способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства

Формула изобретения

1. Способ доставки противовоспалительного средства в орган, содержащий жидкость и имеющий естественное наружное отверстие, где противовоспалительное средство предназначено для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания, при этом способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество противовоспалительного средства, где указанная композиция дополнительно содержит (а) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (с) фармацевтически приемлемый неводный компонент.

2. Способ по п.1, где органом, содержащим жидкость, является вымя молочных животных и где композицию вводят путем интрамаммарной инфузии.

3. Способ по п.2, где воспалительное состояние связано с маститом.

4. Способ по п.1, где органом, содержащим жидкость, является ухо индивидуума и где композицию вводят путем инфузии в ухо.

5. Способ по п.4, где воспалительное состояние связано с заболеванием уха, выбранным из группы, включающей наружный отит, средний отит, оторею, острый мастоидит, инфекции, связанные с хирургическими процедурами на ухе, отосклероз, оталгию, боль в ухе, воспаления уха, кровотечения из уха, синдром Лермуайе, болезнь Меньера, вестибулярный нейронит, слабое пароксизмальное позиционное головокружение, опоясывающий лишай уха, синдром Рамзая-Ханта, вирусный нейронит, ганглионит, герпетическую инфекцию коленчатого тела, лабиринтит, перилимфатические фистулы, пресбиакузис, ототоксичность, вызванную лекарственными средствами, слуховые нейромы, средний аэроотит, инфекционный мирингит, буллезное воспаление барабанной перепонки, опухоли уха, сквамозно-клеточную карциному, базально-клеточную карциному, другие виды рака уха, предраковые состояния уха, нехромаффинные параганглиомы, хемодектомы, опухоли яремного гломуса, гломусные опухоли барабанной перепонки, перихондрит, экзематоидный дерматит уха, злокачественный наружный отит, субперихондриальную гематому, церуминомы, серные пробки, кисты сальной железы, остеомы, ожоговые рубцы, звон в ушах, головокружение, инфекции барабанной перепонки, тимпанит, фурункулез уха, петрозит, кондуктивную и нейросенсорную тугоухость, эпидуральный абсцесс, тромбоз латерального синуса, субдуральную эмпиему, отитную гидроцефалию, синдром Денду, буллезное воспаление барабанной перепонки, диффузный наружный отит, инородные тела, закрытое воспаление ороговевшего слоя кожи («keratosis obturans»), отомикоз, травму, острый баротравматический отит среднего уха, острую обструкцию евстахиевой трубы, послеоперационную боль в ушах, и связанные с ними осложнения.

6. Способ по п.4, где воспалительное заболевание связано с заболеванием уха, выбранным из группы, включающей наружный отит, средний отит, оторею и инфекции, имеющие воспалительный компонент, связанный с хирургическим вмешательством на ухе.

7. Способ по п.1, где противовоспалительное средство выбрано из группы, включающей ацеклофенак, ацеметацин, е-ацетамидокапроновую кислоту, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), S-аденозилметионин, алклофенак, алклометазон, алфентанил, алгестон, аллилпродин, алминопрофен, алоксиприн, альфапродин, алюминий бис(ацетилсалицилат), амцинонид, амфенак, аминохлортеноксазин, 3-амино-4-гидроксимасляную кислоту, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, амиксетрин, аммония салицилат, ампироксикам, амтолметин гуацил, анилеридин, антипирин, антрафенин, апазон, беклометазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензитрамид, бензпиперилон, бензидамин, бензилморфин, бермопрофен, бетаметазон, безитрамид, -бисаболол, бромфенак, п-бромоацетанилид, 5-ацетат бромосалициловой кислоты, бромосалигенин, буцетин, буклоксиновую кислоту, буколом, будезонид, буфексамак, бумадизон, бупренорфин, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, карбамазепин, карбифен, карпрофен, карсалам, целекоксиб, хлорбутанол, хлорпреднизолон, хлортеноксазин, холинтрисалицилат магния, холинсалицилат, цинхофен, цинметацин, цинноксикам, цирамадол, клиданак, клобетазол, клокортолон, клометацин, клонитазен, клониксин, клопирак, клопреднол, клов, кодеин, кодеинметилбромид, кодеинфосфат, кодеинсульфат, кортизон, кортивазол, кропропамид, кротетамид, циклазоцин, дефлазакорт, дегидротестостерон, деракоксиб, дезоморфин, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дексоксадрол, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диаморфон, диампромид, диклофенак, дифенамизол, дифенпирамид, дифлоразон, дифлукортолон, дифлунизал, дифлупреднат, дигидрокодеин, дигидрокодеинон енолацетат, дигидрокодеинфосфат, дигидроморфин, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дифенгидрамина гидрохлорид, дипипанон, дипроцетил, дипирон, дитазол dl-хлорфенирамина малеат, дроксикам, эморфазон, энфенаминовую кислоту, эноксолон, эпиризол, эптазоцин, этерсалат, этензамид, этогептазин, этодолак, этоксазен, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этодолак, этофенамат, этонитазен, эторикоксиб, эвгенол, фелбинак, фенбуфен, фенклофенак, фенклозиновую кислоту, фендозал, фенопрофен, фентанил, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуазакорт, флуклоронид, флуфенаминовую кислоту, флуметазон, флунизолид, флуниксин, флуноксапрофен, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флуокортинбутил, флуокортолон, флуорезон, фторметолон, флуперолон, флупиртин, флупредниден, флупреднизолон, флупрофен, флупроквазон, флурандренолид, флурбипрофен, флутиказон, формокортал, фосфозал, фурофенак, гентизиновую кислоту, глафенин, глюкаметацин, гликольсалицилат, гвайазулен, гальцинонид, галобетазол, галометазон, галопреднон, героин, гидрокодон, гидрокортамат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, имидазолсалицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изофлупредона ацетат, изоладол, изометадон, изониксин, изоксепак, изоксикам, кетобемидон, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамин, леваллорфан, леворфанол, левофенацил-морфан, лофентанил, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лизинацетилсалицилат, лизозима хлорид, мазипредон, меклофенамовую кислоту, медризон, мефенамовую кислоту, мелоксикам, меперидин, мепреднизон, мептазинол, мезаламин, метазоцин, метадон, метотримепразин, метилэфедрина гидрохлорид, метилпреднизолон, метилсалицилат, метиазиновую кислоту, метофолин, метопон, миропрофен, мофебутазон, мофезолак, мометазон, моразон, морфин, морфина гидрохлорид, морфина сульфат, морфолина салицилат, мирофин, набуметон, налбуфин, налорфин, 1-нафтилсалицилат, напроксен, нарцеин, нефопам, никоморфин, нифеназон, нифлумовую кислоту, нимезулид, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилид, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, носкапин, олсалазин, опиум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксипинак, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, параметазон, паранилин, парекоксиб, парсалмид, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феназопиридина гидрохлорид, феноколл, феноперидин, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилсалицилат, фенирамидол, пикетопрофен, пиминодин, пипебузон, пиперилон, пиразолак, пиритрамид, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, предникарбат, преднизолон, преднизон, преднивал, преднилиден, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, проперидин, пропирам, пропоксифен, пропифеназон, проквазон, протизировую кислоту, проксазол, рамифеназон, ремифентанил, римазолиума метилсульфат, рофекоксиб, салацетамид, салицин, салициламид, салициламид о-уксусную кислоту, салициловую кислоту, салицилсерную кислоту, салсалат, салверин, серратиопептидазу, симетрид, судоксикам, суфентанил, сульфазалазин, сулиндак, супероксиддисмутазу, супрофен, суксибузон, талнифлумат, тенидап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тиазолинбутазон, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тилидин, тиноридин, тиопинак, тиоксапрофен, тиксокортол, толфенамовую кислоту, толметин, трамадол, триамцинолон, тропезин, валдекоксиб, виминол, ксенбуцин, ксимопрофен, залтопрофен, зидометацин, зомепирак.

8. Способ по п.1, где противовоспалительное средство представляет собой селективный ингибитор СОХ-2.

9. Способ по п.8, где селективный ингибитор СОХ-2 выбран из группы, включающей деракоксиб, парекоксиб, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-она, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинон, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, их солей и пролекарств.

10. Фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства, содержащая носитель, который включает (а) амфифильное масло, являющееся вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (с) фармацевтически приемлемый неводный компонент, где носитель содержит стабильно диспергированное в нем противовоспалительное средство в количестве, эффективном для противовоспалительного действия.

11. Композиция по п.10, где противовоспалительное средство выбрано из группы, включающей ацеклофенак, ацеметацин, е-ацетамидокапроновую кислоту, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), S-аденозилметионин, алклофенак, алклометазон, алфентанил, алгестон, аллилпродин, алминопрофен, алоксиприн, альфапродин, алюминий бис(ацетилсалицилат), амцинонид, амфенак, аминохлортеноксазин, 3-амино-4-гидроксимасляную кислоту, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, амиксетрин, аммония салицилат, ампироксикам, амтолметин гуацил, анилеридин, антипирин, антрафенин, апазон, беклометазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензитрамид, бензпиперилон, бензидамин, бензилморфин, бермопрофен, бетаметазон, безитрамид, -бисаболол, бромфенак, п-бромоацетанилид, 5-ацетат бромосалициловой кислоты, бромосалигенин, буцетин, буклоксиновую кислоту, буколом, будезонид, буфексамак, бумадизон, бупренорфин, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, карбамазепин, карбифен, карпрофен, карсалам, целекоксиб, хлорбутанол, хлорпреднизолон, хлортеноксазин, холинтрисалицилат магния, холинсалицилат, цинхофен, цинметацин, цинноксикам, цирамадол, клиданак, клобетазол, клокортолон, клометацин, клонитазен, клониксин, клопирак, клопреднол, клов, кодеин, кодеинметилбромид, кодеинфосфат, кодеинсульфат, кортизон, кортивазол, кропропамид, кротетамид, циклазоцин, дефлазакорт, дегидротестостерон, деракоксиб, дезоморфин, дезонид, дезокисметазон, дексаметазон, дексоксадрол, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диаморфон, диампромид, диклофенак, дифенамизол, дифенпирамид, дифлоразон, дифлукортолон, дифлунизал, дифлупреднат, дигидрокодеин, дигидрокодеинон енолацетат, дигидрокодеинфосфат, дигидроморфин, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дифенгидрамина гидрохлорид, дипипанон, дипроцетил, дипирон, дитазол dl-хлорфенирамина малеат, дроксикам, эморфазон, энфенаминовую кислоту, эноксолон, эпиризол, эптазоцин, этерсалат, этензамид, этогептазин, этодолак, этоксазен, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этодолак, этофенамат, этонитазен, эторикоксиб, эвгенол, фелбинак, фенбуфен, фенхлофенак, фенклозиновую кислоту, фендозал, фенопрофен, фентанил, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуазакорт, флуклоронид, флуфенаминовую кислоту, флуметазон, флунизолид, флуниксин, флуноксапрофен, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флуокортинбутил, флуокортолон, флуорезон, фторметолон, флуперолон, флупиртин, флупредниден, флупреднизолон, флупрофен, флупроквазон, флурандренолид, флурбипрофен, флутиказон, формокортал, фосфозал, фурофенак, гентизиновую кислоту, глафенин, глюкаметацин, гликольсалицилат, гвайазулен, гальцинонид, галобетазол, галометазон, галопреднон, героин, гидрокодон, гидрокортамат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, имидазолсалицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изофлупредона ацетат, изоладол, изометадон, изониксин, изоксепак, изоксикам, кетобемидон, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамин, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лизинацетилсалицилат, лизозима хлорид, мазипредон, меклофенамовую кислоту, медризон, мефенамовую кислоту, мелоксикам, меперидин, мепреднизон, мептазинол, мезаламин, метазоцин, метадон, метотримепразин, метилэфедрина гидрохлорид, метилпреднизолон, метилсалицилат, метиазиновую кислоту, метофолин, метопон, миропрофен, мофебутазон, мофезолак, мометазон, моразон, морфин, морфина гидрохлорид, морфина сульфат, морфолина салицилат, мирофин, набуметон, налбуфин, налорфин, 1-нафтилсалицилат, напроксен, нарцеин, нефопам, никоморфин, нифеназон, нифлумовую кислоту, нимезулид, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилид, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, носкапин, олсалазин, опиум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксипинак, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, параметазон, паранилин, парекоксиб, парсалмид, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феназопиридина гидрохлорид, феноколл, феноперидин, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилсалицилат, фенирамидол, пикетопрофен, пиминодин, пипебузон, пиперилон, пиразолак, пиритрамид, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, предникарбат, преднизолон, преднизон, преднивал, преднилиден, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, проперидин, пропирам, пропоксифен, пропифеназон, проквазон, протизировую кислоту, проксазол, рамифеназон, ремифентанил, римазолиума метилсульфат, рофекоксиб, салацетамид, салицин, салициламид, салициламид о-уксусную кислоту, салициловую кислоту, салицилсерную кислоту, салсалат, салверин, серратиопептидазу, симетрид, судоксикам, суфентанил, сульфазалазин, сулиндак, супероксиддисмутазу, супрофен, суксибузон, талнифлумат, тенидап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тиазолинбутазон, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тилидин, тиноридин, тиопинак, тиоксапрофен, тиксокортол, толфенамовую кислоту, толметин, трамадол, триамцинолон, тропезин, валдекоксиб, виминол, ксенбуцин, ксимопрофен, залтопрофен, зидометацин, зомепирак.

12. Композиция по п.10, где противовоспалительное средство представляет собой стероид.

13. Композиция по п.10, где противовоспалительное средство представляет собой НПВП.

14. Композиция по п.10, где противовоспалительное средство представляет собой селективный ингибитор СОХ-2.

15. Композиция по п.14, где селективный ингибитор СОХ-2 выбран из группы, включающей деракоксиб, парекоксиб, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, лумаракоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинон, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, их солей и пролекарств.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного состояния органа, содержащего жидкость, имеющего естественное наружное отверстие, такого как вымя молочных животных или ухо индивидуума. Настоящее изобретение также относится к диспергируемой фармацевтической композиции, подходящей для инфузии в орган, в соответствии со способом по данному изобретению и к способу получения такой композиции.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мастит представляет собой воспаление молочной железы молочных животных, например молочных коров, наиболее часто вызывается бактериальной инфекцией. Бактерии попадают через сосковый проток животного и могут вызвать острый мастит с клиническим или субклиническим течением. Зарегистрировано свыше 135 организмов, вызывающих мастит жвачных животных. Три основные группы патогенов представляют собой грамположительные кокки, грамотрицательные палочки и грамположительные палочки. Гигиена, факторы окружающей среды и метаболические нарушения, возникающие из-за высокого надоя молока, объединяются, создавая благоприятные условия для возникновения мастита. Повышенное количество соматических клеток, ассоциированных с маститом, положительно коррелирует с инфекцией и отрицательно коррелирует с продукцией молока. Зачастую инфицированную корову необходимо изолировать из стада и «сдаивать». Мастит часто поражает корову на протяжении всей жизни, если заболевание не лечат должным образом. Процент заражения составляет в среднем от 10 до 30% коров в обычном стаде, убытки составляют от $185 до $250 на корову в год. Мастит жвачных животных наносит наибольший экономически ущерб молочной промышленности, убытки только в Соединенных Штатах оценивают в два миллиарда долларов ежегодно. Основной ущерб происходит вследствие снижения продукции молока.

Для лечения мастита можно использовать длительную противовоспалительную терапию, поскольку воспаление и лейкоцитоз, возникающие в результате колиформного мастита, часто сохраняются после того, как бактерии не выявляют в железе.

Для лечения мастита у молочных животных хорошо известно интрамаммарное введение диспергируемых композиций, содержащих антибактериальное средство. Некоторые композиции, подходящие для такого введения, получают в виде составов на масляной основе.

В патенте США № 3636194, Parizeau, описана композиция для лечения мастита путем интрамаммарной инфузии, содержащая антибиотик, растительное масло, спирторастворимую фракцию природного лецитина фосфолипидного вещества, способствующего дисперсии масла в молоке, фосфолипид выбран из группы, включающей фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин и их смеси и присутствует в количестве по меньшей мере 0,25% в указанном масле. Указано, что такие композиции быстро диспергируют в молоко и быстро выдаиваются.

В британской патентной заявке № 1181527 описана композиция для лечения мастита, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемую масляную основу, указанная композиция, содержащая фосфолипидное вещество, по существу полностью состоит из спирторастворимого вещества, ускоряющего дисперсию этой композиции в молоке.

В европейской патентной заявке № 0222712 описана композиция, содержащая одно или несколько противомикробных средств, диспергированных в масле, которое состоит из смеси триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот вместе с полиоксиэтиленированным цетиловым спиртом и стеариловым спиртом, и находящихся в масляной среде минерального, растительного, синтетического или смешанного экстрактов. Указывается, что такие композиции активно высвобождают противомикробное средство в вымя, усиливая его биологическое действие и сокращая время его выдаивания.

Для лечения мастита также предлагалось применение противовоспалительных средств.

В патенте США № 5756529, Isakson & Talley, описан способ применения пиразолилбензолсульфонамидных соединений для лечения воспаления у стадных животных. В нем указано, что такие композиции эффективны для лечения боли, лихорадки, заболевания суставов, травматического повреждения, артрита, миозита, тендинита, лошадиных колик, мастита, перитонита, состояний кожи, ожогов, гингивита, гиперчувствительности, конъюнктивита, воспаления уха, отека и ишемии миокарда.

В международной патентной публикации WO 02/22107 описаны композиции, содержащие одно или несколько биоактивных средств в жидком носителе, модифицированных таким образом, чтобы повысить содержание уровня продуктов окисления, где указанные биоактивные средства включают в себя противоинфекционные средства, противоопухолевые, иммуномодуляторы, жаропонижающие средства, анальгетики и противовоспалительные средства (например, ингибиторы COX-2). Такие композиции можно вводить парентерально (например, подкожно, интрамаммарно, внутривенно, внутрибрюшинно или внутримышечно), местно, интравагинально, перорально или ректально.

В международной патентной публикации WO 02/006865 описано одно или несколько биоактивных веществ в неводном носителе, где активность водной композиции устанавливали примерно от 0,2 примерно до 0,5. Предлагались парентеральный, местный, пероральный, интравагинальный, ректальный и интрамаммарный пути введения. Перечисленные биоактивные средства включают в себя противоинфекционные, противоопухолевые средства, иммуномодуляторы, жаропонижающие средства, анальгетики и противовоспалительные средства (например, ингибиторы COX-2).

В международной патентной публикации WO 99/20259 описано сочетание тиамфеникола и диклофенака для применения в ветеринарии для лечения инфекций, сопровождающихся воспалительными состояниями.

В международной патентной публикации WO 01/60409 описана композиция в виде пасты, содержащая терапевтический агент, коллоидальную двуокись кремния, модификатор вязкости и гидрофильный носитель, где терапевтический агент выбран из инсектицидов, препаратов для уничтожения клещей, паразитов, антибиотиков, усилителей роста, растворимых в масле нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), авермектинов, мильбемицинов, нордулиспроевой кислоты, эстрогенов, прогестинов, фенилпиразолов, замещенных пиридилметилпроизводных и ингибиторов COX-2. Для композиции в виде пасты предусмотрены пероральный, местный, кожный и подкожный пути введения. Указано, что такие композиции применяются в ветеринарии при лечении заболеваний, таких как пневмония, мастит, метрит, ринит и бронхит.

В публикации патентной заявки США № 2002/0032228 описано применение соединения, содержащего гетероцикл, например дифенилгетероциклического производного, для лечения диспептических заболеваний, судорожного кашля, сибирской язвы, сокращения гладкой мускулатуры и мастита. В качестве предпочтительных дифенилгетероциклических производных указаны целекоксиб и рофекоксиб.

Буклет по продукции Labrafil (Notice OL 0050/5-е издание) от Gattefosse Corporation содержит выдержку из тезисов Valette (1957), в которых рассматривается действие Labrafil M-1944CS в наружном слуховом проходе. В тех же тезисах описывается экспериментальное введение инъекционного Labrafil M-1944CS, смешанного с генциановым фиолетовым, в сосок молочной железы коровы. Было показано, что Labrafil увлажнял всю поверхность участка паренхиматозной ткани молочной железы и достигал ретромаммарного ганглия.

В двух статьях Gao et al. (1995) в Pharmaceutical Research 12(6), 857-868, «Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable и injectable gel formulations: in vitro evaluation» и «Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable и injectable gel formulations: in vivo evaluation» описано получение гелей, содержащих левоноргестрел, Labrafil M-1944CS и глицерилпальмитостеарат.

Заболевания уха занимают второе место после общих простудных заболеваний как наиболее часто встречающихся заболеваний у детей в Соединенных Штатах. Большинство заболеваний уха является результатом болевой воспалительной реакции на инфекции, аллергические реакции или травму уха. Инфекция уха может быть бактериального, грибкового или вирусного происхождения, но установление точной этиологии не целесообразно, поскольку организм, вызывающий заболевание, как правило, трудно выделить и культивировать. Воспаление наружного уха (инфекции наружного уха), воспаление среднего уха (инфекции среднего уха) и оторея (отит среднего уха с прободением барабанной перепонки, вызывающим экссудацию) являются наиболее распространенными заболеваниями уха.

Наружный отит, вовлекающий в патологический процесс участок наружного уха - наружный слуховой проход, является частным отологическим заболеванием, встречающимся, как правило, в жаркую влажную погоду и в пять раз чаще у пловцов. На начальной стадии симптомы включают в себя зуд и боль в наружном слуховом проходе и болезненность при надавливании вокруг наружного слухового канала при натяжении мочки уха или движении челюсти. В развернутой стадии происходит нагноение наружного слухового прохода и может ухудшаться слух. Свыше 90% случаев наружного отита происходит вследствие бактериальных и грибковых инфекций.

Патологические состояния могут возникать и могут быть вызваны изменениями поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость поверхностей ткани, особенно эпителиальных поверхностных тканей. Наружный слуховой канал выстлан эпителием. Выделение серы, в нормальных условиях секретируемой эпителиальной выстилкой ткани наружного слухового канала, обеспечивает там очень высокое поверхностное натяжение. Побочные продукты воспаления могут дополнительно повышать такое поверхностное натяжение. Повышенное поверхностное натяжение является как важный симптомом, так и важным фактором лечения отита. Кроме того, даже в отсутствие перекрытия канала повышенное поверхностное натяжение, характерное для эпителиального слоя наружного слухового канала, препятствует равномерному и/или эффективному введению лекарственных средств.

Раньше наружный отит лечили местным нанесением лекарственных средств, проявляющих противомикробную активность, а также противовоспалительное действие. Широкий спектр эффективных при местном применении суспензий ушных антибиотиков, содержащих антибактериальные средства, например неомицин сульфат, колистин сульфат, полимиксин В или их сочетания, все широкого спектра действия, использовали для уничтожения бактерий, вызывающих заболевание. Противогрибковые средства местного действия, например нистатин и клотримазол, использовали для устранения причин грибного заболевания. Кроме того, противовирусное средство ацикловир использовали для лечения вирусного наружного отита, в том числе опоясывающего герпеса.

Противовоспалительные средства, включающие в себя, например, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат и дексаметазона фосфат натрия, которые часто включены в состав суспензий для местного действия, описанных выше, использовали для контроля за воспалительным процессом при наружном отите. Наиболее часто для воздействия на причину, например на бактериальную инфекцию, а также и сам воспалительный процесс используют сочетания противомикробных и противовирусных средств. Наиболее часто их вводят в виде суспензий в форме капель для местного нанесения на пораженное ухо. Для усиления и обеспечения более равномерной доставки таких лекарственных средств к эпителиальной выстилке наружного слухового прохода тампон, изготовленный из абсорбирующего материала, такого как хлопок, используют для доставки суспензии в ушной проход. Однако из-за наличия экссудата при гнойных формах наружного отита, наличия серных пробок фактически при всех воспалительных состояниях высокое поверхностное натяжение препятствует равномерному распределению таких лекарственных средств по всей площади наружного слухового канала.

Наиболее часто встречающееся заболевание уха - средний отит является основной причиной потери слуха в Соединенных Штатах и является наиболее значимым фактором, препятствующим трудоспособности, обучению в детском возрасте. Смотри Estrada (1997), Infect. Med. 14(3), 239-244. Свыше 35 процентов посещений педиатров в детском возрасте каждый год связано с отитом и составляет более $3,5 миллиардов расходов на медицинские услуги ежегодно в США.

В процессе среднего отита относительно высокое поверхностное натяжение на границе раздела воздух/жидкость эпителиальной выстилки просвета слухового прохода повышает давление, необходимое для его открытия.

Обычно инфекционные заболевания уха, такие как средний отит, лечат курсом антибактериальной терапии. Смотри The Merck Manual, 17 издание (1999), Раздел 7, Глава 84. Системное введение антибиотиков в большинстве случаев требует высоких начальных доз и значительного периода времени для достижения терапевтических уровней в ухе. Системное введение лекарственных средств парентеральным или пероральным путями, в конечном счете достигающих евстахиевой трубы и среднего уха, может иметь неблагоприятные системные эффекты и, наиболее важно, не очень эффективно для доставки концентрированной дозы назначаемых лекарственных средств, где они действительно необходимы, непосредственно в целевые ткани. В то же время непосредственное нанесение лекарственного средства осложнено анатомией герметичной камеры среднего уха.

Сочетание противобактериальных и противовоспалительных средств, полученных вместе с фармацевтически приемлемым носителем, были предложены для местного нанесения на ухо в различных патентах и публикациях, в том числе тех, которые отдельно приведены ниже:

патент США № 6395746, Cagle et al,

патент США № 6440964, Cagle et al,

патент США № 6509327, Cagle et al,

патент США № 5679665, Bergamini et al,

патент США № 5965549, Purwar & Goldman,

публикация патентной заявки США № 2001/0049366,

публикация патентной заявки США № 2002/0142999,

публикация патентной заявки США № 2002/0044920, в которых описывается лечение иммунно-опосредованных заболеваний ушей путем введения антагониста TNF и ингибитора синтеза пиримидина вместе со стероидным противовоспалительным соединением (например, НПВП или ингибитором COX-2), цитотоксическим соединением, противоопухолевым метаболитом или вторичным противоревматическим агентом.

В публикации патентной заявки США № 2002/0076383 описано введение композиции в виде аэрозоля через наружный слуховой канал, композиция содержит липидное поверхностно-активное вещество в количестве, эффективном для снижения поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость выстилки эпителиальной ткани, лиофилизирующую добавку и пропеллент, где лиофилизирующая добавка выбрана из группы, включающей липиды, стеролы, жирные кислоты, эфиры холестерина, фосфолипиды, углеводы и белки, все в виде порошка. Было указано, что такая композиция улучшает проходимость наружного слухового канала, обеспечивая защиту от возникновения наружного отита.

В публикации патентной заявки США № 2002/0064503 описано введение композиции в виде аэрозоля через наружные дыхательные пути, где композиция содержит липидное поверхностно-активное вещество в количестве, эффективном для снижения поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость выстилки эпителиальной ткани, и лиофилизирующую добавку, выбранную из группы, включающей стеролы, липиды, жирные кислоты, эфиры холестерина, фосфолипиды, углеводы и белки, все в виде порошка. Было указано, что такая композиция улучшает проходимость и уравновешивает давление в просвете евстахиевой трубы.

Ушные капли рассматривались как тип лекарственной формы для селективных COX-2 ингибиторов, например, в патентах и публикациях, отдельно приведенных ниже:

патентная заявка США № 2001/0041726,

патентная заявка США № 2001/0053764,

патентная заявка США № 2002/0010146,

патентная заявка США № 2002/0013318,

патент США № 6,307,047 на имя Black et al..

патент США № 6,329,526 на имя Adams et al.

Все патенты и публикации, приведенные выше, включены здесь в качестве ссылки.

Несмотря на недавние успехи, сделанные в понимании причин заболеваний уха, для них до сих пор не существует способов профилактики и они трудно поддаются эффективному лечению. Следовательно, необходимы эффективные способы и композиции для профилактики и лечения заболеваний уха и связанных с ними осложнений.

Для лечения или профилактики мастита у молочных животных чаще всего используются упаковочные контейнеры и устройства для доставки композиций, предназначенные для интрамаммарного ведения, а также и для композиций, вводимых в ухо для лечения заболеваний уха, сделанные из пластмасс, проницаемых для кислорода, например полиэтилена, полипропилена и тому подобного и их смесей. Применение кислородопроницаемых упаковочных контейнеров и устройств для доставки противомаститных композиций и композиций для лечения или профилактики заболеваний уха затруднено из-за длительной химической и/или физической стабильности композиций, содержащихся в них, если данная композиция содержит ингредиент, например активное лекарственное средство или эксципиент, которое подвержено окислительной деградации.

Хотя в приведенных выше ссылках описан ряд композиций для лечения мастита или для лечения заболеваний ушей, ни одна из них не направлена на обеспечение длительной химической и/или физической стабильности композиции, упакованной в кислородопроницаемый контейнер, где композиция содержит фармацевтически активное вещество и/или эксципиент, которые подвержены окислительной деградации. Несмотря на приведенные выше сведения, в данной области по-прежнему существует необходимость в фармацевтических композициях, имеющих одно или несколько следующих преимуществ по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, используемых для лечения мастита, или по сравнению с композициями предшествующего уровня техники, используемых для лечения или профилактики заболеваний уха: (а) длительная химическая и/или физическая стабильность даже при упаковке в кислородопроницаемые контейнеры и устройства для доставки, в частности, в тех случаях, когда композиция содержит фармацевтически активное вещество или эксципиент, который подвержен окислительной деградации, (b) безопасное эффективное лечение воспалительного компонента мастита или заболевания уха, (с) безопасное эффективное лечение боли, воспаления, лихорадки и отека, связанных с маститом или заболеванием уха, (d) минимальное раздражение после введения композиции или отсутствие раздражения, (e) быстрая диспергируемость противомаститной композиции в молоке или жидкостях вымени для быстрого достижения эффективных уровней лекарственного средства в местах воспаления, (f) быстрая диспергируемость композиции во влажной среде ушной серы для быстрого достижения эффективных уровней лекарственного средства в местах воспаления, (g) снижение поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость эпителиальной ткани, улучшая проходимость слухового канала, и (h) защитное покрытие воспаленных слизистых оболочек уха.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Были разработаны новые способы лечения и фармацевтические композиции, обладающие несколькими или всеми предпочтительными свойствами, описанными выше. В частности, предложен новый способ лечения и/или профилактики воспалительного процесса в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие, например вымя молочных животных или ухо человека или животного. Способ включает в себя введение противовоспалительного агента в такой орган через наружное отверстие. Противовоспалительное средство вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, кроме указанного агента, носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Такая композиция имеет низкое поверхностное натяжение на границе раздела фаз при контакте с водной средой. Считается, не привязываясь к какой-либо теории, что такое низкое поверхностное натяжение на границе раздела фаз в результате приводит к легкому диспергированию такой композиции в жидкостях вымени, например в молоке, а также в более вязкой влажной среде ушной серы. В предпочтительном способе по настоящему изобретению, следовательно, при введении в орган, содержащий жидкость, такая композиция диспергирует в жидкости.

Предпочтительным противовоспалительным агентом, используемым в способе по настоящему изобретению, является селективный COX-2 ингибитор.

Такой способ может, например, включать в себя интрамаммарную инфузию такой композиции для лечения мастита или других заболеваний вымени у молочных животных или инфузию такой композиции в ухо для лечения и/или профилактики заболеваний уха и является эффективным при разнообразных воспалительных заболеваниях, которые могут быть связаны с различными инфекционными организмами. Термин «инфузия» здесь относится к любой операции, когда жидкую композицию вливают в орган, содержащий жидкость, через наружное отверстие, например через сосковый проток в случае интрамаммарной инфузии или наружный слуховой канал в случае инфузии в ухо независимо от предусмотренных временных рамок. В настоящем контексте «инфузия» и «инъекция» являются по существу синонимами. Например, композиция может быть введена интрамаммарно, введя насадку катетера груши в наружное отверстие соскового канала и впрыскивания композиции через насадку в вымя.

Еще один вариант противовоспалительного средства, например селективного COX-2 ингибитора, можно вводить в комбинированной терапии в качестве второго агента. Вторым агентом может быть любое терапевтически эффективное вещество, используемое при лечении мастита или заболеваний уха. Такие вторые агенты включают в себя, без ограничения, антибактериальные средства, противоопухолевые средства, жаропонижающие средства, анальгетики и подобные и их комбинации.

Второй агент можно вводить путем, отличным от пути введения противовоспалительного агента. Альтернативно оба агента можно вводить одним и тем же путем, то есть через наружное отверстие органа, например через сосковый канал в случае вымени или в наружный слуховой канал в случае уха. При введении одним и тем же путем предпочтительно, чтобы оба средства вводили интрамаммарно или инфузионно в ухо в виде жидкой композиции, содержащей носитель, как описано выше. Особенно предпочтительно, чтобы противовоспалительный агент и второй агент вводили в одной композиции, содержащей оба агента.

В соответствии с этим дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое диспергируется в воде и нерастворимо в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель. Носитель стабильно диспергирован в противовоспалительном средстве, например в селективном COX-2 ингибиторе, в количестве, эффективном для противовоспалительного действия.

В одном из вариантов осуществления противовоспалительный агент и/или эксципиент композиции подвержен окислительной деградации и такая композиция может длительное время оставаться химически и/или физически стабильной при упаковке в контейнер или в устройство для доставки с кислородопроницаемой стенкой.

Новая композиция имеет низкое поверхностное натяжение на границе раздела фаз в водных жидкостях, посредством чего повышается диспергируемость композиции в молоке и жидкостях вымени по сравнению с обычными составами на масляной основе. Это в результате приводит к быстрому распределению композиции по всему вымени и за счет этого дает возможность противовоспалительному агенту и/или второму агенту быстро достичь воспаленной ткани, обеспечивая эффективный уровень лекарственного средства на месте воспаления. Поверхностное натяжение в композиции на границе раздела фаз в водной жидкости определят усилие, необходимое для дисперсии и распределения композиции в жидкости, а также усилие, необходимое для суспендированных частиц композиции для пересечения границы раздела масло/молоко или масло/жидкость вымени.

Низкое поверхностное натяжение композиции на границе раздела фаз также повышает диспергируемость композиции в вязкой влажной среде ушной серы по сравнению с обычно используемой композицией. В результате композиция быстро распределяется по всем слизистым оболочкам и в ушной сере слухового прохода, содержащей липиды, позволяет противовоспалительному агенту и/или второму агенту быстро достичь воспаленной ткани, обеспечивая эффективный уровень лекарственного средства на месте воспаления. Такая композиция также может образовывать защитное покрытие воспаленных слизистых оболочек уха.

Предпочтительно способ или композиция обеспечивает эффективное лечение воспалительного процесса молочной железы или заболевания уха. Предпочтительно способ или композиция обеспечивает эффективное лечение и/или профилактику боли, воспаления, отека и/или лихорадки, связанной с таким заболеванием.

При введении интрамаммарной инфузии, например, при лечении мастита предпочтительные способы и композиции могут иметь дополнительные преимущества. Например, предпочтительный способ обеспечивает подходящий короткий период выдаивания. Период выдаивания для лактирующей коровы представляет собой период времени от введения средства для лечения мастита до возобновления продукции молока, пригодного для продажи. После такого введения концентрация активного (ых) вещества (веществ) в молоке должна снижаться до уровня, приемлемого для соответствующего контролирующего органа, перед тем как молоко сочтут пригодным для потребления человеком. Подходящий короткий период выдаивания снижает материальный ущерб для владельца молочной фермы, вызванный вспышкой мастита.

Альтернативно или дополнительно, предпочтительный способ обеспечивает короткий период прекращения вскармливания после отела на время лечения сухого мастита у коровы, не передавая активное вещество потомству.

Альтернативно или дополнительно, предпочтительный способ обеспечивает до забоя скота нулевой период отвода после лечения мастита. Это свойство особенно важно, поскольку позволяет фермеру ликвидировать вылеченную корову в любое время, когда это выгодно в финансовом отношении, а не держать и кормить корову в течение установленного количества времени после ее лечения.

При инфузионном введении в ухо, например при лечении инфекционных заболеваний уха, имеющих воспалительный компонент, предпочтительные способы и композиции могут иметь дополнительные преимущества. Например, предпочтительный способ улучшает проходимость слухового канала, в связи с чем снижается сопротивление прохождению звука, улучшая ясность и чувствительность слуха.

Альтернативно или дополнительно, предпочтительный способ обеспечивает покрытие на эпителиальной выстилке уха, которое защищает от вредного действия воды и токсинов, передающихся водным путем, раздражающих и антигенных веществ и помогает предотвратить заболевания уха.

Дополнительное преимущество способов и композиций по настоящему изобретению для введения в молочную железу или ухо состоит в том, что они обеспечивают направленную доставку, по меньшей мере, противовоспалительного средства к месту воспаления. При применении композиции по настоящему изобретению, содержащей противовоспалительное средство и второй агент, как определено здесь, обеспечивается целенаправленная доставка обоих агентов к месту инфекции и/или воспаления.

Еще одним преимуществом предпочтительных композиций для введения в молочную железу или в ухо является то, что после введения они вызывают минимальное раздражение или не вызывают его вовсе.

Еще одним преимуществом композиции по изобретению является улучшенная физическая стабильность по сравнению с обычно используемыми масляными или водными композициями, например, в силу улучшенной ресуспендируемости композиции. Было показано, что композиция по изобретению вызывает флоккуляцию некоторых лекарственных средств, тем самым улучшая ресуспендируемость и решая проблему комкования суспензии и возможной доставки пониженной или неэффективной дозы.

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции. Такой способ включает в себя перемешивание в любом подходящем порядке амфифильного масла, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, микрокристаллического парафина, фармацевтически приемлемого неводного носителя и противовоспалительного средства, например селективного COX-2 ингибитора, для получения композиции, и такая композиция предпочтительно обладает длительной химической и/или химической стабильностью, как описано здесь.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает решение нескольких существующих проблем в данной области и обладает одним или несколькими преимуществами по сравнению со способами и композициями предшествующего уровня техники. Другие особенности, достоинства и преимущества данного изобретения будут очевидны из следующего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики воспалительного процесса в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие, этот способ включает в себя введение противовоспалительного средства в орган через наружное отверстие в виде фармацевтической композиции, содержащей противовоспалительное средство в количестве, эффективном для противовоспалительного действия, и носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Способ, в частности, применим для лечения и/или профилактики воспаления, сопровождающего инфекционное состояние. Здесь «инфекционное состояние» включает в себя любое заболевание, нарушение или состояние, опосредованное патогенными бактериями, или которое в других случаях поддается на лечение противобактериальным агентом, таким как антибиотик.

Понятно, что здесь ссылка на способы, в которых участвуют композиции, и на сами композиции, содержащие «противовоспалительный агент», включает в себя способы и такие композиции, где используется более чем одно противовоспалительное средство. Дополнительно, более чем одно терапевтически активное средство, отличное от противовоспалительного средства, здесь необязательно может образовывать «второй агент».

Используемый здесь термин «количество, эффективное для противовоспалительного действия», относится к количеству противовоспалительного средства, которое является достаточным при введении способом по настоящему изобретению для уменьшения, облегчения, предупреждения или задержки появления одного или более симптомов воспалительного состояния, на которое направлено лечение.

Рассматриваемый здесь орган, содержащий жидкость, включает в себя орган, относящийся к молочной железе, например вымя молочного животного, такого как корова, коза или овца. «Молочное животное» может представлять собой особь женского пола млекопитающего любого вида, но предпочтительно животное, выращиваемое с целью получения молока, например корову, козу или овцу, и относится к таким животным независимо от того, являются ли они лактирующими или нет во время воспалительного и/или инфекционного состояния или в период лечения. Естественное наружное отверстие молочной железы представляет собой отверстие соскового протока. Орган, содержащий жидкость, также включает в себя орган слуха человека или животного. Естественным наружным отверстием уха является наружный слуховой проход.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного состояния органа, содержащего жидкость, имеющего естественное наружное отверстие, такой способ включает в себя введение противовоспалительного средства в данный орган через наружное отверстие и введение при комбинированной терапии второго агента, определенного здесь, в терапевтически эффективных количествах для каждого, где противовоспалительное средство вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанное средство, и носитель, который содержит (a) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Термин «комбинированная терапия» здесь означает схему лечения, когда противовоспалительное средство и второй агент вводят по отдельности или вместе таким путем, чтобы обеспечить благоприятный эффект от совместного действия этих терапевтических агентов. Такой благоприятный эффект может включать, но не ограничиваться указанным, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие терапевтических агентов. При комбинированной терапии, например, возможно применять более низкую дозу одного или обоих средств по сравнению с дозой, которую обычно назначают при монотерапии, снижая таким образом риск возникновения побочных эффектов, связанных с более высокими дозами. Альтернативно, при комбинированной терапии можно повысить терапевтический эффект при обычных дозах каждого агента при монотерапии. В данном случае «комбинированная терапия» не включает в себя введение двух или нескольких терапевтических средств как части отдельных монотерапевтических схем лечения, которые случайно и произвольно приводят к последовательному или одновременному лечению.

Введение противовоспалительного средства и второго агента обычно производят за определенный период времени (обычно в течение минут, часов, дней или недель в зависимости от выбранной комбинации). Эти терапевтические средства можно вводить последовательно, то есть в разное время, обычно разделенное, но не более чем на 24 часа, или, по существу, одновременно.

При одновременном введении противовоспалительное средство и второй агент можно вводить в раздельных лекарственных формах или в виде общего состава, т.е. в единичной лекарственной форме. В тех случаях, когда два агента вводят последовательно или в различных лекарственных формах, второй агент можно вводить любым подходящим путем и в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме, например путем и/или в лекарственной форме, отличной от пути и/или лекарственной формы противовоспалительного средства. Альтернативно, второй агент аналогично противовоспалительному средству может быть диспергирован в носителе, который содержит (а) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель, и введен через естественное наружное отверстие органа, содержащего жидкость. В предпочтительном варианте осуществления оба агента совместно диспергированы в одном и том же носителе и введены за одну операцию.

Предпочтительно, второй агент получен в фармацевтически приемлемом носителе и противовоспалительное средство и второй агент вводят в один и тот же орган, содержащий жидкость, например, путем интрамаммарной инфузии или в ухо. Фармацевтически приемлемым носителем является носитель, который не оказывает неприемлемых повреждающих или токсических эффектов на пациента при введении в качестве компонента композиции в количестве, предусмотренном здесь. Никакой из ингредиентов такого носителя или наполнителя не разрушает другой эксципиент или терапевтический(ие) агент(ы) композиции.

Фармацевтическая композиция, содержащая противовоспалительное средство, представляет собой жидкую инъецируемую или инфузионную композицию с указанным агентом, диспергированным в носителе, как описано здесь. Термин «диспергированный» здесь означает растворенный (то есть молекулярно диспергированный) или коллоидно-диспергированный, например, как эмульсия или суспензия. Обычно противовоспалительный агент суспендирован в носителе в виде твердой частицы.

Носитель включает в себя три основных ингредиента, необязательно наряду с дополнительными ингредиентами.

Первый из этих основных ингредиентов представляет собой амфифильное масло, которое диспергируется в воде и не растворяется в этаноле. Под «амфифильным маслом» понимают вещество с молекулярной структурой, определенной полярной областью и определенной неполярной областью. Структурно эти две области амфифильного масла находятся достаточно далеко друг от друга и поэтому уникальные свойства этих двух областей явно разделены. Термин «нерастворимый в этаноле» означает, что амфифильное масло, по существу, не растворимо в этаноле при 20°C.

Вторым основным компонентом носителя является микрокристаллический парафин.

Третьим основным компонентом носителя является фармацевтически приемлемый неводный носитель. Такой носитель обычно представляет собой масло, более подробно описанное ниже.

Выбор компонентов носителя является важным моментом для обеспечения диспергируемости композиции при введении в орган, содержащий жидкость, при введении в эту жидкость. Полагают, не привязываясь к теории, что такая дисперсия в жидкости в пределах органа приводит к целенаправленной доставке противовоспалительного агента и, необязательно, второго агента к месту воспаления в органе.

В тех случаях, когда способ по настоящему изобретению включает в себя инъекцию или инфузию композиции в вымя через сосковый проток, тогда он может обеспечить эффективное лечение мастита, других заболеваний вымени и/или состояния, связанного с заболеванием молочной железы. «Интрамаммарная инфузия» представляет собой процесс, при котором жидкую композицию вливают в вымя через сосковый проток, независимо от используемых временных рамок. В настоящем контексте «инфузия» и «инъекция» являются, по существу, синонимами.

В тех случаях, когда способ по настоящему изобретению включает в себя инъекцию или инфузию композиции в ухо через наружный слуховой проход, процесс здесь называется «инфузия в ухо» независимо от используемых временных рамок и он может обеспечить эффективное лечение и/или профилактику заболевания уха и/или связанного с ним осложнения. Пациент, страдающий таким заболеванием уха или осложнением, связанным с ним, может представлять собой человека, стадное животное, лошадь, сельскохозяйственных животных или подобных.

Примеры таких заболеваний уха включают в себя, но ими не ограничиваются, наружный отит (инфекции наружного уха), средний отит (инфекции среднего уха), включая острую, секреторную, серозную и хроническую формы среднего отита, оторею (средний отит с прободением барабанной перепонки, вызывающим экссудацию), острый мастоидит, инфекции, связанные с хирургическими процедурами на ухе (такими, как тимпаностомия и тому подобное), отосклероз, оталгия, боль в ухе, воспаление уха, кровотечение из уха, синдром Лермуайе, болезнь Меньера, вестибулярный нейронит, слабое пароксизмальное позиционное головокружение, опоясывающий лишай уха, синдром Рамзая-Ханта, вирусный нейронит, ганглионит, герпетическая инфекция коленчатого тела, лабиринтит, в том числе гнойный лабиринтит и вирусный эндолимфатический лабиринтит, перилимфатические фистулы, пресбиакузис, ототоксичность, вызванная лекарственными средствами, слуховые нейромы, средний аэроотит, инфекционный мирингит, буллезное воспаление барабанной перепонки, опухоль уха, сквамозно-клеточная карцинома, базально-клеточная карцинома, другие виды рака уха, предраковые состояния уха, нехромаффинные параганглиомы, хемодектомы, опухоли яремного гломуса, гломусные опухоли барабанной перепонки, перихондрит, экзематоидный дерматит уха, злокачественный наружный отит, субперихондриальную гематому, церуминомы, серные пробки, кисты сальной железы, остеомы, ожоговые рубцы, звон в ушах, головокружение, инфекции барабанной перепонки, тимпанит, фурункулы уха, петрозит, кондуктивная и нейросенсорная тугоухость, эпидуральный абсцесс, тромбоз латерального синуса, субдуральная эмпиема, отитную гидроцефалию, синдром Денду (Dandy), буллезное воспаление барабанной перепонки, диффузный наружный отит, инородные тела, закрытое воспаление ороговевшего слоя кожи («keratosis obturans»), отомикоз, травму, острый баротравматический отит среднего уха, острую обструкцию евстахиевой трубы, осложнения, ассоциированные с любой из перечисленных выше инфекций (такие, как тугоухость, абсцесс головного мозга, лихорадка, холестеатомы, кальцификация среднего и внутреннего уха, прободение барабанной перепонки, минингит, паралич лицевого нерва и тому подобное), послеоперационную боль в ушах и подобное.

Способ по настоящему изобретению, в частности, подходит для лечения наружного отита, среднего отита, отореи и инфекций с воспалительным компонентом, которые связаны с хирургическим вмешательством на ухе.

В одном из вариантов осуществления заболевание уха представляет собой новообразование. Примеры такого новообразования включают в себя, но ими не ограничиваются, опухоль уха, сквамозно-клеточную карциному, базально-клеточную карциному, злокачественный наружный отит, злокачественную нехромаффинную параганглиому, злокачественную яремную опухоль, злокачественную параганглиальную опухоль барабанной перепонки, предраковое состояние уха и тому подобное.

Комбинирование лечения противовоспалительным средством вместе со вторым агентом обеспечивает расширение возможностей лечения по сравнению с введением любого из компонентов в отдельности. Как указывалось выше, противовоспалительное средство диспергировано в носителе, который содержит (a) амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель, и вводится, например, путем интрамаммарной инъекции или инъекции в ухо, тогда как второй агент получают в виде любой приемлемой фармацевтической лекарственной формы немедленного высвобождения или замедленного высвобождения. Подходящие лекарственные формы для второго агента включают в себя, но ими не ограничиваются, суспензию, раствор, эмульсию, таблетку, капсулу, пилюлю, порошок, гранулы, элексир, настойку, сироп, пастилку, драже, гель, мазь, намазываемые пасты, пастообразные смеси, аэрозольный спрей, ушные капли, капли в нос, глазные капли, суппозиторий, имплантат и подобное, и могут быть введены любым путем, в том числе, но ими не только, через рот, в том числе перорально и интраорально, например подъязычно, защечно и т.п.; парентерально, например внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрь сустава, внутрикожно, интраспинально, интрастенально, интрамедуллярно, интрасиновиально, интратекально, интракардиально, интравентрикулярно, интракапсулярно, интракраниально и т.п. ; интрамаммарно, местно, чрескожно, интраназально, в ухо, на слизистую оболочку, ректально, интравагинально, легочно и тому подобное.

Необязательно, введение терапевтических средств, описанное выше, может иметь место в дополнительных комбинациях с другими биологически активными веществами и нелекарственными способами лечения.

Во всех вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, противовоспалительное средство применяют местно. Преимуществом такого местного применения является то, что противовоспалительное средство преимущественно направлено на место его действия, что в результате приводит к более быстрому проявлению терапевтического эффекта и более полной доставке в место воспаления по сравнению с другими путями введения, такими как внутримышечный, подкожный и пероральный пути. Местное применение позволяет снизить общую терапевтическую дозу для заданного эффекта и избежать «эффекта первого прохождения через печень», кроме того, местное применение снижает или устраняет вторичные эффекты, особенно связанные с активным веществом, в местах, отличных от места инфекции. Местное применение активного вещества также может улучшить его терапевтический индекс, снижая его общую токсичность и сводя к минимуму риск нежелательных системных эффектов. Терапевтический индекс представляет собой определение разности между терапевтически эффективной дозой и токсической дозой лекарственного средства и обычно выражается в соотношении LD₅₀ (летальная доза для 50% популяции) к ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции).

Настоящее изобретение в дополнительном варианте осуществления относится к фармацевтической композиции, адаптированной для интрамаммарной инфузии и/или инфузии в ухо, содержащей носитель, который содержит амфифильное масло, которое является вододиспергируемым и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический парафин и (c) фармацевтически приемлемый неводный носитель; этот носитель содержит стабильно диспергированное в нем противовоспалительное средство, например селективный COX-2 ингибитор, в количестве, эффективном для противовоспалительного действия.

Предпочтительно, такая композиция снижает высокое поверхностное натяжение на границе раздела воздух/жидкость эпителиальных тканей, связанное с заболеванием уха, и таким образом улучшает проходимость слухового канала. Снижение поверхностного натяжения на границе раздела воздух/жидкость эпителиальной выстилки может приводить к минимальному накоплению жидкости и в некоторых случаях позволяет удалить жидкости, удерживаемые в канале вследствие повышенного поверхностного натяжения там, и/или позволяет разделить проксимальные и противоположные эпителиальные стенки слухового прохода (часто становятся близко расположенными из-за повышенного поверхностного натяжения тканей), тем самым улучшая звукопроводимость. Используемый здесь термин «улучшение проходимости» относится к открытию, уменьшению или устранению закупорки слухового прохода для образования канала у пациента. Резистентность к проведению звука является результатом уменьшения пространства, частичной обтурации или полной окклюзии слухового прохода вследствие набухания эпителиальных стенок в результате воспаления, накопления повышенных количеств секретируемой в нем ушной серы и/или скопления там жидкостей, в том числе жидкостей, содержащих побочные продукты иммунного ответа или экзогенной воды.

В определенном варианте осуществления настоящего изобретения компонент данной композиции (противовоспалительное средство, и/или второй агент, и/или составная часть эксципиента) подвержен окислительной деградации. Такая композиция проявляет длительную химическую и/или физическую стабильность даже при упаковке в кислородопроницаемый контейнер или устройство для доставки. Термин «длительная химическая и/или физическая стабильность» в данном случае обозначает, что композиция настоящего варианта осуществления обладает большей химической и/или физической стабильностью, чем композиция сравнения, содержащая такое же лекарственное средство в той же концентрации. «Композиция сравнения» в настоящем контексте обозначает композицию, в которой отсутствует один или оба компонента, амфифильное масло и микрокристаллический парафин, но в других отношениях она подобна композиции по настоящему изобретению.

Кислородопроницаемые контейнеры или устройства доставки могут быть изготовлены из любых подходящих термопластических материалов. Примеры таких материалов включают в себя, но ими не ограничиваются, полимеры и сополимеры полистирена, полиакрилонитрила, поливинилхлорида и, особенно, полиолефинов. Полиолефины включают в себя, например, полиэтилен, полипропилен, полибутены, полиизопрены, полипентены, их сополимеры и их смеси.

Композиции для интрамаммарного введения обычно упаковывают в шприцы, снабженные катетерной насадкой для введения в сосок, что позволяет вводить композицию непосредственно в молочную железу через сосковый проток. Суспензионные составы для интрамаммарного введения, главным образом, готовят в вязких носителях для предупреждения оседания частиц лекарственного средства в насадке катетера, что может вызвать закупорку насадки, приводящую к неполному выбросу такой композиции.

В данном случае противовоспалительное средство может обладать либо обезболивающим, либо жаропонижающим действием, либо одновременно обоими, кроме его противовоспалительного действия. Термин «противовоспалительное средство» в данном случае относится к соединения, которые являются, главным образом, анальгетиками или жаропонижающими средствами, но которые обладают вторичным противовоспалительным действием. Примеры противовоспалительных средств, используемых здесь, включают в себя, но ими не ограничиваются, ацеклофенак, ацеметацин, e-ацетамидокапроновую кислоту, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), S-аденозилметионин, алклофенак, алклометазон, алфентанил, алгестон, аллилпродин, алминопрофен, алоксиприн, альфапродин, алюминий бис(ацетилсалицилат), амцинонид, амфенак, аминохлортеноксазин, 3-амино-4-гидроксимасляную кислоту, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, амиксетрин, аммония салицилат, ампироксикам, амтолметин гуацил, анилеридин, антипирин, антрафенин, апазон, беклометазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензитрамид, бензпиперилон, бензидамин, бензилморфин, бермопрофен, бетаметазон, безитрамид, -бисаболол, бромфенак, п-бромоацетанилид, 5-ацетат бромосалициловой кислоты, бромосалигенин, буцетин, буклоксиновую кислоту, буколом, будезонид, буфексамак, бумадизон, бупренорфин, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, карбамазепин, карбифен, карпрофен, карсалам, целекоксиб, хлорбутанол, хлорпреднизолон, хлортеноксазин, холинтрисалицилат магния, холинсалицилат, цинхофен, цинметацин, цинноксикам, цирамадол, клиданак, клобетазол, клокортолон, клометацин, клонитазен, клониксин, клопирак, клопреднол, клов, кодеин, кодеинметилбромид, кодеинфосфат, кодеинсульфат, кортизон, кортивазол, кропропамид, кротетамид, циклазоцин, дефлазакорт, дегидротестостерон, деракоксиб, дезоморфин, дезонид, дезокисметазон, дексаметазон, дексоксадрол, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диаморфон, диампромид, диклофенак, дифенамизол, дифенпирамид, дифлоразон, дифлукортолон, дифлунизал, дифлупреднат, дигидрокодеин, дигидрокодеиноненолацетат, дигидрокодеинфосфат, дигидроморфин, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дифенгидрамина гидрохлорид, дипипанон, дипроцетил, дипирон, дитазол dl-хлорфенирамина малеат, дроксикам, эморфазон, энфенаминовую кислоту, эноксолон, эпиризол, эптазоцин, этерсалат, этензамид, этогептазин, этодолак, этоксазен, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этодолак, этофенамат, этонитазен, эторикоксиб, эвгенол, фелбинак, фенбуфен, фенхлофенак, фенклозиновую кислоту, фендозал, фенопрофен, фентанил, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуазакорт, флуклоронид, флуфенаминовую кислоту, флуметазон, флунизолид, флуниксин, флуноксапрофен, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флуокортинбутил, флуокортолон, флуорезон, фторметолон, флуперолон, флупиртин, флупредниден, флупреднизолон, флупрофен, флупроквазон, флурандренолид, флурбипрофен, флутиказон, формокортал, фосфозал, фурофенак, гентизиновую кислоту, глафенин, глюкаметацин, гликольсалицилат, гвайазулен, гальцинонид, галобетазол, галометазон, галопреднон, героин, гидрокодон, гидрокортамат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, имидазолсалицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изофлупредона ацетат, изоладол, изометадон, изониксин, изоксепак, изоксикам, кетобемидон, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамин, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лизинацетилсалицилат, лизозима хлорид, мазипредон, меклофенамовую кислоту, медризон, мефенамовую кислоту, мелоксикам, меперидин, мепреднизон, мептазинол, мезаламин, метазоцин, метадон, метотримепразин, метилэфедрина гидрохлорид, метилпреднизолон, метилсалицилат, метиазиновую кислоту, метофолин, метопон, миропрофен, мофебутазон, мофезолак, мометазон, моразон, морфин, морфина гидрохлорид, морфина сульфат, морфолина салицилат, мирофин, набуметон, налбуфин, налорфин, 1-нафтилсалицилат, напроксен, нарцеин, нефопам, никоморфин, нифеназон, нифлумовую кислоту, нимезулид, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилид, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, носкапин, олсалазин, опиум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксипинак, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, параметазон, паранилин, парекоксиб, парсалмид, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феназопиридина гидрохлорид, феноколл, феноперидин, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилсалицилат, фенирамидол, пикетопрофен, пиминодин, пипебузон, пиперилон, пиразолак, пиритрамид, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, предникарбат, преднизолон, преднизон, преднивал, преднилиден, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, проперидин, пропирам, пропоксифен, пропифеназон, проквазон, протизировую кислоту, проксазол, рамифеназон, ремифентанил, римазолиума метилсульфат, рофекоксиб, салацетамид, салицин, салициламид, салициламидо-уксусную кислоту, салициловую кислоту, салицилсерную кислоту, салсалат, салверин, серратиопептидазу, симетрид, судоксикам, суфентанил, сульфазалазин, сулиндак, супероксиддисмутазу, супрофен, суксибузон, талнифлумат, тенидап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тиазолинбутазон, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тилидин, тиноридин, тиопинак, тиоксапрофен, тиксокортол, толфенамовую кислоту, толметин, трамадол, триамцинолон, тропезин, валдекоксиб, виминол, ксенбуцин, ксимопрофен, залтопрофен, зидометацин, зомепирак и тому подобное и их комбинации.

В одном варианте осуществления противовоспалительное средство представляет собой стероид. Подходящие стероиды включают в себя, но не ограничиваются ими, алклометазон, амцинонид, бетаметазон, бетаметазона 17-валерат, клобетазол, клобетазола пропионат, клокортолон, кортизон, дегидротестостерон, дезоксикортикостерон, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазона 21-изоникотинат, дифлоразон, флуоцинонид, флуоцинолон, фторметолон, флурандренолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона ципионат, гидрокортизона гемисукцинат, гидрокортизона 21-лизинат, гидрокортизона натрий сукцинат, изофлупредон, изофлупредона ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, метилпреднизолона натрий сукцинат, метилпреднизолона сулептнат, мометазон, предникарбат, преднизолон, преднизолона ацетат, преднизолона гемисукцинат, преднизолона натрий фосфат, преднизолона натрий сукцинат, преднизолона валерат-ацетат, преднизон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид и тому подобное и их комбинации.

В другом варианте осуществления противовоспалительное средство представляет собой анальгетик, выбранный, например, из алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, циклозацина, дезоморфина, декстроморамида, декстропропоксифена, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, фентанила, героина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леваллорфана, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, налбуфина, налорфина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папаверетума, пентазоцина, фенадоксона, феназоцина, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, прогептазина, промедола, проперидина, пропирама, пропоксифена, суфентанила, тилидина, трамадола и подобных и их комбинаций.

Еще в одном варианте осуществления противовоспалительным средством является НПВП, выбранное, например, из производных салициловой кислоты (таких как салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, дифлунизал, олсалазин, салсалат, сульфасалазин и подобных), индола и инденуксусных кислот (таких как индометацин, этодолак, сулиндак и подобных), фенаматов (таких как этофенамовая, меклофенамовая, мефенамовая, флуфенамовая, нифлуминовая и толфенамовая кислоты и подобных), гетероарильных уксусных кислот (таких как ацеметацин, алклофенас, клиданак, диклофенак, фенхлофенак, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, кеторолак, оксипинак, тиопинак, толметин, зидометацин, зомепирак и подобных), производных арилуксусной кислоты и пропионовой кислоты (таких как алминопрофен, бензосапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, напроксен натрия, оксапрозин, пипрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота, тиоксапрофен и подобных), енолиевых кислот (таких, как оксикампроизводные: ампироксикам, цинноксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам и пиразолонпроиводные аминопирин, антипирин, апазон, дипирон, оксифенбутазон, фенилбутазон и подобных), парааминофенолпроизводных (таких как ацетаминофен и подобных), алканонов (таких, как набуметон и подобных), нимесулида, проквазона и подобных и их комбинаций.

В предпочтительном варианте осуществления противовоспалительным средством является селективный ингибитор COX-2. Селективный ингибитор COX-2 представляет собой соединение, которое селективно ингибирует активность циклооксигеназы-2 (COX-2). Термины «селективный ингибитор COX-2» и «селективный ингибитор циклооксигеназы-2» одинаково относятся к терапевтическому соединению, которое селективно ингибирует изоформу фермента циклооксигеназы COX-2, при этом оказывая значительно меньший ингибирующий эффект на циклооксигеназу-1 (COX-1). Используемый здесь термин «селективный ингибитор COX-2» также относится к пролекарству или к соли, которые in vivo превращаются в соединение, проявляющее селективное ингибирование COX-2 по сравнению с COX-1. Коэффициент селективности предпочтительных селективных ингибиторов COX-2 составляет, по меньшей мере, около 10, более предпочтительно, по меньшей мере, около 50 и еще более предпочтительно, по меньшей мере, около 100, где «коэффициент селективности» определяют как IC₅₀(COX-1)/IC ₅₀(COX-2), где IC₅₀ представляет собой концентрацию соединения, при которой происходит 50% ингибирование ферментативной активности в испытании in vitro или in vivo.

Селективные ингибиторы COX-2, используемые в настоящем изобретении, включают в себя, но ими не ограничиваются, соединения, описанные ниже, и включают в себя таутомеры, стереоизомеры, энантиомеры, соли, гидраты, пролекарства и их сочетания. Может использоваться любое селективное лекарственное средство, ингибирующее COX-2, или пролекарство, известное в данной области.

Предпочтительное селективное лекарственное средство, ингибирующее COX-2, используемое здесь, представляет собой соединение формулы (I):

или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, где:

A представляет собой заместитель, выбранный из частично ненасыщенного или ненасыщенного гетероциклила и частично ненасыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец, предпочтительно гетероциклилильной группы, выбранной из пиразолильных, фуранонильных, изоксазолильных, пиридинильных, циклопентенонильных и пиридазинонильных групп;

X представляет собой О, S или CH ₂;

n равно 0 или 1;

R¹ представляет собой, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила и арила, и необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио;

R² представляет собой метил, амино или аминокарбонилалкил;

R³ представляет собой один или более радикалов, выбранных из гидридо, галогена, алкила, алкенила, алкинила, оксо, циано, карбоксила, цианоалкила, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила, ацила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, карбоксиалкила, алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкила-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила и N-алкил-N-ариламиносульфонила, R ³ необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбранными из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилатио; и

R⁴ выбран из гидрида и галогена.

Особенно предпочтительная группа селективных лекарственных средств, ингибирующих COX-2, представляет собой соединения формулы (II):

где R⁵ представляет собой метильную или аминогруппу, R⁶ представляет собой водород или С_1-4 алкильную или алкоксигруппу, X' представляет собой N или CR⁷, где R⁷ представляет собой водород или галоген, и Y и Z независимо представляют собой атомы углерода или азота, определяя соседние атомы пяти-шести-членного кольца, которое необязательно замещено в одном или более положениях оксо, галогеном, метильной или галогенметильной группами, или его изомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство. Предпочтительно такие пяти-шести-членные кольца представляют собой циклопентеноновые, фураноновые, метилпиразольные, изоксазольные и пиридиновые кольца, замещенные не более, чем в одном положении.

Другой особенно предпочтительной группой селективных лекарственных средств, ингибирующих COX-2, являются соединения формулы (III)

где X" представляет собой О, S или N-низший алкил; R⁸ представляет собой низший галогеналкил; R⁹ представляет собой водород или галоген;

R¹⁰ представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или галогеналкокси, низший аралкилкарбонил, низший диалкиламиносульфонил, низший алкиламиносульфонил, низший аралкиламиносульфонил, низший гетероаралкиламиносульфонил, или 5- или 6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил и R ¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или арил и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно пригодное соединение формулы (III) представляет собой (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2H-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту.

Другой особенно предпочтительной группой селективных лекарственных средств, ингибирующих COX-2, являются 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные. Особенно пригодными соединениями этого класса являются лумиракоксиб и его фармацевтически приемлемые соли.

С целью иллюстрации в способе и композиции по данному изобретению применимы целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, рофекоксиб эторикоксиб, люмиракоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2H)-пиридазинон, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и их соли, более предпочтительно целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, парекоксиб и его соли, рофекоксиб эторикоксиб, люмиракоксиб, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид.

Валдекоксиб, используемый в композициях данного изобретения, может быть получен любым известным способом, например способом, изложенным в патенте США № 5633272 на имя Talley et al. Парекоксиб и его соли, используемые в композициях данного изобретения, могут быть получены любым известным способом, например способом, изложенным в патенте США № 5932598 на имя Talley et al. Рофекоксиб, используемый в композициях данного изобретения, может быть получен любым известным способом, например способом, изложенным в патенте США № 5474995 на имя Ducharme et al. Эторикоксиб, используемый в композициях данного изобретения, может быть получен любым известным способом, например способом, изложенным в международной патентной публикации WO 98/03484. 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, используемый в композициях данного изобретения, может быть получен любым известным способом, например способом, изложенным в европейском патенте № 0863134. Деракоксиб, используемый в композициях данного изобретения, может быть получен любым известным способом, например способом, изложенным в патенте США № 5466823 на имя Talley et al. 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2H)-пиридазинон, используемый в композициях данного изобретения, может быть получен любым известным способом, например способом, изложенным в международной патентной публикации WO 00/24719. Другие селективные лекарственные средства, ингибирующие COX-2, могут быть получены любым известным способом, в том числе способом, изложенным в патентных публикациях, описывающих эти лекарственные средства; например, в случае целекоксиба в процитированном выше патенте США № 5466823 или в патенте США № 5892053 на имя Zhi et al. Все патенты и публикации, процитированные выше, включены здесь в качестве ссылки.

В тех случаях, когда противовоспалительное средство представляет собой селективный ингибитор COX-2, предпочтительный диапазон концентраций в композиции по данному изобретению составляет примерно от 0,01 примерно до 1000 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,1 примерно до 750 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 5 примерно до 250 мг/мл. Для второго агента, иного, чем селективный ингибитор COX-2, подходящие диапазоны концентраций могут быть определены специалистом в данной области на основании опубликованных данных.

Должно быть понятно, что здесь любая ссылка на конкретное лекарственное соединение включает в себя таутомеры, стереоиомеры, энантиомеры, соли, гидраты и пролекарства этого соединения и не является характерной для любой твердой формы лекарственного средства, если не требуется по контексту.

В одном варианте осуществления второй агент, вводимый в комбинированной терапии с селективным ингибитором COX-2, представляет собой антибактериальное средство. Антибактериальные средства, применимые для использования в соответствии с данным изобретением, включают в себя любые такие средства, которые являются эффективными для лечения и/или профилактики заболеваний молочной железы и/или заболеваний органа слуха и/или связанных с ними осложнений. Подходящие антибактериальные агенты включают в себя, но не ограничиваются ими, бета-лактамные антибиотики, такие как природные и синтетические средства пенициллинового ряда, в том числе пенампенициллины (такие, как бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, коксациллин, нафциллин, метициллин, оксациллин, амоксициллин, темоциллин, тикарциллин и тому подобное), пенициллиназа-стабильные пенициллины, ациламино- и карбоксипенициллины (такие, как пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин и тому подобное) и широкий спектр пенициллинов (такие, как стрептомицин, неомицин, фрамицетин, гентамицин, апрамицин, амикацин, спектиномицин, амоксициллин, ампициллин и тому подобное), цефалоспорины, макролиды (такие, как тилозин, тилмикозин, аивлозин, эритромицин, азитромицин, спирамицин, джозамицин, китазамицин и тому подобное), линкозамиды (такие, как линкомицин, клиндамицин, пирлимицин и тому подобное), плевромутилины (такие, как тиамулин, валнемулин и тому подобное), полипептиды, гликопептиды (такие, как ванкомицин и тому подобное), полимиксины (такие, как полимиксин B, полимиксин E и тому подобное), сульфонамиды (такие, как сульфаметазин, сульфадиазин, сульфадиазин серебра, сульфатроксазол, сульфаметоксипиридазин, сульфаниламид, сульфаметоксазол, сульфизоксазол, сульфаметизол, мафенид и тому подобное, в отдельности или в комбинации с триметопримом), хлорамфеникол, тиамфеникол, флорфеникол, средства тетрациклинового ряда (такие, как тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, домеклоциклин, доксициклин, миноциклин и тому подобное), хинолоны и фторхинолоны (такие, как ципрофлоксацин, эноксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, цинокацин, налидиксовая кислота и тому подобное), тиамулин, колистин, меропенем, сульбактам, тазобактам, метациклин, пириметамин, сульфацетамид, оксазолидиноны, например эперезолид, линезолид, N-((5S)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-окси-1-пиперазинил)фенил-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамид, (S)-N-((3-(5-(3-пиридил)тиофен-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамид, 2,2-дифтор-N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гликолоилпиперазин-1-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)этантиоамид, (S)-N-((3-(5-(4-пиридил)пирид-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида гидрохлорид и тому подобное, аминогликозиды (канамицин, тобрамицин, нетилмицин и тому подобное), аминоциклитолы, амфеникол, ансамицин, карбафенем, цефамицин, рифампицин, монобактам, оксацефем, стрептограмины (такие, как хинупристин, далфопристин и тому подобное), циклосерины, мупироцин, гидроксаматы мочевины, аналоги фолиевой кислоты (такие, как триметоприм и тому подобное), противоопухолевые средства ряда антибиотиков (такие, как акларубицин, актиномицин D, актинопланон, производные аэроплизинина, Nippon Soda анизомицины, антрациклин, азино-мициин-A, бузукаберин, блеомицина сульфат, бриостатин-1, калихемицин, хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, дитризарубицин B, доксорубицин, доксорубицин-фибриноген, элсамицин-A, эпирубицин, эрбстатин, эзорубицин, эсперамицин-A1b, фостриецин, глидобактин, грегатин-A, гринкамицин, гербимицин, идарубицин, иллудины, казусамицин, кесарирходины, меногарил, митомицин, митоксанторон, мутамицин, микофенолят мофетил, неоэнактин, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пириндамицин A, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, сорангицин-A, спарсомицин, стеффимицин B, тализомицин, терпентецин, тразин, трикрозарин A, зорубицин, системные антибиотики (такие, как 2,4-диаминопиримидин), нитрофурансульфоны, марбофлоксацин и тому подобное и их комбинации.

Предпочтительными антибактериальными средствами являются цефалоспорины, включающие, но не ограниченные, цефтиофура гидрохлорид, свободная кислота цефтиофура, например свободная кислота кристаллического цефтиофура, цефтиофур натрия, другие соли цефтиофура, цефалексин, цефарадин, цефхуином, цефацетрил, цефалониум, цефуроксим, цефазидим, цефоперазон, цефеметкарбоксилат натрия, цефема гептагидрат, цефалоспорин ди- или тригидрат, цефадроксила моногидрат, цефазолина моногидрат натрия, цефиксимин, цефтаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, o-формилцефамандол, соли производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоцетамидо)-цефалоспорановой кислоты, моногидрат 7-(D-альфа-амино-альфа-(п-гидроксифенил)ацетамино)-3-метил-3-цефем-1-карбоновая кислота, гидрохлоридная соль син-7-((2-амино-1-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновая кислота, кислотно-аддитивные соли цефема, (пивалоилокси)метил 7-бета-(2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо)-3-(((1-(2-(диметиламино)этил)-1H-тетраазол-5-ил)тио)метил)-3-цефем-4-карбоксилат, цефалексин, цефалексина моногидрат, 7-(D-2-нафтиглициламино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты тетрагидрат и тому подобное. Наиболее предпочтительными цефалоспоринами для применения в соответствии с настоящим изобретением являются цефтиофур и его фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными являются свободная кислота цефтиофура, особенно в кристаллической форме и цефтиофура гидрохлорид.

В тех случаях, когда антибактериальное вещество представляет собой цефтиофур или его соль, предпочтительный диапазон концентраций в композиции по данному изобретению составляет примерно от 1 примерно до 1000 мг/мл, более предпочтительно примерно от 5 примерно до 750 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 10 примерно до 100 мг/мл. Для антибактериальных веществ, отличных от цеатиофура, подходящие диапазоны концентраций, которые являются эквивалентными по антибактериальному действию, могут быть определены специалистом в данной области на основании опубликованных данных.

В другом варианте осуществления вторым агентом является противоопухолевое средство. Подходящие противоопухолевые средства включают в себя, но не ограничиваются ими, анастрозол, карбонат кальция, капецитабин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, эфлорнитин, этопозид, эксеместан, флуоксиместрин, гемцитабин, гозерелин, иринотекан, кетоконазол, летрозол, леуковорин, левамизол, мегсетрол, паклитаксел, ралоксифен, ретиноевую кислоту, селен (селенметионин), сулиндак сульфон, тамоксифен, тиотепа, топотекан, торемифен, винбластин, винкристин, винорелбин и тому подобное и их комбинации.

Амфифильные масла, приемлемые для настоящего изобретения, включают в себя все амфифильные масла, которые являются вододиспергируемыми и нерастворимыми в этаноле.

Предпочтительно такие амфифильные масла представляют собой полигликолизированные глицериды, получаемые реакцией алкоголиза природных триглицеридов с полиэтиленгликолями, и примеры включают в себя, но не только, следующие Gattefossé масла или по существу эквивалентные масла других производителей: Labrafil M-1944CS, Labrafil M-1966CS, Labrafil M-1969CS, Labrafil M-1980CS, Labrafil M-2125CS, Labrafil WL-2609BS, Labrafil ISO и их комбинации.

Еще более предпочтительными амфифильными маслами являются полигликолизированные глицериды, полученные, как указано выше, содержащие жирную кислоту в качестве основного компонента, либо олеиновую кислоту, либо линолевую кислоту, и примеры включают в себя, но не только, следующие Gattefossé масла или по существу эквивалентные масла других производителей: Labrafil M-1944CS, Labrafil M-1966CS, Labrafil M-1969CS, Labrafil M-1980CS, Labrafil M-2125CS, Labrafil WL-2609BS и их комбинации.

Еще более предпочтительными амфифильными маслами являются полигликолизированные глицериды, полученные, как указано выше, содержащие основной жирнокислотный компонент олеиновой кислоты, и примеры включают в себя, но не только, следующие Gattefossé масла или по существу эквивалентные масла других производителей: Labrafil M-1944CS, Labrafil M-1966CS, Labrafil M-1980CS и их комбинации.

Наиболее предпочтительное амфифильное масло представляет собой пегикол 5-олеат, например Labrafil M-1944CS фирмы Gattfossé Corporation.

Предпочтительный диапазон концентраций для амфифильного масла в композиции по данному изобретению составляет примерно от 0,01% примерно до 99% масса/объем, более предпочтительно примерно от 1% примерно до 80% масса/объем и еще более предпочтительно примерно от 3% примерно до 25% масса/объем.

Микрокристаллический парафин определен, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed. или в National Formulary, 19th ed. (NP 19) и может быть получен от целого ряда производителей, в том числе Witco Corporation.

Предпочтительный диапазон концентраций для микрокристаллического парафина в композиции по данному изобретению составляет примерно от 0,001% примерно до 50% масса/объем, более предпочтительно примерно от 0,1% примерно до 40% масса/объем и еще более предпочтительно примерно от 1% примерно до 15% масса/объем.

Фармацевтически приемлемые неводные носители по данному изобретению могут быть полностью насыщенными или частично или полностью ненасыщенными. Примеры неводных носителей включают в себя, но не ограничиваются ими, растительные масла, минеральные масла, синтетические масла и их комбинации. Примеры полностью насыщенных неводных носителей включают в себя, но не ограничиваются ими, сложные эфиры жирных кислот от средней до длинной цепи (такие, как триглицериды жирных кислот с длиной цепи примерно от С₆ примерно до С₂₄). Смеси жирных кислот выделяют из природного масла (например, кокосового масла, косточкового пальмового масла, масла бабассу или подобных) и очищают. В некоторых вариантах осуществления используют триглицериды средней длины цепи (примерно от С₈ примерно до C₁₂ ). Приведенный для примера насыщенный неводный носитель содержит каприновую кислоту (примерно от 20% примерно до 45%) и каприловую кислоту (примерно от 45% примерно до 80%). Другие полностью насыщенные неводные носители включают в себя, но не ограничиваются, насыщенное кокосовое масло (которое обычно содержит смесь лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, каприновой и капроновой кислот), в том числе те, которые продают под торговым знаком Miglyol от Huls и имеющие торговые обозначения 810, 812, 829 и 840). Также известны NeoBee подукты, продаваемые фирмой Drew Chemicals. Изопропилмиристат представляет собой другой пример неводного носителя, используемого в композициях по данному изобретению. Примеры синтетических масел включают в себя триглицериды и пропиленгликоль диэфиры насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, имеющих от 6 до 24 атомов углерода, такие как, например, гексановая кислота, октановая (каприловая), нонановая (пеларгоновая), декановая (каприновая), ундекановая, лауриновая, тридекановая, тетрадекановая (миристиновая), пентадекановая, гексадекановая (пальмитиновая), гептадекановая, октадекановая (стеариновая), нонадекановая, гептадекановая, эйкозановая, генэйкозановая, докозановая и лигноцериновая кислоты и тому подобное. Примеры ненасыщенных карбоновых кислот включают в себя олеиновую, линолевую и линоленовую кислоты и тому подобное. Понятно, что неводный носитель может содержать моно-, ди- и триглицерилэфиры жирных кислот или смешанные глицериды и/или пропиленгликоль-диэфиры, где, по меньшей мере, одна молекула глицерина этерифицирована жирными кислотами различной длиной углеродных атомов. Неограничивающим примером, «не считая масла», используемым в качестве носителя в композициях данного изобретения, является полиэтиленгликоль.

Предпочтительные неводные носители представляют собой растительные масла, такие как хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, соевое масло, оливковое масло, фракционированное кокосовое масло, арахисовое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, миндальное масло, масло авокадо, пальмовое масло, косточковое пальмовое масло, масло бабассу, масло буковых орешков, льняное масло, рапсовое масло и тому подобное. Наиболее предпочтительным неводным носителем является хлопковое масло. Для примера хлопковое масло доступно в препарате 70% ненасыщенных жирных кислот от фирмы Sigma Chemical Co.

Предпочтительный диапазон концентраций для неводного носителя в композиции по данному изобретению составляет примерно от 0,5% примерно до 99% масса/объем, более предпочтительно примерно от 10% примерно до 95% масса/объем и еще более предпочтительно примерно от 40% примерно до 90% масса/объем.

Композиция по данному изобретению необязательно может содержать дополнительно любые обычные фармацевтические эксципиенты, которые не взаимодействуют разрушающе с основными компонентами композиции. Такие эксципиенты включают в себя, но не ограничиваются ими, антиоксиданты, консерванты, суспендирующие агенты, стабилизаторы, вещества, увеличивающие растворимость, увлажнители, смазывающие вещества, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, красители, спирты, агенты изотоничности, буферные вещества и их комбинации.

Композицию по изобретению можно применять для лечения мастита путем введения насадки катетера (mastitis) шприца в наружное отверстие сокового протока вымени молочного животного и вливания композиции в вымя.

Композицию по изобретению можно применять для лечения или профилактики заболевания уха путем введения насадки (ear) шприца, ушной пипетки или другого подходящего устройства для доставки лекарственного средства в ухо, в наружный слуховой проход уха пациента и вливания композиции в ухо.

Будет принято во внимание, что предпочтительные количества композиций, вводимых в конкретном случае, будут варьировать в соответствии с конкретно используемой композицией, способом введения, конкретным местоположением и организмом, подвергаемым лечению, и другими факторами. Дозы для определенной цели могут быть определены с использованием обычных расчетов, например обычным сравнением различных активностей испытуемых композиций с известным средством, например посредством подходящего обычно используемого фармацевтического протокола.

Хотя настоящее изобретение в первую очередь направлено на местную доставку противовоспалительного средства в место воспаления в органе, которому это назначено, предполагается, что композиции по данному изобретению также пригодны для системной доставки противовоспалительного средства молочным животным путем интрамаммарной инфузии. Например, зачастую бывает более эффективно и удобно вводить терапевтическое средство молочным животным, таким как корова, путем интрамаммарной инфузии, а не другими путями, например перорально или парентерально. Следовательно, при лечении воспалительных состояний в другом месте, а не в вымени, в том числе, например, артритные состояния, композицию, как описано здесь, можно вводить интрамаммарной инфузией.

Иллюстрирующая суспензионная композиция по изобретению, содержащая противовоспалительное средство, например селективный ингибитор COX-2 деракоксиб, имеет следующий состав:

Селективный ингибитор COX-2	1-350 мг/мл
Labrafil M-1944CS	1-75%
Микрокристаллический парафин	0,1-25%
Хлопковое масло	q.s. до 100%

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют аспекты настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения.

Пример 1

Получают суспензию для интрамаммарной инфузии следующего состава:

Парекоксиб в виде свободной кислоты	100 мг/мл
Labrafil TM M-1944CS	50 мг/мл
Микрокристаллический парафин (церезин) NF	70 мг/мл
Хлопковое масло NF	q.s.

Микрокристаллический парафин и примерно 27% от общего количества хлопкового масла нагревают в реакторе до 85-98°С при перемешивании. Остальное количество хлопкового масла нагревают при перемешивании в промышленном реакторе до 85-98°С. После того как микрокристаллический парафин полностью расплавится, смесь микрокристаллического парафина и хлопкового масла из реактора переносят в промышленный реактор, содержащий хлопковое масло, и тщательно перемешивают. Полученную смесь охлаждают до 38-45°С и добавляют в промышленный реактор при перемешивании Labrafil^TM M-1944CS для получения наполнителя. Затем к наполнителю добавляют парекоксиб и полученную композицию перемешивают до образования однородной суспензии. Суспензию пропускают через сито и наполняют ею 12-мл маститные спринцовки из полиэтилена высокой плотности. Продукт в упаковке подвергают окончательной стерилизации гамма-излучением при дозе 25-40 кГр.

Указанную выше суспензию вводят путем интрамаммарной инфузии в каждую инфицированную четверть вымени дойной коровы в дозе 1200 мг парекоксиба/четверть/день. Суспензия эффективна для лечения мастита дойных коров.

Пример 2

Получают суспензию для интрамаммарной инфузии следующего состава:

Деракоксиб	170 мг/мл
LabrafilTM M-1966CS	100 мг/мл
Микрокристаллический парафин (церезин) NF	50 мг/мл
Кукурузное масло NF	q.s.

Микрокристаллический парафин и кукурузное масло нагревают при перемешивании в промышленном реакторе до 85-98°С. После того как микрокристаллический парафин полностью расплавится, смесь охлаждают до 30-45°С и добавляют в промышленный реактор при перемешивании Labrafil ^TM M-1944CS для получения наполнителя. Добавляют к наполнителю деракоксиб и перемешивают до образования однородной суспензии. Суспензию пропускают через сито и наполняют ею 12-мл маститные спринцовки из полиэтилена высокой плотности. Продукт в упаковке подвергают окончательной стерилизации гамма-излучением при дозе 25-40 кГр.

Указанную выше суспензию вводят для интрамаммарной инфузии во все четыре четверти вымени яловой коровы в дозе 3400 мг деракоксиба/четверть. Суспензия эффективна для лечения мастита яловых коров.

Пример 3

Получают суспензию для ушной инфузии следующего состава:

Рофекоксиб	25 мг/мл
LabrafilTM M-1980CS	500 мг/мл
Микрокристаллический парафин (церезин) NF	0,10 мг/мл
Пропилгаллат	1,0 мг/мл
Минеральное масло	q.s.

Микрокристаллический парафин и примерно 27% от общего количества минерального масла нагревают в реакторе до 85-98°С при перемешивании. Остальное количество минерального масла нагревают при перемешивании в промышленном реакторе до 85-98°С. После того как микрокристаллический парафин полностью расплавится, смесь микрокристаллического парафина и минерального масла из реактора переносят в промышленный реактор, содержащий минеральное масло, и тщательно перемешивают. Полученную смесь охлаждают до 38-45°С и добавляют в промышленный реактор при перемешивании Labrafil^TM M-1980CS. Добавляют в промышленный реактор при перемешивании пропилгаллат для образования наполнителя. К полученному наполнителю добавляют рофекоксиб и перемешивают до образования однородной суспензии. Суспензию пропускают через сито и наполняют ею 20-мл полипропиленовые контейнеры.

Указанную выше суспензию вводят в дозе 2,5 мг рофекоксиба/кг веса тела для инфузии в ухо собаки. Суспензия эффективна для лечения отита наружного уха собак.

Пример 4

Получают суспензию для интрамаммарной инфузии следующего состава:

Деракоксиб	300 мг/мл
LabrafilTM M-1944CS	50 мг/мл
Микрокристаллический парафин (церезин) NF	70 мг/мл
Хлопковое масло NF	q.s.

Микрокристаллический парафин и примерно 27% от общего количества хлопкового масла нагревают в реакторе до 85-98°С при перемешивании. Остальное количество хлопкового масла нагревают при перемешивании в промышленном реакторе до 85-98°С. После того как микрокристаллический парафин полностью расплавится, смесь микрокристаллического парафина и хлопкового масла из реактора переносят в промышленный реактор, содержащий хлопковое масло, и тщательно перемешивают. Полученную смесь охлаждают до 38-45°С и добавляют в промышленный реактор при перемешивании Labrafil^TM M-1944CS для получения наполнителя. К полученному наполнителю добавляют деракоксиб и перемешивают до образования однородной суспензии. Суспензию пропускают через сито и наполняют ею 12-мл маститные спринцовки из полиэтилена высокой плотности. Продукт в упаковке подвергают окончательной стерилизации гамма-излучением при дозе 25-40 кГр.

Указанную выше суспензию вводят для интрамаммарной инфузии во все четыре четверти вымени яловой коровы в дозе 12000 мг деракоксиба/четверть. Суспензия эффективна для лечения мастита яловых коров.

Пример 5

Получают суспензию для интрамаммарной инфузии следующего состава:

Валдекоксиб	1,5 мг/мл
LabrafilTM WL-2609BS	75 мг/мл
Микрокристаллический парафин (церезин) NF	100 мг/мл
MiglyolTM 812	q.s.

Микрокристаллический парафин и примерно 30% от общего количества Miglyol ^TM 812 нагревают в реакторе до 85-98°С при перемешивании. Остальное количество Miglyol^TM 812 нагревают при перемешивании в промышленном реакторе до 85-98°С. После того как микрокристаллический парафин полностью расплавится, смесь микрокристаллического парафина и Miglyol ^TM 812 из реактора переносят в промышленный реактор, содержащий Miglyol^TM 812, и тщательно перемешивают. Полученную смесь охлаждают до 38-45°С и добавляют в промышленный реактор при перемешивании Labrafil^TM WL-2609BS для получения наполнителя. К полученному наполнителю добавляют валдекоксиб и перемешивают до образования однородной суспензии. Суспензию пропускают через сито и наполняют ею 12-мл маститные спринцовки из полиэтилена высокой плотности. Продукт в упаковке подвергают окончательной стерилизации гамма-излучением при дозе 25-40 кГр.

Указанную выше суспензию вводят для интрамаммарной инфузии во все четыре четверти вымени яловой коровы в дозе 30 мг валдекоксиба/четверть. Суспензия эффективна для лечения мастита яловых коров.

Пример 6

Получают суспензию для ушной инфузии следующего состава:

Цевтиофургидрохлорид (микронизированный)	100 мг/мл
Деракоксиб	100 мг/мл
Labrafil M-1944CS	700 мг/мл
Микрокристаллический парафин (церезин) NF	0,05 мг/мл
Минеральное масло	q.s.

Микрокристаллический парафин и примерно 27% от общего количества минерального масла нагревают в реакторе до 85-98°С при перемешивании. Остальное количество минерального масла нагревают при перемешивании в промышленном реакторе до 85-98°С. После того как микрокристаллический парафин полностью расплавится, смесь микрокристаллического парафина и минерального масла из реактора переносят в промышленный реактор, содержащий минеральное масло, и тщательно перемешивают. Полученную смесь охлаждают до 38-45°С и добавляют в промышленный реактор при перемешивании Labrafil^TM M-1944CS для получения наполнителя. К полученному наполнителю добавляют цевтиофургидрохлорид и деракоксиб и перемешивают до образования однородной суспензии. Суспензию пропускают через сито и наполняют ею 50-мл полипропиленовые контейнеры.

Указанную выше суспензию вводят в дозе 4 мг цевтиофур гидрохлорида/кг веса тела и 4 мг деракоксиба/кг веса тела для инфузии в ухо собаки. Суспензия эффективна для лечения отита среднего уха.

Пример 7

Получают суспензию для ушной инфузии следующего состава:

Цевтиофургидрохлорид (микронизированный)	100 мг/мл
Парекоксиб в виде свободной кислоты	100 мг/мл
Labrafil M-1944CS	700 мг/мл
Микрокристаллический парафин (церезин) NF	0,1 мг/мл
Хлопковое масло	q.s.

Микрокристаллический парафин и хлопковое масло нагревают в реакторе до 85-98°С при перемешивании. После того как микрокристаллический парафин полностью расплавится, смесь охлаждают до 38-45°С и добавляют в промышленный реактор при перемешивании Labrafil^TM M-1944CS для получения наполнителя. Затем к наполнителю добавляют цевтиофургидрохлорид и парекоксиб и перемешивают до образования однородной суспензии. Суспензию пропускают через сито и наполняют ею 60-мл полипропиленовые контейнеры.

Указанную выше суспензию вводят для вливания в ухо субъекта в дозе 4 мг цевтиофургидрохлорида/кг веса тела и 4 мг парекоксиба/кг веса тела. Комбинированная терапия эффективна для лечения и/или предотвращения отита наружного уха.

В описании приведено подробное описание изобретения и ссылки на предпочтительные варианты осуществления изобретения, но очевидно, что возможны различные модификации и варианты вне зависимости от объема зависимых пунктов формулы изобретения.