способ оценки вероятности гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы

Формула изобретения

Способ оценки вероятности гематогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы путем исследования операционного материала пациента, отличающийся тем, что проводят исследование макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и всех аксиллярных лимфатических узлов, учитывают тубулярные и трабекулярные структуры инфильтративного компонента и рассчитывают показатель вероятности К по формуле

К=Тр/Туб,

где Тр - число трабекулярных структур;

Туб - число тубулярных структур, причем наличие структуры обозначают цифрой "2", а отсутствие - "1",

и при К, равном 2, определяют высокий риск гематогенного метастазирования в кости и печень.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для оценки вероятности гематогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака (ИПР) молочной железы.

Известен способ оценки вероятности гематогенных метастазов рака молочной железы в печень и центральную нервную систему (S.Paluch-Shimon, R.Catane, N.Ben-Baruch, L.Zach, J.Kopolovic, A.Kruglikova, T.Modiano, I.Wolf, A.Yosepovich, B.Kaufman). Авторы определяли экспрессию опухолевыми клетками HER2/neu, а также рецепторов к эстрогенам и прогестерону. HER2/neu - позитивный статус в сочетании с отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам рассматривался как прогностический признак высокой вероятности метастазирования РМЖ в печень и центральную нервную систему [1].

Недостатком известного способа является недостаточная точность и информативность, т.к. не разработаны конкретные численные критерии, позволяющие делать однозначные выводы насчет вероятности гематогенного метастазирования, также высокая стоимость иммуногистохимических исследований делает их проведение недоступным в большинстве патологоанатомических подразделений. В связи с этим остается актуальным поиск альтернативных информативных морфологических прогностических признаков вероятности гематогенного метастазирования.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа при его упрощении.

Для решения поставленной задачи в способе оценки вероятности гематогенного метастазирования инфильтрирующего протокового рака (ИПР) молочной железы путем исследования пациента проводят исследование операционного материала макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и всех аксиллярных лимфатических узлов, учитывают тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры и отдельные группы клеток и рассчитывают показатель вероятности К по формуле

К=Тр/Туб, где

Тр - число трабекулярных структур

Туб - число тубулярных структур

И при К, равном 2, определяют высокий риск гематогенного метастазирования.

Способ осуществляют следующим образом

Проводят исследование операционного материала макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и всех аксиллярных лимфатических узлов, учитывают тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры и отдельные группы клеток и рассчитывают показатель вероятности К по формуле

К=Тр/Туб, где

Тр - число трабекулярных структур

Туб - число тубулярных структур

И при К, равном 2, определяют высокий риск гематогенного метастазирования

Предлагаемые критерии подобраны на основании анализа данных клинических наблюдений

В исследование были включены 296 больных раком молочной железы T_1-4N _0-2M₀ в возрасте 29-80 лет (средний возраст 51,6±10,7 года). 230 пациенткам было проведено комбинированное лечение, включающее 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CMF или FAC с последующей радикальной мастэктомией или радикальной резекцией молочной железы, адъювантной химиотерапией, лучевой и антиэстрогенной терапией по показаниям. 66 больных не получали предоперационного лечения. Сроки наблюдения за больными составили 5-10 лет. У 90 больных были диагностированы отдаленные метастазы. Изолированные метастазы в кости обнаруживались в 21,1% случаев, в печень - в 12,2%, в легкие - в 27,8%. Редкие локализации с изолированным поражением головного мозга, селезенки, орбиты, яичников, брюшины, перикарда выявлялись в 7,8% случаев. Наличие метастазов в нескольких органах установлено у 31,1% больных. Из них сочетание поражения костей и/или печени с любыми другими локализациями, включая легкие, составляли 93%.

Исследовался операционный материал. С помощью световой микроскопии на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, оценивалась ткань макроскопически выявляющихся опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы. При изучении инфильтративного компонента рака молочной железы выделяли тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры и отдельные группы клеток. Для обозначения соотношения трабекулярных и тубулярных структур в инфильтративном компоненте РМЖ нами был введен показатель «Тр/Туб», где Тр - трабекулярные структуры, Туб - тубулярные структуры. Наличие структур обозначалось цифрой «2», отсутствие - «1». Коэффициент мог иметь значения 0,5, 1 или 2 (фиг.1, 2, 3). Малые значения коэффициента соответствующие случаям с отсутствием трабекулярного компонента были объединены в одну группу (№1). Во вторую группу вошли случаи со значением коэффициента, равным 2.

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Использовался дискриминантный, дисперсионный анализ, тест Краскала-Уоллиса, коэффициент корреляции по Спирмену и критерий х² по Пирсону. Для оценки значимости коэффициента Тр/Туб как фактора риска развития гематогенных метастазов определили значение отношения шансов (ОШ) и доверительный интервал (ДИ) отношения шансов [2].

Гематогенные метастазы встречались приблизительно с одинаковой частотой в группах с наличием или отсутствием микроальвеолярных структур в опухоли (табл.1).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что данный показатель не может использоваться в качестве прогностического фактора, определяющего возможность развития гематогенного метастазирования.

В отличие от микроальвеолярных, присутствие тубулярных структур в инфильтративном компоненте оказалось в несколько большей степени связанным с прогрессированием заболевания. Об этом свидетельствует тенденция к уменьшению частоты гематогенного метастазирования при наличии тубулярных структур в опухоли (табл.2).

Наиболее значимой оказалась взаимосвязь гематогенного метастазирования с трабекулярными структурами в опухоли (табл.3).

В то же время не было обнаружено значимой связи между наличием в инфильтративном компоненте опухоли солидных структур или групп клеток с частотой гематогенного метастазирования (соответственно: х²=0,66; р=0,42 и х ²=1,52; р=0,22). Таким образом, частота развития гематогенных метастазов у больных РМЖ наиболее сопряжена с присутствием в инфильтративном компоненте ИПР трабекулярных структур и несколько реже - тубулярных.

При сравнение частоты гематогенного метастазирования в группах больных со значениями коэффициента Тр/Туб, равными 1 и 2, были выявлены статистически значимые различия (х²=15,43; р=0,0001 при n=237). Риск развития гематогенных метастазов у пациентов со значениями коэффициента Тр/Туб, равного 2, был в 3 раза выше, чем при коэффициенте, равном 1 (табл.4).

Кроме того, была проведена оценка прогностической значимости коэффициента Тр/Туб в зависимости от локализации гематогенных метастазов (табл.5).

Оказалось, что значение коэффициента Тр/Туб, равное 2, повышает риск развития одиночных гематогенных метастазов в печень или кости в 5 раз по сравнению с теми наблюдениями, когда значение коэффициента было равно 1. Прогностическая значимость обсуждаемого коэффициента для гематогенного метастазирования в легкие и другие органы и ткани оказалась недостоверной. По правилам статистической оценки ОШ его значения считаются недостоверными, если в пределы доверительного интервала входит единица [2].

Представляло интерес проверить прогностическую значимость изучаемого коэффициента не только при развитии одиночных метастазов в кости или печень, но и в случаях сочетанного метастатического поражения костей и печени независимо от наличия или отсутствия метастазов в других органах.

Было выявлено, что при значении коэффициента Тр/Туб, равном 2, риск гематогенного метастазирования в кости и/или печень независимо от того, сколько органов поражено и имеются ли метастазы в легких, в 5 раз выше, чем при значении коэффициента, равном 1, (табл.6).

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Больная А. В препаратах опухоли в инфильтративном компоненте РМЖ выявлялись тубулярные и трабекулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равнялось 1. Гематогенных метастазов не было выявлено.

Пример 2. Больная П. В препаратах опухоли РМЖ имелись тубулярные структуры и отсутствовали трабекулярные. Значение коэффициента тр/туб равнялось 0,5, (такое значение приравнивалось к 1). Гематогенных метастазов не обнаружено.

Пример 3. Больная К. В препаратах опухоли обнаружены трабекулярные структуры и отсутствовали тубулярные. Значение коэффициента тр/туб равнялось 2. У больной выявлены гематогенные метастазы в печень.

На основании клинических исследований были сделаны следующие выводы о том, что коэффициент, отражающий соотношение доли трабекулярных и тубулярных компонентов опухоли (Тр/Туб), может рассматриваться в качестве прогностического критерия при определении риска гематогенного метастазирования РМЖ в кости и печень. При значении коэффициента Тр/Туб, равном 2, в значительной степени возрастает риск гематогенного метастазирования в кости и печень как в случаях развития одиночных метастазов, так и при полиорганном поражении. При этом риск развития гематогенных метастазов в легкие не зависит от значений коэффициента Тр/Туб.

Наличие в инфильтративном компоненте микроальвеолярных, солидных структур или дискретно расположенных клеток не имеет значения для прогноза гематогенного метастазирования.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с достаточной долей достоверности прогнозировать вероятность гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы.

Пояснения к фигурам

Фиг.1 В препарате инфильтрирующего протокового рака молочной железы определяются трабекулярные и тубулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равно 1. Окраска гематоксилином и эозином (×300).

Фиг.2 В препарате инфильтрирующего протокового рака молочной железы определяются тубулярные и отсутствуют трабекулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равно 0,5, которое приравнивается к 1. Окраска гематоксилином и эозином (×300).

Фиг.3 В препарате инфильтрирующего протокового рака молочной железы определяются трабекулярные и отсутствуют тубулярные структуры. Значение коэффициента тр/туб равно 2. Окраска гематоксилином и эозином (×300).

Таблица 1 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте ИПР
Микроальвеолярные структуры	Гематогенные метастазы
	Нет (М 0)	Есть (М1)
нет	52/72 (72,2%)	20/72 (27,8%)
есть	105/165 (63,6%)	60/165 (36,4%)
x 2=1,65; p=0,200

Таблица 2 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия в инфильтративном компоненте ИПР тубулярных структур
Тубулярные структуры	Гематогенные метастазы
	Нет (М 0)	Есть (M1)
нет	93/149 (62,4%)	56/149 (37,6%)
есть	64/88 (72,7%)	24/88 (27,3%)
x 2=2,63; р=0,104

Таблица 3 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от наличия в инфильтративном компоненте ИПР трабекулярных структур
Трабекулярные структуры	Гематогенные метастазы
	Нет (М 0)	Есть (M1)
нет	55/67 (82,1%)	12/67 (17,9%)
есть	102/170 (60%)	68/170 (40%)
x 2=10,5; p=0,0012

Таблица 4 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента тр/туб
Значения коэффициента Тр/Туб	метастазы
	есть	нет	ОШ÷ДИ *
2	50	56	3,0
1	30	101	1,7÷5,2
	х 2=15,43; р=0,0001
* - здесь и далее ОШ - отношение шансов; ДИ - 95% доверительный интервал

Таблица 5 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента тр/туб при моноорганной локализации метастазов
Значения коэффициента Тр/Туб	метастазы в печень или кости			метастазы в легкие
	есть	нет	ОШ÷ДИ	есть	нет	ОШ÷ДИ
2	21	56	5,4	11	56	1,2
1	7	101	2,2÷17,6	16	101	0,5÷2,8
	x2 =15,13; р=0,0001			х 2=0,26; р=0,61

Таблица 6 Частота гематогенного метастазирования в зависимости от значений коэффициента тр/туб при изолированной локализации метастазов в печени и/или костях, либо в сочетании с другими локализациями
Значения коэффициента тр/туб	метастазы
	есть	нет	ОШ÷ДИ
2	41	56	5,3
1	14	101	2,7÷10,5
	x 2=24,8; р=0,0000

Литература

1. Paluch-Shimon S. Breast cancer with HER2 / neu over-expression - are we dealing with a heterogeneous disease? / S.Paluch-Shimon, R. Catane, N. Ben-Baruch, L.Zach, J.Kopolovic, A.Kruglikova, T.Modiano, I.Wolf, A.Yosepovich, B.Kaufman // European Journal of Cancer. - 2006. - Vol.4. - P.164.

2. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю.Реброва // Медиа Сфера. - Москва. - 2006. - 312 С.