способ получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина

Формула изобретения

Способ получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина общей формулы 1

А=

заключающийся в том, что 5-метилфурфуриламид общей формулы 2

где А имеет указанные выше значения, выдерживают при температуре 60-70°С в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот при объемном соотношении 1:0,15 в течение 10-15 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений, содержащих пирроло[1,2-а][1,4]диазепиновый фрагмент, аннелированный с ароматическим и гетероароматическим кольцом.

Изобретение относится к разработке способа получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина общей формулы 1

которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной активностью в отношении ЦНС [Mai, A.; Di Santo, R.; Massa, S.; Artico, M.; Pantaleoni, G.C.; Giorgi, R.; Coppolino, M.F.; Barracchini, A. Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 593], проявляющие потенциальное анальгезирующее и антибактериальное [Ivashchenko, A.V.; Vvedensky, V.Yu.; Ilyn, A.P.; Kysel, V.M.; Khvat, A.V.; Kuzovkova, Yu.A.; Kutepov, S.A.; Dmitrieva, I.G.; Zolotarev, D.A.; Tkachenko, S.Ye.; Okun, I.M.; Kravchenko, D.V.; Kobak, V.V.; Trifilenkov, A.S.; Mishunina, Yu.S.; Loseva, M.V.; Rizhova, E.A.; Parchinsky, V.Z.; Tsirulnikov, S. A.; Kyselev, A.S. Pat. WO 2005105805 (2005)] и противогрибковое [Meerpoel, L.; Van Gestel, J.; Van Gerven, F.; Woestenborghs, F.; Marichal, P.; Sipido, V.; Gilkerson, Т.; Nash, R.; Corens, D.; Richards, R. D. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2005, 75(14), 3453] действие.

В настоящее время среди существующих методов образования пирроло[1,2-а][1,4]диазепинового каркаса широко известен подход, в котором замыкание диазепинового цикла происходит при готовом пиррольном ядре. Производные пирролодиазепина синтезированы на основе 1-(2-аминометилфенил)-1Н-пиррола в условиях реакции Бишлера-Напиральского [Massa, S.; Di Santo, R.; Costi, R.; Artico, M. J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 749;], внутримолекулярным алкилированием пиррольного ядра N-ацилиминиевыми ионами [Othman, M; Pigeon, P.; Netchitailo, P.; Daich, A.; Decroix, B. Heterocycles, 2000, 52, 273;], в результате взаимодействия с карбонильными соединениями [Rault, I.; Rault, S.; Robba, M. Heterocycles, 1994, 38, 811].

Примером использования других производных 1-арилпиррола для получения пирролодиазепиновой системы является синтез пирроло[1,2-а][1,4]диазепинового фрагмента на основе бифункционального 1-(2-карбоксиарил)пирролкарбальдегида в условиях реакции Ugi [Ilyn, A.P.; Trifilenkov, A.S.; Kuzovkova, Ju. A.; Kutepov, S.A.; Nikitin, A.V.; Ivachtchenko, A.V. J. Org Chem. 2005, 70, 1478].

К основным недостаткам аналогов можно отнести применение труднодоступных реагентов, а также многостадийность процесса, что снижает суммарный выход целевого продукта. Кроме того, большинство известных методов пригодны для получения производных пирролодиазепина, аннелированных с бензольным кольцом, тогда как способы синтеза пирролодиазепинов, конденсированных с гетероциклическими системами, немногочисленны.

Наиболее близким к заявляемому среди известных методов синтеза является метод, в котором для формирования пирролодиазепиновой структуры используется производное фурана [Hara, Т.; Kayama, Y.; Mori, Т.; Itoh, К.; Fujimori, H.; Sunami, Т.; Hashimoto, Y.; Ishimoto, S. J. Med. Chem., 1978, 27(3), 263].

Ключевыми реакциями этой стратегии являются: а) образование пиррольного ядра как результат рециклизации производного фурана при взаимодействии промежуточных продуктов раскрытия фуранового кольца - тетрагидрофурана А или 1,4-дикетона В - с аминогруппой ароматического кетона и б) формирование диазепинового кольца в ходе внутримолекулярной циклизации продукта гидрогенолиза полученного фталимида С.

К существенным недостаткам этого метода можно отнести его многостадийность, поскольку метод включает последовательные стадии получения замещенных пирролов и их циклизации в пирролодиазепиновую структуру, и, как следствие, невысокие суммарные выходы конечных продуктов (25-38%).

Техническим результатом является обеспечение одновременного формирования пиррольного и диазепинового колец и повышение выхода конечных продуктов за счет уменьшения количества стадий процесса.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина общей формулы 1

5-метилфурфуриламид общей формулы 2, где А имеет указанные выше значения, выдерживают при температуре 60-70°С в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот при объемном соотношении 1:0,15 в течение 10-15 мин.

Применение производных фурана для синтеза различных гетероциклов известно [Butin, A.V.; Stroganova, T.A.; Abaev, V.T; Gutnov, A.V. Targets in Heterocyclic systems: Chemistry and Properties, 2001, 5, 131], однако какие-либо сведения о внутримолекулярных рециклизациях фурановых соединений, приводящих к образованию пирролодиазепиновой системы, в литературе отсутствуют.

Отличием предлагаемого способа получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина (1) является использование в качестве исходного соединения производных 5-метилфурфуриламидов 2-аминобензойных или 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот, фурановый цикл которых выступает в роли скрытого 1,4-дикарбонильного соединения, участвующего в образовании двух гетероциклических колец - диазепинового и пиррольного.

Выбор в качестве растворителя уксусной кислоты объясняется хорошей растворимостью в ней исходных веществ, что позволяет добиться полной конверсии исходных фурфуриламидов в производные пирроло[1,2-а][1,4]диазепина в течение непродолжительного времени и тем самым за счет сокращения длительности реакции избежать сильного осмоления реакционной массы и повысить суммарный выход целевых продуктов.

На основании полученных экспериментальных данных установлено, что оптимальным является проведение реакции при 60-70°С, поскольку в этом случае выходы производных пирроло[1,2-а][1,4]-диазепина достигают 47-65%, а длительность процесса составляет 10-15 мин.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1 подтверждены данными 1Н ЯМР-спектроскопии и элементного анализа.

Ниже приведены примеры осуществления заявляемого способа получения производных пирроло[1,2-а][1,4]диазепина (1).

Исходные фурфуриламиды бензойных кислот получены последовательным ацилированием 5-метилфурфуриламина хлорангидридами 2-нитробензойных кислот и восстановлением продуктов ацилирования гидразин гидратом в присутствии никеля Ренея по методикам, аналогичным приведенным в [Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: Пер. с нем. - М.: Мир, 2004. - 704 с]. 5-Метилфурфуриламиды 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот синтезированы с выходами 80-87% реакцией пиридинтионов с 5-метилфурфуриламидом хлоруксусной кислоты в условиях реакции Торпа-Циглера по методу, аналогичному представленному в работе [Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Михайличенко С.Н., Василин В.К., Кульневич В.Г., Химия гетероцикл. соедин., 1996, 10, 1432].

Физико-химические характеристики фурфуриламидов бензойных и 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот приведены в таблице 1.

Таблица 1
Физико-химические характеристики фурфуриламидов 2а-д
№	А	Тпл., °С	Вычислено/Найдено, %			1Н ЯМР(300 МГц), (м.д.), КССВ (J, Гц)
			С	Н	N
2а		64-65				2,28 (с, 3Н, СН3 ), 4,54 (д, 2H, J=5,3, СН2), 5,54 (уш.с, 2Н, NH2),5,91 (д, 1H, J=3,0, H Fur), 6,16 (д, 1H, J=3,0, HFur), 6,29 (уш. с, 1H, NH), 6,61-6,69 (м, 2Н, НAr ); 7,18-7,33 (м, 2Н, НAr).
2б		125-126				2,29 (с, 3Н, СН3 ), 3,82 (с, 3Н, ОСН3), 3,86 (с, 3Н, ОСН 3), 4,53 (д, 2Н, J=5,3, СН2), 5,42 (уш. с, 2H, NH2), 5,92 (д, 1H, J=3,0, H Fur), 6,22 (д, 1H, J=3,0, HFur), 6,19 (yш.c, 2H, NH+3-HAr), 6,82 (c, 1H, 6-НAr).
2в		125-126				2,24 (с, 3Н, СН3 -Fur), 2,51 (с, 3Н, СН3-Ру), 2,73 (с, 3Н, СН3-Ру), 4,34 (с, 2Н, СН 2), 5,97 (д, 1Н, J=3,0, HFur), 6,10 (д, 1H, J=3,0, HFur), 6,78 (yш.c, 2H, NH 2), 7,02 (c, 1Н, НРу), 8,04(уш.с, 1Н, NH)
2г		154-155				2,24 (с, 3Н, СН3 -Fur), 2,69 (с, 3Н, СН3-Ру), 2,88 (с, 3Н, СН3-Ру), 4,34 (с, 2Н, СН 2), 5,97 (д, 1Н, J=3,0, HFur), 6,10 (д, 1Н, J=3,0, HFur), 6,86 (yш.c, 2H, NH 2), 8,19 (уш.с, 1H, NH)

Продолжение таблицы 1
№	А	Тпл., °С	Вычислено/Найдено, %			1Н ЯМР (300 МГц), (м.д.), КССВ (J, Гц)
			С	Н	N
2д		77-78				2,24 (с, 3Н, СН3 -Fur), 2,57 (с, 3Н, СН3-Ру), 3,38 (с, 3Н, ОСН3), 4,34 (д, 2Н, J=5,2, СН 2-Fur), 4,83 (с, 2Н, СН2-ОСН 3), 5,98 (д, 1H, J=3,0,HFur), 6,10 (д, 1H, J=3,0, HFur), 6,91 (уш.c, 2H, NH 2), 7,24 (с, 1Н, CHPy), 8,13 (т, 1H, J=5,2, NH)

Пример 1.

8,9-Диметокси-1-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]-диазепин-6-он (1б)

Смесь N-(5-метилфурфурил)амида 2-амино-4,5-диметоксибензойной кислоты (2 ммоль), ледяной уксусной кислоты (10 мл) и конц. соляной кислоты (1,5 мл) выдерживают при температуре 40-50°С 40 мин до полного расходования исходного вещества (контроль ТСХ). После окончания реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл), нейтрализуют NaHCO₃ до рН˜7. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрацией, сушат на воздухе. Горячий раствор полученного продукта в смеси этилацетат/петролейный эфир (в объемном соотношении 4:1) пропускают через слой силикагеля и оставляют для кристаллизации, получая соединение 1б в виде прозрачных бесцветных кристаллов с выходом 42%. Тпл. 195-196°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃ ): =2,34 (с, 3Н, СН₃), 3,93 (с, 3Н, ОСН₃), 3,96 (с, 3Н, ОСН ₃), 4,18-4,13 (м, 2Н, СН₂), 5,99 (д, 1H, J=3,2, Н_Pyr), 6,22 (д, 1H, J=3,2, Н_Pyr), 6,77 (с, 1Н, 3-Н _Ar), 7,01 (уш.с, 1H, NH), 7,44 (с, 1Н, 6-Н _Ar).

Вычислено для C₁₅Hi ₆N₂O₃: С 66,16, Н 5,92, N 10,29.

Найдено: С 66,10, Н 5,99, N 10,23.

Пример 2.

8,9-Диметокси-1-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[f]пирроло[1,2-a][1,4]-диазепин-6-он (1б) получают аналогично, проводя реакцию при температуре 60-70°С. Длительность реакции в этом случае составляет 15 мин (контроль ТСХ), выход продукта реакции 53%.

Пример 3.

8,9-Диметокси-1-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]-диазепин-6-он (1б) получают аналогично, проводя реакцию при температуре 80-90°С. Продолжительность реакции составляет 10 мин (контроль ТСХ), выход продукта реакции 48%.

Пример 4.

8,9-Диметокси-1-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[а]пирроло[1,2-а][1,4]-диазепин-6-он (1б) получают аналогично, проводя реакцию при кипячении реакционной смеси. Продолжительность реакции составляет 5 мин (контроль ТСХ), выход продукта реакции 40%.

Как следует из приведенных примеров, понижение температуры реакции вызывает увеличение продолжительности процесса, что приводит к большему осмолению реакционной смеси и, как следствие, к снижению выхода целевого продукта. Сильное осмоление и уменьшение выхода пирролодиазепина наблюдались также при попытке рециклизации 5-метилфурфуриламида 2-аминовератровой кислоты при 80-90°С (Пример 3) и при кипячении реакционной смеси (Пример 4). Таким образом, оптимальным вариантом является проведение реакции при 60-70°С, поскольку в этом случае выход 8,9-диметокси-1-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[f]пирроло[1,2-а][1,4]-диазепин-6-она (1б) достигает 53%, а длительность процесса составляет 15 мин.

Заявляемым способом получен ряд производных пирроло[1,2-a][1,4]диазепина (1a, в-д), для которых в таблице 2 приведены длительность реакции, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики.