индольные, азаиндольные и родственные гетероциклические 4-алкенилпиперидинамиды
| Классы МПК: | C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D471/04 орто-конденсированные системы A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин |
| Автор(ы): | ВАНГ Тао (US), КЭДОУ Джон Ф. (US), МИНВЕЛЛ Николас А. (US), ЕЮНГ Кэп-Сан (US), ЖАНГ Жонгксинг (US), ЙИН Живей (US), КИУ Жилей (US), ДИОН Дэниел Х. (CA), ДЖЕЙМС Клинт А. (CA), РУДИГЕР Эдвард Х. (CA), БАЧАНД Кэрол (CA) |
| Патентообладатель(и): | БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2003-04-30 публикация патента:
10.05.2008 |
Описывается соединение формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли,
где Z представляет собой 
Q выбран из группы, состоящей из
-W- представляет собой
а также фармацевтическая композиция, применение соединения формулы (I) для изготовления противовирусных средств. Настоящие соединения пригодны для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа. 4 н. и 66 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Соединение Формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли,
где Z представляет собой 
Q выбран из группы, состоящей из:
,
-W- представляет собой
R1, R2 , R3, R4 и R 5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, XR9 и В;
m имеет значение 2;
R6 отсутствует;
R 7 представляет собой (СН2) nR10;
n имеет значение 0;
R10 обозначает Н;
- - представляет собой углерод-углеродную связь или отсутствует;
D выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-6 )алкила, (C1-6)алкинила, галогена, циано, -CONR32R33, -SO 2R32, фенила и гетероарила, где указанный (С1-6)алкинил, фенил и гетероарил каждый независимо является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G; гетероарил выбран из группы, состоящей из тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, пиразолила, пиридинила;
А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил и гетероарил каждый независимо является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы К; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, фуранила, тиенила, бензотиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, бензоимидазолила, оксадиазолила;
R15 , R16, R17, R 18, R19, R20 , R21, R22 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н и (С 1-6)алкила, где (С1-6)алкил является незамещенным;
В выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанные фенил и гетероарил являются необязательно замещенными от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранных из F; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразинила, пиримидинила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила и триазолила;
F выбран из группы, состоящей из (С1-6)алкила, циано, гидрокси, -NR 26R27, (CH2 )nCOOR28 и -CONR 29R30, где указанный (С 1-6)алкил является незамещенным;
G выбран из группы, состоящей из (С1-6)алкила, (С 3-6)циклоалкила, фенила, гидрокси, (С1-6 )алкокси, (СН2)nCOOR 28, где указанный (С1-6)алкил или фенил является незамещенным;
К выбран из группы, состоящей из (С1-3)алкила, гидрокси, (C 1-3)алкокси, галогена, где указанный (С 1-6)алкил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными атомами галогена;
R 9 и R28 выбраны из группы, состоящей из водорода и (С1-6)алкила;
Х выбран из группы, состоящей из О;
R26, R 27, R29, R30 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С 1-6)алкила, где указанный (С1-6)алкил является незамещенным; и
R32 и R 33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C1-6)алкила, где указанный (С 1-6)алкил является незамещенным.
2. Соединение по п.1, где Z представляет собой
R1 представляет собой водород;
представляет собой углерод-углеродную связь и
R6 отсутствует.
3. Соединение по п.2, где R7 представляет собой водород и
R15, R16, R17, R18, R 19, R20, R21 , R22 каждый независимо представляет собой Н или метил при условии, что максимально один из R 15-R22 представляет собой метил.
4. Соединение по п.3, где Q представляет собой член, выбранный из групп (А) и (В), состоящей из:
(А)
и при условии, что R2 и R 3 каждый независимо представляет собой водород, метокси или галоген; и
(В)
при условии, что R2 представляет собой водород, метокси или галоген.
5. Соединение по п.4, где Q представляет собой член, выбранный из групп (А), (В) и (С), состоящей из
(А)
и при условии, что R2 представляют собой водород, метокси или галоген;
R3 представляют собой водород;
(В)
при условии, что R2 и R 3 представляют собой водород; и
(С)
и 
и при условии, что R2 представляет собой водород, метокси или галоген; и
R 3 и R4 представляют собой водород.
6. Соединение по п.4, где
Q представляет собой; 
при условии, что R2 представляет собой водород, метокси или галоген;
R3 представляет собой водород и
А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил и гетероарил каждый является независимо необязательно замещенным одним атомом фтора, гидрокси или метилом; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фуранила и тиенила.
7. Соединение по п.4, где
Q представляет собой; 
R2 и R3 представляют собой водород и
А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил и гетероарил каждый является независимо необязательно замещенным одним атомом фтора, гидрокси или метилом; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фуранила и тиенила.
8. Соединение по п.4, где
Q представляет собой; 
R2 представляет собой водород, метокси или галоген;
R3 и R 4 представляют собой водород и
А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил и гетероарил каждый является независимо необязательно замещенным одним атомом фтора, гидрокси или метилом; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фуранила и тиенила.
9. Соединение по п.4, где
Q представляет собой 
R2 представляет собой водород, метокси или галоген;
R3 и R 4 представляют собой водород и
А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил и гетероарил каждый является независимо необязательно замещенным одним атомом фтора, гидрокси или метилом; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фуранила и тиенила.
10. Соединение по п.3, где
В выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил или гетероарил являются необязательно замещенными от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
11. Соединение по п.5, где
В выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил или гетероарил являются необязательно замещенными от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
12. Соединение по п.6, где
В выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил или гетероарил являются необязательно замещенными от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
13. Соединение по п.7, где
В выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил или гетероарил являются необязательно замещенными от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
14. Соединение по п.9, где
В выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил или гетероарил являются необязательно замещенными от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
15. Соединение по п.10, где
В представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
16. Соединение по п.11, где
В представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
17. Соединение по п.12, где
В представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
18. Соединение по п.13, где
В представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
19. Соединение по п.14, где
В представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F.
20. Соединение по п.3, где
D выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила, (C 1-6)алкинила, галогена, циано, -CONR32 R33, -SO2R 32, фенила и гетероарила, где указанный (С 1-6)алкинил, фенил и гетероарил каждый независимо является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G;
гетероарил представляет собой (1) пятичленное кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, пиразолила; или (2) шестичленное кольцо, выбранное из пиридинила; и
А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил и гетероарил каждый независимо является необязательно замещенным одним атомом фтора, гидрокси или метилом; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фуранила и тиенила.
21. Соединение по п.5, где
D выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила, (C 1-6)алкинила, галогена, циано, -CONR32 R33, -SO2R 32, фенила и гетероарила, где указанный (С 1-6)алкинил, фенил и гетероарил каждый независимо является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G; гетероарил представляет собой (1) пятичленное кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, пиразолила, или (2) шестичленное кольцо, выбранное из пиридинила; и
А выбран из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где указанный фенил и гетероарил каждый независимо является необязательно замещенным одним атомом фтора, гидрокси или метилом; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фуранила и тиенила.
22. Соединение по п.20, где
D представляет собой (С1-6)алкил, где указанный (С1-6)алкил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
23. Соединение по п.21, где
D представляет собой (С1-6)алкил, где указанный (С1-6)алкил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
24. Соединение по п.20, где
D представляет собой (С1-6)алкинил, где указанный (С1-6)алкинил является необязательно замещенным одним из атомов группы G.
25. Соединение по п.21, где
D представляет собой (С1-6 )алкинил, где указанный (С1-6)алкинил является необязательно замещенным одним из атомов группы G.
26. Соединение по п.21, где D представляет собой -CONR 32R33.
27. Соединение по п.21, где
D представляет собой -SO2R 32.
28. Соединение по п.21, где
D представляет собой галоген.
29. Соединение по п.3, где
D представляет собой фенил, где указанный фенил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
30. Соединение по п.5, где
D представляет собой фенил, где указанный фенил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
31. Соединение по п.26, где
D представляет собой фенил, где указанный фенил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
32. Соединение по п.31, где
D представляет собой фенил, где указанный фенил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G; и
А представляет собой фенил или пиридил.
33. Соединение по п.38, где
D представляет собой 3-гидроксиметилфенил.
34. Соединение по п.3, где
D-гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
35. Соединение по п.21, где
D представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
36. Соединение по п.35, где А представляет собой фенил или пиридил.
37. Соединение по п.6, где
D представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
38. Соединение по п.6, где
D представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G; и
А представляет собой фенил или пиридил.
39. Соединение по п.7, где
D представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
40. Соединение по п.7, где
А представляет собой фенил или пиридил.
41. Соединение по п.8, где
D представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
42. Соединение по п.35, где гетероарил представляет собой пиридил, где гетероарил является необязательно замещенным от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
43. Соединение по п.9, где
D представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до трех одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
44. Соединение по п.9, где
А представляет собой фенил или пиридил.
45. Соединение по п.35, где
D представляет собой оксадиазолил, необязательно независимо замещенный от одного до двух одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
46. Соединение по п.44, где
D представляет собой оксадиазолил, необязательно независимо замещенный от одного до двух одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
47. Соединение по п.35, где
D представляет собой пиразолил, необязательно независимо замещенный от одного до двух одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
48. Соединение по п.36, где
D представляет собой пиразолил, необязательно независимо замещенный от одного до двух одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
49. Соединение по п.6, где
D представляет собой оксадиазолил, необязательно замещенный метильной группой;
А представляет собой пиридил или фенил и
В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами F.
50. Соединение по п.6, где
D представляет собой оксадиазолил, необязательно независимо замещенный метильной группой;
А представляет собой пиридил или фенил и
В представляет собой триазолил, пиразолил, каждый независимо необязательно является замещенным одной или двумя группами F.
51. Соединение по п.36, где
D представляет собой оксадиазолил, необязательно независимо замещенный от одного до двух одинаковыми или различными членами, выбранными из группы G.
52. Соединение по п.4, где
В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С 6 алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -NR26R27 , C(O)NR29R30, -NH(C 1-C6алкил) и -N(C 1-C6алкил)2 .
53. Соединение по п.5, где
В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С6 алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -NR26R27 , C(O)NR29R30, -NH(C 1-C6алкил) и -N(C 1-C6алкил)2 .
54. Соединение по п.6, где
В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С6 алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -NR26R27 , C(O)NR29R30, -NH(C 1-C6алкил) и -N(C 1-C6алкил)2 .
55. Соединение по п.7, где
В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С6 алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -NR26R27 , C(O)NR29R30, -NH(C 1-C6алкил) и -N(C 1-C6алкил)2 .
56. Соединение по п.9, где
В представляет собой гетероарил, необязательно замещенный от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С6 алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -NR26R27 , C(O)NR29R30, -NH(C 1-C6алкил) и -N(C 1-C6алкил)2 .
57. Соединение по п.3, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила пиразинила, пиразолила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила, триазолила, пиридила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, состоящей из гидрокси, C 1-С6алкила, -СООН, -COOC 1-С6алкила, -C(O)-NH 2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, -C(O)NR 29R30, -NR26 R27, -NH(C1-C 6алкил), -N(C1-C6 алкил)2.
58. Соединение по п.4, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила пиразинила, пиразолила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила, триазолила, пиридила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -C(O)NR29R30 , -NR26R27, -NH(C 1-C6алкил), -N(C1 -C6алкил)2.
59. Соединение по п.5, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила пиразинила, пиразолила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила, триазолила, пиридила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -C(O)NR29R30 , -NR26R27, -NH(C 1-C6алкил), -N(C1 -C6алкил)2.
60. Соединение по п.6, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила пиразинила, пиразолила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила, триазолила, пиридила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -C(O)NR29R30 , -NR26R27, -NH(C 1-C6алкил), -N(C1 -C6алкил)2.
61. Соединение по п.7, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила пиразинила, пиразолила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила, триазолила, пиридила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -C(O)NR29R30 , -NR26R27, -NH(C 1-C6алкил), -N(C1 -C6алкил)2.
62. Соединение по п.9, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила пиразинила, пиразолила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиразолила, триазолила, пиридила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы F, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -COOC1-С 6алкила, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, -C(O)NR29R30 , -NR26R27, -NH(C 1-C6алкил), -N(C1 -C6алкил)2.
63. Соединение по п.5, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиразинила, изотиазолила, оксазолила, оксадиазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиридила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 и -NR26R 27.
64. Соединение по п.62, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиримидинила, пиразинила, пиразолила, триазолила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С6 алкила, -СООН, C(O)NHMe, C(O)NMe2 и -NR 26R27.
65. Соединение по п.63, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, триазолила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С6 алкила, -СООН, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2 и -NR26R27 .
66. Соединение по п.63, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -С(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 и -NR26R 27.
67. Соединение по п.63, где
В представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из триазолила; где указанный гетероарил является необязательно замещенным от одного до двух одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-С 6алкила, -СООН, -С(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 и -NR26R 27.
68. Соединение, выбранное из
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
,
, 
69. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая эффективное противовирусное количество соединения Формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли, по любому из пп.1-68, и фармацевтически приемлемый носитель.
70. Применение соединения по формулы 1 по любому из пп.1-68 для изготовления противовирусных средств.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
