средство для лечения бактериального вагиноза (варианты)

Формула изобретения

Средство для лечения бактериального вагиноза, содержащее действующее вещество, консервант и гелевую основу, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества содержит энтеросгель, в качестве консерванта нипагин-нипазол в соотношении 3:1, а в качестве основы 0,25%-ный водный раствор карбопола или 1%-ный водный раствор сополимера стирола с малеиновым ангидридом или 4%-ный водный раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Энтеросгель	10,0
Нипагин-нипазол (3:1)	0,2
Гель карбопола 0,25%-ный
или
гель сополимера стирола
с малеиновым ангидридом 1%-ный
или
гель натрий-карбоксиметилцеллюлозы 4%-ный	Остальное до 100,0

Описание изобретения к патенту

Предлагаемая группа изобретений относится к медицине, в частности к фармации, и может быть использована для лечения бактериальных вагинозов.

В настоящее время, несмотря на широкое применение антимикробных препаратов, заболевания и осложнения, обусловленные микробными агентами, по-прежнему занимают доминирующее положение в патологии человека. В свою очередь, среди бактериальных заболеваний большой удельный вес составляют патологические состояния, связанные с нарушениями нормальной микрофлоры организма - хозяина и, в частности, с развитием вагинальных дисбактериозов у женщин. Частота возникновения таких заболеваний, как бактериальные вагинозы, кандидозные вагиниты, десквамативные воспалительные вагиниты, атрофические вагиниты, сопровождающиеся выраженными нарушениями вагинальной микрофлоры, не имеет тенденции к снижению. Более того - на фоне увеличения частоты заболеваний, передающихся половым путем, наблюдается рост инфекционно-воспалительных заболеваний, протекающих с участием микроорганизмов из состава нормальной микрофлоры влагалища (Комарева С.С. /Биофармацевтические свойства основы вагинальной мази сульфацила-натрия/ С.С.Комарева, Л.А.Поцелуева, Р.С.Сафиуллин и др. // Фармация. - 2005. - №5. - 22 с.). Следует особо отметить, что антибактериальная терапия, с успехом применяемая для профилактики и лечения заболеваний инфекционной этиологии, в то же время является одной из причин развития дисбактериозов влагалища. В случаях же использования антибиотиков на фоне уже развившихся дисбактериозов влагалища, усиливается степень выраженности последних. В структуре воспалительных заболеваний женских половых органов репродуктивного возраста частота бактериальных вагинозов составляет по разным оценкам от 40 до 60%.

Многочисленные работы последних лет свидетельствуют о том, что препаратами выбора для лечения бактериального вагиноза в настоящее время считаются метронидазол, орнидазол и клиндацин, которые обладают антианаэробными свойствами. Указанные препараты применяются в различных лекарственных формах - гели, кремы, мази, суппозитории и др.

По технической сущности наиболее близким к варианту 1 заявляемого изобретения является гель метронидазола (Регистр лекарственных средств России. М., - 2002. - С.536). В его составе: действующее вещество - метронидазол 10 мг/г, прочие ингредиенты - пропилгидроксибензоат, метилгидроксибензоат, пропиленгликоль, карбомер 940, натрия эдетат, натрия гидроксид, вода дистиллированная. Гель метронидазола («Метрогил») 10 мг/г применяется по 5 г 2 раза в день в течение 5 дней. Лечение может быть проведено повторно.

Следует особо отметить, что антибактериальная терапия способна вызвать ряд нежелательных побочных эффектов, а применение некоторых препаратов противопоказано при беременности (Метронидазол в первом триместре не применяется). Иногда используется двухэтапный метод лечения, включающий на втором этапе препараты, направленные на восстановление влагалищного микроценоза. Это осуществляется путем местного применения эубиотиков - лактобактерина, ацилакта, бифидумбактерина, стимулирующих рост собственной лактофлоры влагалища (Бактериальный вагиноз от этиологии до современных принципов лечения. А.Л.Тихомиров, Ч.Г.Олейник. - М., 2005, - с.4-19).

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства в форме вагинального геля с адсорбционной активностью, отсутствием резорбции, удобного в применении.

Технический результат изобретения заключается в получении средства с выраженным терапевтическим эффектом при бактериальном вагинозе, вызванном микроорганизмами, нечувствительными к метронидазолу и другим противомикробным препаратам, за счет сорбционной активности.

Технический результат достигается тем, что предлагаемое средство, содержащее действующее вещество, консервант и сополимер акриловой кислоты в качестве гелевой основы, в качестве действующего вещества содержит энтеросгель, в качестве консерванта нипагин-нипазол в соотношении 3:1, а в качестве сополимера акриловой кислоты 0,25% водный раствор карбопола при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Энтеросгель	10,0
Нипагин-нипазол (3:1)	0,2
Гель карбопола 0,25%	остальное до 100,0

Средство в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение геля и достаточную вязкость для его продолжительного контакта со слизистой.

Прототипом варианта 2 заявляемого изобретения является гель метронидазола (Регистр лекарственных средств России. М., - 2002. - с.536). В его составе: действующее вещество - метронидазол 10 мг/г, прочие ингредиенты - пропилгидроксибензоат, метилгидроксибензоат, пропиленгликоль, карбомер 940, натрия эдетат, натрия гидроксид, вода дистиллированная. Гель метронидазола («Метрогил») 10 мг/г применяется по 5 г 2 раза в день в течение 5 дней. Лечение может быть проведено повторно.

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства в форме вагинального геля с адсорбционной активностью, отсутствием резорбции, удобного в применении.

Технический результат изобретения заключается в получении средства с выраженным терапевтическим эффектом при бактериальном вагинозе, вызванном микроорганизмами, нечувствительными к метронидазолу и другим противомикробным препаратам, за счет сорбционной активности.

Технический результат достигается тем, что предлагаемое средство, содержащее действующее вещество, консервант и гелевую основу, в качестве действующего вещества содержит энтеросгель, в качестве консерванта нипагин-нипазол в соотношении 3:1, а в качестве основы 1% водный раствор сополимера стирола с малеиновым ангидридом при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Энтеросгель	10,0
Нипагин-нипазол (3:1)	0,2
гель сополимера стирола
с малеиновым ангидридом 1%	остальное до 100,0

Средство в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение геля и достаточную вязкость для его продолжительного контакта со слизистой.

Прототипом варианта 3 заявляемого изобретения является гель метронидазола (Регистр лекарственных средств России. М., - 2002. - с.536). В его составе: действующее вещество - метронидазол 10 мг/г, прочие ингредиенты - пропилгидроксибензоат, метилгидроксибензоат, пропиленгликоль, карбомер 940, натрия эдетат, натрия гидроксид, вода дистиллированная. Гель метронидазола («Метрогил») 10 мг/г применяется по 5 г 2 раза в день в течение 5 дней. Лечение может быть проведено повторно.

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства в форме вагинального геля с адсорбционной активностью, отсутствием резорбции, удобного в применении.

Технический результат изобретения заключается в получении средства с выраженным терапевтическим эффектом при бактериальном вагинозе, вызванном микроорганизмами, нечувствительными к метронидазолу и другим противомикробным препаратам, за счет сорбционной активности.

Технический результат достигается тем, что предлагаемое средство, содержащее действующее вещество, консервант и гелевую основу, в качестве действующего вещества содержит энтеросгель, в качестве консерванта нипагин-нипазол в соотношении 3:1, а в качестве основы 4% водный раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Энтеросгель	10,0
Нипагин-нипазол (3:1)	0,2
гель натрий-
карбоксиметилцеллюлозы 4%	остальное до 100,0

Средство в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение геля и достаточную вязкость для его продолжительного контакта со слизистой.

Авторами в патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено сведений об известности качественного и количественного состава компонентов предлагаемого препарата для лечения бактериального вагиноза. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

Характеристика входящих компонентов:

Энтеросгель (ФС 42-3603-98). Представляет собой гидрогель метилкремниевой кислоты. Масса белого цвета, состоящая из желеобразных комочков разного размера, без запаха и вкуса. Практически нерастворим в воде, 95% спирте.

Карбопол Ультрез 10 (Carbopolum, -934, -940, -941) - редкосшитый сополимер акриловой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов (например, аллиловый эфир пентаэритрита) (фирма "В.F.Goodrich Chemical Со."). Фармакопейная статья на карбопол под названием "Карбомер" включена в фармакопеи Британии, Франции, Международную фармакопею. Представляет собой мелкодисперсный белый порошок, хорошо диспергируется в воде, образуя вязкие дисперсии с низким рН 7,3-7,8. Не токсичен, не раздражает кожу, в кишечнике образует гидрогель, поэтому он используется в лекарственных формах пролонгированного действия. В России осуществлен оригинальный синтез получения редкосшитого акрилового полимера (РАП), выпускаемого под торговым названием ареспол (ТУ 2219-005-29053342-97).

Сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) или модифицированный стиромаль «Пластигель» - редкосшитый водонабухающий полимер (патент №2135187), (ТУ 6-01-02274010913-01), продукт сополимеризации стирола с малеиновым ангидридом, модифицированный аммиаком, представляет собой порошок белого цвета, удельной массы 0,1-1,0 г/см ³. Легко растворим при комнатной температуре в воде с образованием геля, растворим в глицерине, в спирте и не растворим в органических растворителях.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (ОСТ 6-05-386-73). Гигроскопичный белый порошок, растворим в воде, не растворим в органических растворителях, минеральных маслах, гидролизуется в растворах кислот и щелочей.

Нипагин и нипазол - эфиры параоксибензойной кислоты, представляют собой белые кристаллические порошки без запаха и вкуса. Они плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо - в органических растворителях. С учетом растворимости метиловый эфир (нипагин) чаще применяется в водных растворах, а пропиловый (нипазол) - в маслах, он более активен и менее токсичен по сравнению с другими эфирами. Более сильное консервирующее действие достигается при сочетании нипагина и нипазола 1:3. Смесь наиболее эффективна при концентрации 0,2% при консервировании мазей и эмульсий.

Средство для лечения бактериального вагиноза готовят следующим образом.

Первый этап заключается в приготовлении геля-основы

A) Гель карбопола. В ступку отмеривают воду очищенную. Отвешивают карбопол, постепенно добавляют в воду, перемешивая до полного растворения. Отмеривают р-р КОН (в количестве в 4 раза превышающем массу карбопола), добавляют в ступку. Перемешивают до образования однородного геля.

B) Гель ССМА. В ступку отвешивают рассчитанное количество ССМА, отмеривают горячей воды очищенной, добавляют в ступку. Перемешивают и оставляют до полного растворения ССМА и образования однородного прозрачного геля.

С) Гель Na-КМц. В выпарительную чашку наливают воды очищенной и подогревают на водяной бане. Отвешивают Na-КМЦ и добавляют в нагревшуюся воду. Не снимая чашки с водяной бани, перемешивают до полного растворения Na-КМЦ и образования однородного геля.

На следующем этапе к готовому гелю добавляют действующее начало энтеросгель в количестве 10% от общей массы и консервант для придания микробиологической стабильности следующим образом.

Отвешивают 10,0 г энтеросгеля, 0,2 г консерванта (смесь нипагин-нипазол 3:1), геля (карбопола или ССМА или Na-КМц) до 100 и перемешивают до однородности.

Для экспериментальной проверки заявляемого средства были приготовлены по 3 геля на каждом гелеобразователе, содержащих различные количества компонентов.

Состав 1. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля карбопола 0,1% до 100,0.

Изготавливают гель согласно технологии, описанной выше.

Полученный гель имеет жидкую консистенцию, малую вязкость, легко растекается. Это говорит о том, что при интравагинальном применении гель будет быстро вытекать. В результате снижается время адсорбции и появляется необходимость многократных введений.

Состав 2. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля карбопола 0,25% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет нормальную консистенцию и вязкость.

Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Консистенция и вязкость геля обеспечивают длительную сорбцию при интравагинальном применении.

Состав 3. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля карбопола 0,5% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет плотную консистенцию и большую вязкость. Гель трудно поместить в шприц-дозатор, тем самым нарушается точность дозировки. Консистенция и вязкость геля могут создать трудности для естественного истечения геля из влагалища, а также для его вымывания растворами.

Состав 4. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля ССМА 0,5% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель негустой по консистенции, малой вязкости, легко растекается. Это говорит о том, что при интравагинальном применении гель будет быстро вытекать. В результате снижается время адсорбции и появляется необходимость многократных введений.

Состав 5. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля ССМА 1% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет нормальную консистенцию и вязкость. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Консистенция и вязкость геля обеспечивают длительную сорбцию при интравагинальном применении.

Состав 6. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля ССМА 2% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет плотную консистенцию и большую вязкость. Гель трудно поместить в шприц-дозатор, тем самым нарушается точность дозировки. Консистенция и вязкость геля могут создать трудности для естественного истечения геля из влагалища, а также для его вымывания растворами.

Состав 7. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля Na-КМц 2% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет жидкую консистенцию, малую вязкость, легко растекается. Это говорит о том, что при интравагинальном применении гель будет быстро вытекать. В результате снижается время адсорбции и появляется необходимость многократных введений.

Состав 8. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля Na-КМц 4% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется.

Консистенция и вязкость геля обеспечивают длительную сорбцию при интравагинальном применении.

Состав 9. На гель массой 100,0 г: энтеросгель 10,0, консервант смесь нипагин-нипазол 0,2, геля Na-КМц 6% до 100,0.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель густой по консистенции, большой вязкости. Гель трудно поместить в шприц-дозатор, тем самым нарушается точность дозировки. Консистенция и вязкость геля могут создать трудности для естественного истечения геля из влагалища, а также для его вымывания растворами.

Из приведенных примеров видно, что оптимальными составами с точки зрения консистенции и удобства применения являются составы 2,5 и 8.

У гелей составов 2,5 и 8 были определены адсобционные свойства. Около 0,3 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 200 мл с притертой пробкой, прибавляют 100 мл раствора метиленового синего (МС) с концентрацией 0,0001 г/мл и перемешивают на ротационной качалке или встряхивателе при числе колебаний не менее 120 в мин в течение 1 часа. Содержимое колбы далее фильтруют через стеклянный фильтр (ГОСТ 23922-79Е, ПОР 40).

По 5 мл фильтрата и исходного раствора МС помещают в мерные колбы вместимостью по 100 мл, доводят объемы растворов до метки водой и измеряют оптическую плотность растворов на спектрофотометре при длине волны 668 нм, в кювете с толщиной слоя 10 мм. Адсорбционную способность сухого препарата в граммах вычисляют по формуле:

, где

Д₀ - величина оптической плотности исходного раствора МС;

Д₁ - величина оптической плотности исходного раствора МС после фильтрации;

m - масса навески препарата, г;

w - влажность препарата, %;

с - концентрация раствора МС, взятого на сорбцию, г;

100 - объем раствора МС взятого на сорбцию, мл.

Примечание 1. Приготовление раствора метиленового синего.

0,1000 г (точная навеска) МС растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки. 1 мл раствора содержит 0,0001 МС.

Примечание 2. При анализе гелей отвешивают 3,0 геля, а расчет

производится по содержащемуся в геле энтеросгелю.

Результаты представлены в таблице.

Из таблицы видно, что введение энтеросгеля в состав гелей целесообразно, так как это приводит к повышения адсорбционной способности.

Предлагаемое средство просто в изготовлении, удобно в применении (удобство дозирования, введения, извлечения), его эффективность не зависит от чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам.

Средство для лечения бактериального вагиноза
Адсорбционная способность 1 г сухого энтеросгеля (чистого и в составе гелей) в граммах МС n=3
Энтеросгель	0,131±0,023
Na-КМЦ 4% + Энтеросгель 10%	0,323±0,011
ССМА 1% + Энтеросгель 10%	0,299±0,008
Карбопол 0,25% + Энтеросгель 10%	0,340±0,021