способ синтеза бензимидазольного соединения

Формула изобретения

1. Способ производства 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-тио]-1H-бензимидазола формулы I

из (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилового спирта, включающий следующие реакционные стадии, осуществляемые в последовательном порядке в одной главной системе растворителей без выделения промежуточных соединений, образующихся во время процесса:

стадия 1:

взаимодействие (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилового спирта (пирметилового спирта) формулы Ia

с хлор-дегидроксилирующим агентом с получением (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилхлорида (пирметилхлорида) формулы 1b

стадия 2:

взаимодействие (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метилхлорида формулы 1b, полученного на стадии 1 выше, с 2-меркапто-5-метоксибензимидазолом (метмерказолом) формулы Ic

в присутствии основания, с получением 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола(пирметазола) формулы I, отличающийся тем, что система растворителей, общая для всей последовательности реакций, содержит не смешивающийся с водой органический растворитель с конкретным количеством присутствующей на стадии 1 воды, составляющим количество выше точки насыщения используемого не смешивающегося с водой органического растворителя.

2. Способ по п.1, где не смешивающийся с водой органический растворитель представляет собой толуол.

3. Способ по п.1, где не смешивающийся с водой органический растворитель представляет собой этилацетат.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что конкретное количество воды присутствует с начала реакции согласно стадии 1.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что конкретное количество воды добавляют во время загрузки хлор-дегидроксилирующего агента в реакции согласно стадии 1.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что конкретное количество воды добавляют после загрузки хлор-дегидроксилирующего агента в реакции согласно стадии 1.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что конкретное количество воды составляет количество выше точки насыщения не смешивающегося с водой органического растворителя до 5,5 мг/мл не смешивающегося с водой органического растворителя.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что конкретное количество воды составляет 1,0-5,5 мг/мл не смешивающегося с водой органического растворителя.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что конкретное количество воды составляет 1,0-2,4 мг/мл не смешивающегося с водой органического растворителя.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию согласно стадии 1 осуществляют при температуре от -5 до +45°С.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура составляет от -5 до +35°С.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура составляет от +10 до +35°С.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура составляет от +25 до +35°С.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что хлор-дегидроксилирующий агент представляет собой тионилхлорид.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительное количество воды добавляют к не смешивающемуся с водой органическому растворителю во время стадии 1 после начала реакции.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию на стадии 2 осуществляют при температуре в диапазоне от +30 до +60°С.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу синтеза 5-метокси-2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил)тио)-1 Н-бензимидазола (пирметазола (pyrmetazole)), используемого в производстве 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазола и его (S)-энантиомера, известных под международными непатентованными наименованиями омепразол и эзомепразол соответственно.

Предшествующий уровень техники

Эффективный способ синтеза омепразола описан в WO 97/22603, которая включена в данное описание посредством ссылки. В описанном способе не требуются дополнительные стадии очистки или выделения среди различных реакционных стадий, и, таким образом, предложен более эффективный способ. Кроме того, для дополнительного упрощения последовательность реакций осуществляют в одной общей системе растворителей в течение всего процесса. Однако все еще имеется потребность в новом, еще более удобном и более эффективном способе производства пирметазола с более высоким выходом и с более высокой чистотой, который предоставит увеличенный выход конечных продуктов, омепразола или эзомепразола.

Краткое изложение сущности изобретения

Задачей настоящего изобретения является предложение способа производства пирметазола с высоким выходом и с высокой степенью чистоты, что особенно важно для асимметрического синтеза эзомепразола. Процесс, то есть последовательность реакций от пирметилового спирта (Ia) до пирметазола (I), осуществляют без какого-либо выделения или очистки промежуточных соединений в одной системе растворителей, общей для последовательности реакций, с получением воспроизводимого высокого выхода конечных продуктов, омепразола или эзомепразола. Такой способ устраняет требующие времени стадии выделения или очистки промежуточных соединений и сохраняет время за счет избегания смен растворителей в процессе, таким образом, делая способ более эффективным и с высокой производственной мощностью.

Подробное описание изобретения

Способ, включающий следующие реакционные стадии:

Стадия 1: Пирметиловый спирт (Ia) + хлор-дегидроксилирующий агент пирметилхлорид (Ib).

Стадия 2: Пирметилхлорид (Ib) + метмерказол (Ic) пирметазол (I),

осуществляют в системе растворителей, общей для последовательности реакций, содержащей не смешивающийся с водой органический растворитель с добавлением конкретного количества воды. Этот способ используют для синтеза пирметазола, промежуточного соединения в синтезе омепразола или эзомепразола.

На стадии 1, превращении пирметилового спирта в пирметилхлорид, на которую здесь далее ссылаются как на хлор-дегидроксилирование, пирметиловый спирт (Ia) подвергают взаимодействию с избытком хлор-дегидроксилирующего агента, получая алкилхлорид, то есть пирметилхлорид (Ib). Хлор-гидроксилирующий агент может быть выбран из тионилхлорида, хлорангидрида циануровой кислоты, трихлорида фосфора, пентахлорида фосфора и оксихлорида фосфора. Взаимодействие осуществляют при температуре от -5°С до +45°С, предпочтительно от -5°С до +35°С, наиболее предпочтительно от +10°С до +35°С или от +25°С до +35°С. В случае если сначала вода отсутствует превращение реагентов в продукт, пирметилхлорид (Ib), не произойдет полностью. Однако взаимодействие можно начать повторно посредством добавления конкретного количества воды, и после этого взаимодействие можно завершить. Таким образом, если взаимодействие прекращается, можно повторно начать его посредством добавления конкретного количества воды.

Согласно стадии 2 выше, пирметилхлорид (Ib), полученный на стадии 1, подвергают взаимодействию с метмерказолом (Ic) в щелочных условиях, например получают щелочной водный раствор метмерказола (Ic) и смешивают с пирметилхлоридом (Ib). Предпочтительно взаимодействие осуществляют при температуре от +30°С до +60°С в течение продолжительного периода времени. Метмерказол (Ic) загружают в приблизительно стехиометрическом количестве по отношению к пирметилхлориду (Ib). Изобретение также можно использовать в комбинации с катализатором фазового переноса, например четвертичным амином, таким как бромид тетрабутиламмония. Две образующиеся фазы разделяют, водную фазу можно экстрагировать не смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как толуол, и органическую фазу можно экстрагировать водой.

Поскольку пирметиловый спирт (Ia) оказывает неблагоприятное действие на последующие реакционные стадии, важно минимизировать содержание присутствующего пирметилового спирта (Ia).

Последовательность реакций согласно стадии 1 и стадии 2, описанным выше, осуществляют в одной системе растворителей. Система растворителей, используемая для настоящей последовательности реакций, содержит не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как галогенированные, алифатические или ароматические углеводороды или сложные эфиры, например толуол, этилацетат и метиленхлорид, с добавлением конкретного количества воды. Предпочтительно в качестве не смешивающегося с водой органического растворителя может быть использован толуол.

Содержание воды в системе растворителей должно предпочтительно находиться около или выше точки насыщения используемого органического растворителя. За счет этого большему количеству пирметилового спирта (Ia) позволяют реагировать и образовывать пирметилхлорид (Ib). Количество воды может быть добавлено перед, во время или после загрузки хлор-дегидроксилирующего агента, такого как тионилхлорид. Оптимальный диапазон присутствующей воды во время стадии 1 находится от 0,3 до 5,5 мг воды/мл не смешивающегося с водой органического растворителя, предпочтительно от 0,3 до 5,0 мг воды/мл или от 0,4 до 2,4 мг/мл и наиболее предпочтительно от 1,0 до 2,4 мг/мл. Если содержание воды ниже точки насыщения используемого органического растворителя, то есть для толуола менее 0,3 мг/мл, реакция протекает медленно и имеет тенденцию остановиться до достижения полного превращения. В среднем, превращение 25-50% получают при использовании толуола, имеющего содержание воды менее 0,1 мг/мл, в качестве системы растворителей. Такая реакция приводит к высокому содержанию пирметилового спирта (Ia) в реакционной смеси после стадии 1. Неудобно иметь высокое содержание пирметилового спирта, присутствующего в неочищенном продукте пирметазола (I) посте стадии 2. Авторы изобретения обнаружили, что если примерно 1% или более пирметилового спирта (Ia) остается в реакционной смеси, этот компонент оказывает неблагоприятное действие и на оборот, и на энантиоселективность, достигаемую в асимметрическом окислении пирметазола до эзомепразола.

Настоящее изобретение является улучшением двух первых стадий способа, описанного в WO 97/22603. Последовательность реакций, от пирметилового спирта (Ia) через пирметилхлорид (Ib) до пирметазола (I), осуществляют в одной общей системе растворителей, содержащей не смешивающийся с водой органический растворитель и конкретное количество воды, которую используют в течение всей последовательности реакций. Новый улучшенный способ производства 5-метокси-2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил)-тио)-1 Н-бензимидазола (пирметазола) может быть описан более подробно стадией 1 и стадией 2 ниже, причем обе стадии осуществляют в не смешивающимся с водой органическом растворителе с добавлением конкретного количества воды.

Стадия 1: Хлор-дегидроксилирование:

Взаимодействие (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилового спирта (пирметилового спирта) формулы Ia

с хлор-дегидроксилирующим агентом, таким как тионилхлорид, с получением (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилхлорида (пирметилхлорида) формулы Ib

Стадия 2: Реакция сочетания:

Взаимодействие (4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилхлорида формулы Ib, полученного на стадии 1 выше, с 2-меркапто-5-метоксибензимидазолом (метмерказолом) формулы Ic

в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, с получением 5-метокси-2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил)тио)-1Н-бензимидазола (пирметазола) формулы I

Затем пирметазол обрабатывают до получения конечных продуктов, омепразола или эзомепразола.

Согласно настоящему изобретению предложено улучшение, связанное со стадией 1 производства пирметазола, путем более полного превращения и воспроизводимого выхода пирметилового спирта (Ia) и пирметилхлорида (Ib) соответственно. Благоприятный эффект воды, присутствующей во время реакции хлор-дегидроксилирования, стадии 1, является неожиданным, поскольку этот тип хлор-дегидроксилирующих агентов рассматривают как несовместимый с водой, то есть тионилхлорид бурно реагирует с водой, и избыток тионилхлорида обычно гидролизуют после реакции путем добавления воды.

Более конкретно задачей настоящего изобретения являлось улучшение стадии 1, стадии хлор-дегидроксилирования, в способе получения пирметазола (I), используемого в синтезе омепразола или эзомепразола, то есть достижение более эффективного превращения пирметилового спирта (Ia), реакционной стадии, которая является общей для синтеза как эзомепразола, так и омепразола. Было неожиданно показано, что присутствие конкретного количества воды снижает количество остаточного пирметилового спирта (Ia), то есть превращение пирметилового спирта (Ia) согласно стадии 1 является более полным. Небольшое количество воды, присутствующей в реакционной смеси, приводит к лучшему превращению и более эффективному использованию пирметилового спирта (Ia) и к продукту с более высоким выходом и более высокой чистотой.

Согласно способу, описанному в WO 97/22603, неочищенный продукт, пирметазол (I), со стадии 2, далее превращают в омепразол в следующей последовательности реакций. Во время последовательности реакций не осуществляют ни выделения, ни очистки, что является предпочтительным с точки зрения простоты способа и экономии. Однако остатки пирметилового спирта (Ia) со стадии 1 были найдены в смеси продукта пирметазола (I) на стадии 2.

Было обнаружено, что следы пирметилового спирта (Ia) обладают неблагоприятными действиями на окисление пирметазола (I) до омепразола и особенно затем на асимметрическое окисление пирметазола (I) до эзомепразола. Такие следы пирметилового спирта (Ia) приводят к уменьшенным обороту и энантиоселективности в асимметрическом окислении и дают продукт с меньшей чистотой и с меньшим выходом. Таким образом, получаемый энантиомерный избыток эзомепразола зависит от высокой чистоты промежуточного соединения пирметазола (I). Было изучено влияние уровней пирметилового спирта от примерно 1% или выше.

Присутствие воды в реакции хлор-дегидроксилирования, стадии 1, является крайне важным для получения пирметилхлорида (Ib) и таким образом пирметазола (I) с высоким выходом и с высокой чистотой, без необходимости выделения или очистки. Требуемое количество воды может быть загружено сначала или может быть добавлено во время или после добавления подходящего хлор-дегидроксилирующего агента, такого как тионилхлорид. Предпочтительно небольшое конкретное количество воды загружают в начале реакции. Добавление воды во время процесса может также быть использовано в качестве способа для повторного начала незавершенной реакции для повышения выхода и чистоты продукта. Согласно настоящему изобретению предложено более эффективное применение хлор-дегидроксилирующего агента.

Кроме того, присутствие воды на стадии 1 предоставляет более безопасный и более надежный способ, поскольку она также снижает различные риски, связанные с этим типом реакций, например такие, как накопление тионилхлорида или реакционноспособных промежуточных соединений реакции. Таким образом, можно избежать риска происхождения поздней быстрой экзотермической реакции. Однако существуют другие возможности для получения полного и/или высокого превращения пирметилового спирта (Ia) на стадии 1 и для избежания или минимизации следов пирметилового спирта (Ia) на стадии 2. Эти возможности могут представлять собой, например, длительное время реакции, повышенную температуру реакции или увеличенный избыток тионилхлорида. Однако эти возможности неблагоприятны с точки зрения эффективного производства конечных продуктов, омепразола и эзомепразола.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют улучшенный способ по изобретению. Эти примеры не предназначены для ограничения объема изобретения, как определено выше или как заявлено ниже.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Пирметиловый спирт, 8,82 г (52,7 ммоль), растворяли в толуоле, насыщенном водой, 74 мл (содержание воды 0,4 мг/мл согласно титрованию по Карлу Фишеру). К перемешиваемому раствору при 10°С в течение 60 минут медленно добавляли (скорость потока 0,083 мл/мин) тионилхлорид, 8,15 г (68,5 ммоль). Формировался белый осадок. За превращением пирметилового спирта в пирметилхлорид следили с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), (колонка: Nova-Pak С 18,4 мкм, 3,9*150 мм). Регистрировали быструю реакцию с достижением 99% превращения после завершения добавления тионилхлорида.

Пример 2

Пирметиловый спирт, 8,81 г (52,6 ммоль), растворяли в смеси толуола, 75 мл (содержание воды 0,04 мг/мл согласно титрованию по Карлу Фишеру), и воды, 180 мкл (10 ммоль, эквивалентно примерно 2,4 мг/мл воды в толуоле). К перемешиваемому раствору при 10°С в течение 60 минут медленно добавляли (скорость потока 0,083 мл/мин) тионилхлорид, 8,15 г (68,5 ммоль). Формировался белый осадок. За превращением пирметилового спирта в пирметилхлорид следили с помощью ВЭЖХ, как в примере 1. Регистрировали быструю реакцию с достижением 99% превращения после завершения добавления тионилхлорида. Температуру реакции доводили до 20°С и добавляли метанол, 40 мл, для остановки реакции. Получали раствор неочищенного продукта, пирметилхлорида, с чистотой 99,6% (ВЭЖХ) и с остатком пирметилового спирта 0,3%.

Пример 3

Пирметиловый спирт, 8,82 г (52,7 ммоль), растворяли в толуоле, 75 мл (содержание воды 0,04 мг/мл согласно титрованию по Карлу Фишеру). К перемешиваемому раствору при 10°С в течение 60 минут медленно добавляли (скорость потока 0,083 мл/мин) тионилхлорид, 8,15 г (68,5 ммоль). Немедленно формировался белый осадок. Полученную реакционную смесь перемешивали и за реакцией следили с помощью ВЭЖХ, как в примере 1, в течение дополнительных 3,5 часов (превращение снизилось и остановилось примерно на 30%). Добавляли воду, 180 мкл (10 ммоль) для повторного начала реакции, вызывая высокое превращение (>90%) в пределах 30 минут после добавления.

Пример 4

Пирметиловый спирт (8,8 г, 52,6 ммоль) растворяли в толуоле (75 мл, содержание воды 0,12 мг/мл), увлажненном водой (180 мкл, 10 ммоль), при комнатной температуре. К перемешиваемому раствору при 25-30°С в течение 60 минут медленно добавляли (скорость потока 0,083 мл/мин) тионилхлорид (8,15 г, 68,5 ммоль). Ход реакции анализировали с помощью ВЭЖХ, как в примере 1. Превращение составило более 99,5%. Добавляли воду (2,3 мл) для гашения любого избытка тионилхлорида.

Добавляли щелочной (13,5 г, 168,3 ммоль 50% мас./мас. гидроксида натрия) водный (80 мл) раствор метмерказола (9,8 г, 54,2 ммоль), с последующим добавлением дополнительного количества гидроксида натрия (8,8 г, 110, 5 ммоль, 50% мас./мас. гидроксида натрия) для достижения рН>12,5. Температуре позволяли подняться до 45°С во время добавлений. Реакционную смесь оставляли при интенсивном перемешивании приблизительно на два часа при 45°С. Перемешивание прекращали и оставляли смесь для разделения фаз. Водную фазу выбрасывали. Органическую фазу, содержащую пирметазол, промывали водой и анализировали на содержание остатков пирметилового спирта (менее 0,1% мол.).

Пример 5

Пирметиловый спирт (8,8 г, 52,6 ммоль) растворяли в толуоле (75 мл, содержание воды 0,12 мг/мл), увлажненном водой (375 мкл, 20,8 ммоль), при комнатной температуре. К перемешиваемому раствору при 25-35°С в течение 60 минут медленно добавляли (скорость потока 0,095 мл/мин) тионилхлорид (9,33 г, 78,4 ммоль). Ход реакции анализировали с помощью ВЭЖХ, как в примере 1. Превращение составило более 99,5%.

Синтез продолжали таким же способом, как описано в примере 4. Фазу продукта, содержащую пирметазол, анализировали на содержание остатков пирметилового спирта (менее 0,1% мол.).