тиено-(1,3)-оксазин-4-оны, обладающие ингибирующей активностью по отношению к липазе

Формула изобретения

1. Применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, где А представляет собой тиенильную группу, возможно содержащую замещение,

Y представляет собой О, S или NR²,

a R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил (возможно, содержащий один или несколько атомов кислорода), алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, восстановленный арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или содержащее замещение производное вышеуказанных групп, при этом заместители представляют собой независимо один или несколько радикалов, выбранных из следующей группы: галоген, алкил, галозамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, арилалкокси, циано, нитро, -C(O)R⁴, -CO₂ R⁵, -SOR⁴, -SO ₂R⁴, -NR⁶R ⁷, -OR⁶, -SR⁶ , -C(O)CX¹X²NR ⁶R⁷, -C(O)N(OR⁵ )R⁶, -C(O)NR⁵R ⁴, -NR⁶C(O)R⁴ , -CR⁶(NH₂)CO ₂R⁶, -NHCX¹ X²CO₂R ⁶, -N(OH)C(O)NR⁶R ⁷, N(OH)C(O)R⁴, -NHC(O)NR ⁶R⁷, -C(O)NHNR⁶ R⁷, -C(O)N(OR⁵)R ⁶, или липид или стероид (природный или синтетический) при условии, что гетероатомный заместитель в R ¹ должен быть отделен от экзоциклического гетероатома по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными);

и где R² представляет собой водород или группу, как определено выше для R¹;

R⁴ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, -OR⁶, -NHCX ¹X²CO₂R ⁶, или -NR⁶R⁷ , или замещенное производное какой-либо из вышеперечисленных групп;

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил; и R⁶ и R ⁷ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или -(CH₂)_n(OR ⁵)_m, где n равно от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 10, a m равно 1-3, или производное какой-либо из вышеуказанных групп, содержащее замещение; и

X¹ и X² независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил для лечения или предотвращения ожирения или нарушения, связанного с ожирением.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы I тиенильная группа А соединена с оксазиноновым кольцом в позиции 2,3 или 3,2 и, возможно, замещена одной или несколькими следующими группами: водород, гидрокси, галоген, оксо, амино, нитро, циано, алкил, арил, алкиларил, галоалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, алкиламино, арилтио или ариламино, при этом арилтио, ариламино и арилокси могут быть замещены одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, галоалкил, алкокси, тиоалкил или аминоалкил; или группы R ¹²Q, где Q представляет собой О, СО, CONH, NHCO, S, SO, SO₂ или SO₂NH ₂, а R¹² представляет собой водород или группу R¹, как определено выше; или группу R¹R²N, где R¹ определен выше, а R² представляет собой водород или R¹, при условии, что любой гетероатомный заместитель в R ¹ и/или R² должен быть отделен от ароматического гетероатомного заместителя по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными).

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что тиенильная группа А, может быть замещена одной или несколькими следующими группами: водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, циклический алкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, арил, галоалкил или галоген;

Y представляет собой О, S или NR², где R ² представляет собой водород или алкил;

R ¹ представляет собой алкил или арил, возможно, которые могут быть замещены следующими группами: алкил, галоалкил, гало, циано, нитро, OR⁶, SR⁶ , COR⁶, CO₂R ⁶, NR⁶, R⁷ или арил, который может быть замещен арилокси, арилтио, SO-арилом, SO₂-арил-алкиларилом, СО-арилом, CO ₂-арилом, CONR⁶-арилом, NR ⁶CO-арилом или NR⁶-арилом, или замещенным производными какой-либо из вышеуказанных групп.

4. Применение по п.3, отличающееся тем, что R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 4 до 30 атомов углерода.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или амид;

где группа А определена для формулы (I);

Y определена для формулы (I);

R²⁰ выбирают из группы, включающей OR¹³, COR ¹³, CO₂R¹³, SR¹³, SOR¹³, SO ₂R¹³, CONR¹³ R¹⁴, NR¹⁴C(O)NR ¹³, C_1-10-алкил, С _1-10-алкокси, гало-C_1-10-алкил, циано, гало, арил, арил-С_1-10-алкил, гетероарил или гетероарил-С_1-10-алкил, где R ¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород, С_1-10-алкил, С _2-10-алкенил, C_1-10-алкинил, С _3-6-циклоалкил, С_3-6-циклоалкенил, арил, арил-С_1-10-алкил, гетероарил, гетероарил-С _1-10-алкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарил-С_1-10-алкил или производное какой-либо из вышеуказанных групп, содержащее замещение.

6. Применение по п.5, отличающееся тем, что R ²⁰ представляет собой фенилокси, фенилтио, SO-фенил, SO ₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CO₂ -фенил, CONR¹³-фенил, NR ¹³CO-фенил или NR¹³-фенил, которые могут быть замещены одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, алкилгало, алкокси, арил, алкиларил, арилокси, амино, циано, гидрокси или гетероарил.

7. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение применяют для лечения нарушения, связанного с ожирением, которое представляет собой одно или несколько нарушений из следующей группы: гиперлипемия, гиперлипидемия, гипергликемия (диабет типа II), повышенное артериальное давление, сердечно-сосудистое заболевание, апоплексический удар, желудочно-кишечное заболевание или желудочно-кишечное нарушение.

8. Соединение формулы (Ia)

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид,

где А представляет собой тиофенильную группу, возможно, содержащую замещение,

при этом тиофенильная группа А, возможно, содержит замещение одной или несколькими следующими группами: алкил, гало или арилалкил,

Y представляет собой О, S или NR², где R² представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

а R¹ представляет собой

неразветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, разветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, арилалкильную группу, в которой алкильная группа содержит от 2 до 25 атомов углерода, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими следующими группами: фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR¹⁶-фенил, NR ¹⁶CO-фенил или NR¹⁶-фенил, возможно содержащих замещение,

где R¹⁶ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,

при этом группы фенилокси, фенилтио, SO ₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR-фенил или NR-фенил, возможно, содержат замещение одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, алкилгало, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими циано- или алкилгруппами, при условии, что указанное соединение не является 5-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном, 6-пентил-2-(4-хлорфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном или 6-пентил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что представляет собой соединение формулы (IIa)

(IIa) и его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды;

где группа А определена для формулы (Ia);

Y определен для формулы (Ia);

a R²⁰ представляет собой фенилокси, фенилтио, SO-фенил, SO ₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, СО₂ -фенил, CONR⁶-фенил, NR ⁶CO-фенил или NR⁶-фенил, возможно, содержащие замещение одной или несколькими следующими группами: гало, циано, алкил, алкилгало, алкокси, арил, алкиларил, арилокси, амино, гидрокси или гетероарил.

10. Соединение формулы (IIa) по п.8 или 9, выбранное из группы, включающей

2-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-бутилокси-4Н-тиено-[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5-метил-2-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5,6-диметил-2-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5-фенил-2-фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(3-трифторметилфенокси)фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5-(1,1-диметилэтил)-2-фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилметил)фениламино-4Н-тиено[2,3-е][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-бензоил)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-трифторметилфенокси)фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(3-трифторметилфенокси)фенокси)-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилтио)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

5,6-диметил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додециламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-N-додецил-N-метиламино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додециламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додецилтио-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-N-(1-метилэтил)-N-фениламино)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилсульфонил)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилкарбамоил)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-хлорофенокси)-фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-метилфенокси)-фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-6-пропил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-фенилметил-2-(4-цианофенил)амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-6-додецил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенилбутил)амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(2-хлороэтил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(гепт-6-энил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(5-метоксикарбонилпентил)амино-6-метил-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-фениламино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-бензотиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено-[3,4-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-(4-трифторметилфенокси)фениламино)-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-цианофенил)амино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-додециламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(5-метилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

5-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

6-пропил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-гексадециламино-6-метил-4Н-тиено-[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-хлоро-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-додецил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-фенилметил-2-(4-фенокси)фениламино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-(4-феноксифениламино)-7-окса-9-тиа-1,5-диазафлуорен-8-он;

2(5,5,5-трифторпентил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-эйкозиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-октадециламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-гексадецилокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(12-нитрододецил)-амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(12-фенилдодецил)-амино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(12-(пирид-2-ил)додецил)-амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-октиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(8-фенилоктил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенилсульфинил)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-феноксикарбонил)-фениламино-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(4-(4-метоксифенокси)-фениламино)-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(4-(4-диметиламинофенокси)-фениламино)-4H-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(4-(4-гидроксифенокси)-фениламино)-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(3-фенокси)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2(2-фенокси)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(3-цианофенил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-хлорофенил)амино-6-метил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-аминофенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-гидроксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-метоксикарбонилфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-трифторметил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-N-(4-фенокси)фенил-N-этиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-N-(4-фенокси)фенил-N-метилэтиламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-циклопропил-2-(4-фенокси)-фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фенил-тио-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-6-трифторметил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метокси-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-фенокси-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

2-(4-фенокси)фениламино-6-пропил-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-циано-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-хлоро-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенилтио-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фенокси-4Н-тиено[3,2-d][1,3]оксазин-4-он;

7-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,4-d][1,3]оксазин-4-он;

5-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[3,4-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он;

6-метил-2-(3-метилизооксазол-5-ил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он,

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

11. Соединение формулы (IIa) по п.8, отличающееся тем, что представляет собой 6-метил-2-(4-фенокси)фениламино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-он.

12. Способ получения соединения формулы (Ia) или (IIa), включающий проведение реакции циклизации соединения, имеющего формулу (VI)

где А представляет собой тиофенильную группу, возможно, содержащую замещение,

при этом тиофенильная группа А, возможно, содержит замещение одной или несколькими следующими группами: алкил, гало или арилалкил,

Y представляет собой О, S или NR², где R² представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

a R¹ представляет собой

неразветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, разветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, арилалкильную группу, в которой алкильная группа содержит от 2 до 25 атомов углерода, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими следующими группами: фенилокси, фенилтио, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR¹⁶-фенил, NR ¹⁶СО-фенил или NR¹⁶-фенил, возможно, содержащих замещение,

где R¹⁶ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,

при этом группы фенилокси, фенилтио, SO ₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR-фенил или NR-фенил, возможно, содержат замещение одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, алкилгало, или

фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими циано- или алкилгруппами, при условии, что указанное соединение не является 5-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном, 6-пентил-2-(4-хлорфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном или 6-пентил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном; или R¹ представляет собой фенил-R ²⁰, где R²⁰ представляет собой фенилокси, фенилтио, SO-фенил, SO₂-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CO₂-фенил, CONR ⁶-фенил, NR⁶CO-фенил или NR ⁶-фенил, возможно, содержащие замещение одной или несколькими следующими группами: гало, циано, алкил, алкилгало, алкокси, арил, алкиларил, арилокси, амино, гидрокси или гетероарил;

а R¹⁸ представляет собой водород или С_1-6-алкил.

13. Соединение по п.8, предназначенное для предотвращения или лечения ожирения или нарушения, связанного с ожирением.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что указанное соединение применяют для лечения нарушения, связанного с ожирением, которое представляет собой одно или несколько нарушений из следующей группы: гиперлипемия, гиперлипидемия, гипергликемия (диабет типа II), повышенное артериальное давление, сердечно-сосудистое заболевание, апоплексический удар, желудочно-кишечное заболевание или желудочно-кишечное нарушение.

15. Соединение по п.8, отличающееся тем, что указанное соединение предназначено для предотвращения или лечения состояния, которое требует ингибирования фермента, участвующего в метаболизме или разложении жира.

16. Соединение по пп.8-11, отличающееся тем, что указанное соединение предназначено для применения с целью снижения уровня токсинов в телесном жире.

17. Применение соединения по пп.8-11, отличающееся тем, что указанное соединение предназначено для введения в организм человека или животного.

18. Соединение по п.8, отличающееся тем, что указанное соединение предназначено для предотвращения или лечения состояния, требующего ингибирования фермента, предпочтительным образом действия которого является катализ гидролиза функциональной группы сложного эфира.

19. Фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью по отношению к липазе, фосфатазе или эстеразе, содержащий соединение по пп.8-11 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

20. Применение состава по п.19 для предотвращения или лечения ожирения или нарушения, связанного с ожирением.

21. Применение соединения по пп.1-11 с целью ингибирования фермента, предпочтительным образом действия которого является катализ гидролиза функциональной группы сложного эфира.

22. Применение по п.21 для ингибирования фермента эстеразы, фосфаэстеразы или липазы.

23. Применение по п.21, в котором ингибирование осуществляют для контроля и ингибирования нежелательных ферментов в каком-либо процессе или продукте.

24. Применение по п.21, в котором ингибирование осуществляют для предотвращения разложения пищевого продукта, который содержит жир.

25. Применение соединения по пп.1-11 с целью снижения содержания жира у животных.

26. Косметический способ поддержания заданного веса или косметического снижения веса, включающий введение соединения по пп.1-11.

27. Применение соединения по пп.1-11 для получения косметических составов, содержащих поверхностно-активные вещества, мыло или детергенты.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.