полиэтиленгликолем, циклодекстрином или их смесью.

3. Композиция по п.2, в которой водорастворимый полимер является ПВП.

4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой поверхностно-активное вещество является полисорбитом 80, лаурилсульфатом натрия, додецилсульфатом натрия, солью желчной кислоты, этоксилированным растительным маслом, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимером или полоксамером.

5. Композиция по п.4, в которой поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия или додецилсульфатом натрия.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой регулирующее рН средство выбирается из группы, состоящей из цитрата натрия, лимонной кислоты, разбавленной соляной кислоты и их смеси.

7. Способ получения пероральной композиции 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой по п.1, который включает

(a) растворение 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой и от 0,001 до 3 вес.% антиоксиданта в спирте;

(b) растворение ПВП, средства регулирующего рН, и поверхностно-активного вещества в воде;

(c) объединение водного и спиртового растворов для получения водно-спиртового раствора;

(d) добавление водно-спиртового раствора, образованного на стадии (с), в смеситель, содержащий одно или более внутригранулярных вспомогательных веществ;

(e) гранулирование смеси; и

(f) сушка полученного гранулята.

8. Способ по п.7, в котором регулирующее рН средство выбирается из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия, соляной кислоты и их смесей.

9. Способ по п.7 или 8, в которой спирт является этанолом.

10. Способ по п.7, в которой антиоксидант является бутилированным гидроксианизолом и бутилированным гидрокситолуолом.

11. Способ по п.7, в которой поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.

12. Способ получения пероральной композиции 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой по п.1, который включает

(а) растворение 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой и от 0,001 до 3 вес.% антиоксиданта в спирте;

(b) растворение ПВП, средства регулирующего рН, и поверхностно-активного вещества в воде;

(c) добавление водного и спиртового растворов последовательно, одной или более порциями каждый, в смеситель, содержащий одно или более внутригранулярных вспомогательных веществ;

(e) гранулирование смеси; и

(f) сушка полученного гранулята.

13. Способ по п.12, в которой регулирующее рН средство выбирается из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия, соляной кислоты и их смесей.

14. Способ по п.12 или 13, в которой спирт является этанолом.

15. Способ по п.12, в которой антиоксидант является бутилированным гидроксианизолом и бутилированным гидрокситолуолом.

16. Способ по п.15, в которой поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.

Описание изобретения к патенту

Предшествующий уровень техники

Изобретение относится к пероральным композициям твердого вещества 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779).

Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, вырабатываемым Streptomyces hygroscopicus, у которого была обнаружена противогрибковая активность, особенно против Candida albicans, как in vitro, так и in vivo [C.Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N.Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727(1975); H.A.Baker et al., J. Antibiot. 31, 539(1978); Патент США №3929992; и Патент США №3993749]. В дополнение, было показано, что рапамицин индивидуально (Патент США №4885171) или в комбинации с пицибанилом (Патент США №4401653) обладает противоопухолевой активностью.

Иммунодепрессивные эффекты рапамицина были раскрыты в FASEB 3, 3411 (1989). Также было показано, что циклоспорин А и FK-506, другие макроциклические молекулы, являются эффективными иммунодепрессивными средствами, следовательно, полезны для предотвращения отторжения трансплантанта [патент США №5100899]. R.Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)] раскрыл, что рапамицин является эффективным в модели экспериментального аллергического энцефаломиелита, модели рассеянного склероза; в модели адъювантного артрита, в модели ревматоидного артрита; и эффективно ингибировал образование IgE подобных антител.

Рапамицин также полезен для профилактики или лечения системной красной волчанки [патент США №5078999], воспаления легких [патент США №5080899], инсулинзависимого сахарного диабета [патент США №5321009], кожных заболеваний, таких как псориаз [патент США №5286730], заболеваний кишечника [патент США №5286731], пролиферации гладкомышечных клеток и утолщения интимы в результате повреждения сосуда [патент США №5288711 и №5516781], Т-клеточная лейкемии/лимфомы взрослых [ЕР-А-525960А1], воспаления глаза [патент США №5387589], злокачественной карциномы [патент США №5206018], воспалительного заболевания сердца [патент США №5496832] и анемии [патент США №5561138].

42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) является сложным эфиром рапамицина, который показал выраженные эффекты ингибирования роста опухоли, как в моделях in vitro, так и in vivo. Приготовление и применение сложных оксиэфиров рапамицина, включая CCI-779, раскрыты в патенте США №5362718.

CCI-779 проявляет цитостатические, в отличие от цитотоксических, свойства, и может задерживать время прогрессирования опухолей или время рецидива опухоли. Считается, что CCI-779 имеет механизм действия, схожий с действием сиролимуса. CCI-779 связывается с и образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP, который ингибирует фермент mTOR (мишень рапамицина млекопитающих, также известный как белок, связанный с FKBP 12-рапамицином [FRAP]). Ингибирование mTOR киназной активности блокирует ряд путей передачи сигнала, включая стимулируемую цитокинами пролиферацию клеток, трансляцию мРНКислот для нескольких ключевых белков, которые регулируют G1 фазу клеточного цикла, и ИЛ-2 индуцированную транскрипцию, приводя к блокаде продвижения клеточного цикла от G1 к S. Механизм действия CCI-779, который приводит к ингибированию фазы от G1 к S, является новым для противоракового лекарственного средства.

In vitro было показано, что CCI-779 подавляет рост некоторого числа гистологически разных опухолевых клеток. Раковая опухоль центральной нервной системы (ЦНС), лейкемия (Т-клетки), рак молочной железы, рак предстательной железы, и линии меланомы были наиболее чувствительны к CCI-779. Соединение задерживало рост в фазе G1 клеточного цикла.

Исследования in vivo на мышах, лишенных волосяного покрова, показали, что CCI-779 обладает активностью против человеческих опухолевых ксенотрансплантантов различных гистологических типов. Глиомы были особенно чувствительны к CCI-779 и соединение было активно в ортотопической модели глиомы у мышей, лишенных волосяного покрова. Вызванная фактором роста (полученного из тромбоцитов) стимуляция линии клеток глиобластомы человека in vitro была заметно подавлена CCI-779. Рост некоторых опухолей поджелудочной железы человека у мышей, лишенных волосяного покрова, а также у двух линий рака молочной железы, изучаемых in vivo, также был подавлен CCI-779.

Одним препятствием в технологии приготовления лекарственного средства CCI-779 является его плохая растворимость в воде (менее 1 мкг/мл), что делает его биодоступность низкой. В дополнение, CCI-779 демонтирует нестабильность в воде за счет разрыва лактонной связи, в результате чего образуется кольцо, открытое seco-CCI-779. CCI-779 таблетки, приготовленные прямым прессованием немикронизированного CCI-779 со стандартными вспомогательными веществами и наполнителями, в присутствии или в отсутствие поверхностно-активных веществ, представляли таблетки, которые не проявляли быстрого и полного высвобождения лекарственного вещества и, следовательно, не обеспечивали подходящей композиции для CCI-779.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение позволяет решить вышеупомянутые проблемы путем использования водорастворимого полимера, такого как повидон (ПВП), и с применением способа влажной грануляции для обеспечения высокой биологической доступности немикронизированной CCI-779 композиции, которая лишена проблем растворения и нестабильности. Ингибированию ухудшения свойств может также способствовать использование одного или более антиоксидантов и средства, регулирующего рН для поддержания рН примерно от 4 до примерно 6.

Другие стороны и преимущества изобретения будут очевидны из последующего подробного описания.

Подробное описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции твердого вещества, содержащей грануляцию, приготовленную с использованием способа мокрого гранулирования, указанную грануляцию, содержащую CCI-779, водорастворимый полимер, регулирующее рН средство, поверхностно-активное вещество и один антиоксидант. В одном варианте осуществления композиция содержит от 0,1 до 30%, от 0,5 до 25%, от 1 до 20%, от 5 до 15% или от 7 до 12% (мас./мас.) CCI-779, от 0,5 до 50%, от 1 до 40%, от 5 до 35%, от 10 до 25% или от 15 до 20%, (мас./мас.) водорастворимого полимера, от 0,5 до 10%, 1 до 8% или 3 до 5%, (мас./мас.) поверхностно-активного вещества, и от 0,001% до 1%, 0,01% до 1% или 0,1% до 5% (мас./мас.) антиоксиданта. Однако другие варианты осуществления могут содержать в себе больше или меньше этих компонентов.

Композиция может также содержать подходящие хелатирующие средства, заполнители, связывающие вещества, поверхностно-активные вещества, и им подобные для содействия способу гранулирования и таблетирования. Является предпочтительным, чтобы мокрое гранулирование выполнялось с водно-спиртовой растворяющей системой, содержащей воду и спирт, с этанолом в качестве предпочтительного спиртового ингредиента.

Типичные водорастворимые полимеры включают, без ограничения, поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), и циклодекстрин или их смеси. Предпочтительно, чтобы водорастворимый полимер представлял ПВП, и имел молекулярный вес от 2,5 до 60 килодальтон. Любая данная композиция согласно изобретению может содержать многочисленные ингредиенты каждого класса компонента. Например, состав, содержащий антиоксидант, может содержать один или более антиоксидантов в качестве антиоксидантного ингредиента.

Приемлемые регулирующие рН средства включают, без ограничения, лимонную кислоту, цитрат натрия, разбавленную HCl, и другие слабые кислоты или основания, способные забуферировать раствор, содержащий CCI-779 до рН в диапазоне от примерно 4 до примерно 6.

Приемлемые антиоксиданты включают, без ограничения, лимонную кислоту, d,I- -токоферол, БГА, БГТ, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту и пропилгаллат. Предполагается, что антиоксиданты композиций согласно изобретению будут использоваться в концентрациях, находящихся в пределе от 0,001% до 3% мас./мас.

Хелатирующие средства и другие вещества, способные связывать ионы металлов, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЕДТА) и ее соли, способны увеличивать устойчивость CCI-779.

Поверхностно-активные вещества могут включать полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, соли желчных кислот (таурохолат, гликохолат, холат, деоксихолат и т.п.), которые могут быть объединены с лецитином. В качестве альтернативы, этоксилированные растительные масла, такие как Кремофор EL, витамин Е токоферол пропиленгликольсукцинат (Витамин Е ТГПС), полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры и полоксамеры.

Связывающие вещества, наполнители и дезинтегранты, такие как сахароза, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, стеарат магния, гуммиарабик, холестерол, трагакант, стеариновая кислота, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, аморфная целлюлоза, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, сложные цетиловые эфиры воска, декстраты, декстрин, лактоза, декстроза, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленстеараты и поливиниловый спирт, и им подобные могут быть также включены в композицию.

Композиция может быть получена приготовлением спиртового раствора, содержащего CCI-779 и антиоксидант, и водный раствор, содержащий водорастворимый полимер, поверхностно-активное вещество, и регулятор рН, в достаточном количестве, чтобы установить рН водного раствора от 4 до 6. Подходящие спирты включают метанол, этанол, изопропанол и им подобные, где этанол является предпочтительным спиртом. Растворы были перемешаны и добавлены в мешалку, содержащую внутригранулярные вспомогательные вещества. В качестве альтернативы, спиртовые и водные растворы могут быть добавлены раздельно, без перемешивания друг с другом. Такие внутригранулярные вспомогательные вещества содержат связывающие вещества и наполнители, способствующие улучшению растворения. Типичные внутригранулярные вспомогательные вещества могут включать, без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и кроскармелозу натрия. Твердые внутригранулярные вспомогательные вещества гранулируются с растворами в смесителе до достижения однородного гранулирования. Мешалка может быть смесителем с усиливающим барьером, гранулятором с низким сдвигом или гранулятором с высоким сдвигом. Грануляция сушится в сушилке с кипящим слоем приблизительно при 50°С и измельчается с использованием соответствующего измельчающего оборудования, такого как дробилка Fitz. Влажное гранулирование и высушивание может быть сделано в грануляторе/сушилке с кипящим слоем. Влажная грануляция может быть высушена с использованием поддонного сушильного шкафа. По желанию, высушенная грануляция может быть далее перемешана с экстрагранулярными наполнителями и связывающими веществами, такими как микрокристаллическая целюллоза, кроскармелоза натрия и стеаратом магния в смесителе, таком как V-смеситель, перед прессованием в таблетки.

В качестве альтернативы, некоторое количество водорастворимого полимера может содержаться во внутригранулярных вспомогательных веществах, и водные, и спиртовые растворы добавляются в смеситель, вмещающий внутригранулярные наполнители поэтапно. Например, порядком добавления в смеситель может быть одна половина водного раствора, затем весь спиртовой раствор и потом оставшийся водный раствор. Другие последовательности добавления возможны и допустимы согласно настоящему изобретению.

Ниже приводятся показательные примеры композиций согласно изобретению. Приготовление CCI-779 описано в патенте США №5362718, содержание которого включено путем ссылки. Региоселективное приготовление CCI-779 описано в патенте США №6277983, содержание которого включено путем ссылки. Эти примеры являются только пояснительными и не ограничивают изобретение.

Примеры

Методика проведения А

Следующая методика была использована для приготовления таблетки, содержащей 2 мг CCI-779, содержащего следующие ингредиенты; количества установлены для объяснения низкой активности:

Ингредиент	Процент мас./мас.
CCI-779	1,77
Бутилированный Гидроксианизол	0,10
Бутилированный Гидрокситолуол	0,05
ПВП, 17ПФ	8,85
Эдетовая Кислота	0,01
Лаурилсульфат Натрия	3,0
Цитрат Натрия (безводный)	0,75
Лимонная Кислота (безводная)	0,25
Микрокристаллическая Целлюлоза	50,4
Кроскармелоза Натрия	4,0
Безводная Лактоза	30,32
Стеарат Магния	0,5
Безводный Спирт (этанол)
Очищенная Вода*
* Используется при обработке, но не обнаруживается в конечном продукте.

Микрокристаллическая целлюлоза, безводная лактоза и кроскармелоза натрия были просеяны через 20-ячеечное сито, перенесены в V-смеситель с усиливающим барьером и перемешаны. Лаурилсульфат натрия, эдетовая кислота, цитрат натрия, лимонная кислота и ПВП были растворены в достаточном количестве очищенной воды до достижения раствора. Бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и CCI-779 были растворены в достаточном количестве обезвоженного спирта до достижения раствора. Спиртовой раствор был добавлен к водному раствору перемешиванием. Контейнер спиртового раствора был промыт обезвоженным спиртом, который добавлялся к водно-спиртовому раствору. Раствор размешивался до получения прозрачного раствора. Водно-спиртовой раствор был добавлен в V-смеситель и все ингредиенты гранулированы. Контейнер водно-спиртового раствора был промыт 10% спиртовым раствором, который был добавлен в грануляцию. Грануляция перемешивалась до достижения однородности, с последующим высушиванием в сушилке с кипящим слоем. Высушенная грануляция пропускалась через 30 ячеечное сито, и любая, превышающая размер, грануляция измельчалась в дробилке Fitz. Размельченная грануляция переносилась в V-смеситель. Дополнительные микрокристаллическая целлюлоза, безводная лактоза и кроскармелоза натрия пропускались через 20-ячеечное сито и добавлялись в смеситель. Смесь перемешивалась, стеарат магния (просеянный через 30 ячеечное сито) добавлялся в смеситель и смесь перемешивалась. Полученная смесь прессовалась в таблетки.

Следующая таблица показывает сравнение растворения в воде (а) беспримесного CCI-779 в капсулах, (б) таблетки сухой смеси тех же самых ингредиентов, содержащихся в грануляции, и (с) таблетки грануляции, приготовленной так, как описано выше. Результаты отчетливо демонстрируют, что водно-спиртовая грануляция согласно изобретению обеспечила повышенное растворение в воде и, таким образом, будет обеспечивать повышенную биодоступность.

	Процент Растворенного CCI-779
Время (мин)	CCI-779 Капсулы	CCI-779 Таблетка Сухой Смеси	CCI-779 Влажная Грануляция
10	4	31	96
20	9	42	104
30	14	50	104
45	21	56	104

Методика проведения Б

Следующая методика была использована для приготовления таблетки, содержащей 25 мг CCI-779, содержащего следующие ингредиенты; количества установлены для объяснения низкой активности:

Ингредиент	Процент мас./мас.
CCI-779	4,0
Бутилированный Гидроксианизол	0,10
Бутилированный Гидрокситолуол	0,05
ПВП, 17ПФ	21,0
Эдетовая Кислота	0,01
Лаурилсульфат Натрия	3,6
Лимонная Кислота (безводная)	0,025
Микрокристаллическая Целлюлоза	44,5
Кроскармелоза Натрия	4,0
Безводная Лактоза	22,17
Стеарат Магния	0,5
Безводный Спирт (этанол)
Очищенная Вода*
* Используется при обработке, но не обнаруживается в конечном продукте

Микрокристаллическая целлюлоза, безводная лактоза, приблизительно половина ПВП и кроскармеллоза натрия были просеяны через 20-ячеечное сито, перенесены в V-смеситель с усиливающим барьером и перемешаны. Лаурилсульфат натрия, эдетовая кислота, лимонная кислота и оставшийся ПВП были растворены в достаточном количестве очищенной воды для достижения раствора. Измерялось рН раствора, и если оно было выше, чем 4,5, оно понижалось 0,1 н. HCl до тех пор, пока было достигнуто рН 4,5. Бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и CCI-779 были растворены в достаточном количестве обезвоженного спирта для достижения раствора. Около половины водного раствора было добавлено в смеситель, и грануляция перемешивалась в течение 4 минут. Спиртовой раствор был добавлен в смеситель и грануляция перемешивалась в течение 4 минут. Оставшийся водный раствор был добавлен в смеситель и грануляция перемешивалась в течение 4 минут. Если было необходимо, то добавлялась дополнительная вода для создания однородной грануляции. Грануляция высушивалась в сушилке с кипящим слоем при температуре около 50°С. Высушенную грануляцию пропускали через 30 ячеечное сито и любую грануляцию, превышающую размер измельчали через дробилку Fitz. Измельченная грануляция была перенесена в V-смеситель. Дополнительные микрокристаллическая целлюлоза, безводная лактоза и кроскармелоза натрия просеивали через 20-ячеечное сито и добавляли в смеситель. Смесь перемешивалась и стеарат магния (просеянный через 30-ячеечное сито) был добавлен в смеситель и смесь перемешивали. Полученную смесь прессировали в таблетки.

Документы, на которые делались указания в настоящем описании включены путем ссылки. Минимальные изменения и модификации способов и материалов, допущенные в предшествующем подробном описании, и иллюстрируемые примеры будут без труда понятны специалисту в данной области и входят в рамки настоящего изобретения.