композиция, проявляющая местноанестезирующую активность

Формула изобретения

Композиция, проявляющая местноанестезирующую активность, состава:

дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]-бензимидазола - 0,0125-0,05%; остальное -1%-ный раствор Визитона-ПЭГ.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, проявляющим местноанестезирующую активность.

Известны средства, проявляющие местоанестезирующее действие.

В ряду имидазо[1,2-а]бензимидазола известны соединения, проявляющие местоанестезирующее действие, а именно дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местноанестезирующей активностью при разного вида анестезии (патент РФ №2160265, С07D 487/04, 2000).

Техническим результатом изобретения является повышение местноанестезирующей активности и увеличение продолжительности местноанестезирующего действия дигидрохлорида 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола.

Технический результат достигается фармацевтической композицией местноанестезирующего действия, содержащей дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (патент РФ №2160265, С07D 487/04, 2000) формулы I:

как основное действующее вещество в количестве 0,0125-0,05% и Визитон-ПЭГ [состав: метилгидроксиэтилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, или Na-карбоксиметилцеллюлоза, или гидроксипропилцеллюлоза в количестве 1%; двузамещенный фосфат натрия двухводный в количестве 0,016-0,018%; однозамещенный фосфат натрия двухводный в количестве 0,0025-0,0035%; гепарин в количестве 0,03-0,04%; натрия хлорид в количестве 0,9-1,2%; производится ООО "Научно-экспериментальное производство Микрохирургия глаза" ФГУ МНТК "Микрохирургия глаза" (127486, г.Москва, Бескудниковский бульвар, 59 А) по ТУ-9393-008-29039336-2005 и регистрационному удостоверению Росздравнадзора - ФС 01031475/1140-05] - в качестве растворителя.

Способ получения композиции заключается в растворении необходимого количества дигидрохлорида I в 1%-растворе Визитона-ПЭГ.

Изобретение обладает патентоспособностью, так как не известно использование Визитона-ПЭГ для повышения эффективности и пролонгированности действия анестетиков.

Известно использование Визитона-ПЭГ в офтальмологии для поддержания объема и тонуса передней камеры, а также для защиты эндотелия роговицы при экстракции катаракты, имплантации интраокулярной линзы, сквозной кератопластике и других хирургических вмешательствах. Его применяют и для защиты эпителия роговицы при кератотомии и лазерном воздействии с применением линзы Гольдмана (патенты РФ №2076671, A61F 9/00, 1997; №2238738, А61K 31/717, 2004; №2114587, A61F 9/00, 1998).

Ниже приведены методы и результаты исследования местноанестезирующей активности композиции дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I) в 1%-растворе Визитона-ПЭГ (состава: гидроксипропилцеллюлоза в количестве 1%; двузамещенный фосфат натрия двухводный в количестве 0,016%; однозамещенный фосфат натрия двухводный в количестве 0,0025%; гепарин в количестве 0,03%; натрия хлорид в количестве 0,9%).

В основу скрининговых исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. -с. 364-392).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали в экспериментах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967. - 239 с.; Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие по Setnicar (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, №5. - s. 623).

Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - ЛД ₅₀] в опытах на мышах при подкожном введении (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. - т.25, №1. - с.115-119).

Дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола растворяли в 1%-растворе Визитона-ПЭГ, являющегося протектором роговицы глаза, и физиологическом растворе (0,9% раствор NaCl). Растворы соединения I, приготовленные на физиологическом растворе, использовались в качестве контрольных.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.) и с помощью таблиц Н.Н.Самойлова (Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск. 1970. - 63 с.).

Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД ₅₀, ЭК₅₀, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД₅₀/ЭК₅₀) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).

Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов минимальной анестезирующей концентрацией (по соли I) как для сочетания I+Визитон-ПЭГ, так и для I+физ. раствор является 0,0125%. Максимальной концентрацией (по соли I), вызывающей 100%-ную анестезию в течение 60 мин, индексы Ренье которой равны 1300,0, оказалась для комбинации I+Визитон-ПЭГ 0,05%, а для I+физ. раствор - 0,5%, т.е. для первого сочетания она была в 10 раз меньше. Индексы Ренье для I+Визитон-ПЭГ в 0,0125, 0,025, 0,05 и 0,1% растворах составляют 591,0, 1175,0, 1300,0 и 1300,0, а для I+физ. раствор в 0,0125, 0,025, 0,05, 0,1, 0,25 и 0,5% растворах - 28,9, 633,2, 851,1, 1056,2, 1295,5 и 1300,0 соответственно. Индексы Валета для сочетания I+Визитон-ПЭГ относительно I+физ. раствор, взятого для сопоставления в 0,025, 0,05, и 0,1% растворах (по дигидрохлориду I), составили 1,9, 1,9 и 1,4 соответственно, при этом эквивалентные анестетические концентрации равны 0,0134, 0,0263 и 0,0699% соответственно (табл.1). Важно отметить, что соль I+Визитон-ПЭГ, как и соль I+физ. раствор, ни в одной из исследованных концентраций не оказывали раздражающего действия на ткани переднего отдела глаза.

По местноанестезирующей активности - при сопоставлении ЭК₅₀, выраженных в % по содержанию в сочетаниях дигидрохлорид I, и терапевтических индексов - I+Визитон-ПЭГ в 3,3 раза более значимо и в 4,7 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем I+физ. раствор (табл.2).

Время наступления анестезии при инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза равнозначных (одинаковых концентраций по соединению I - 0,025, 0,05 и 0,1%) растворов I+Визитон-ПЭГ и I+физ. раствор было практически сопоставимо и колебалось в пределах 2-3 мин. Исключение составляли 0,0125% растворы I+Визитон-ПЭГ и I+физ. раствор, при этом при использовании первого сочетания обезболивающий эффект наступал в 1,5 раза быстрее, чем второго. Важно также отметить, что I+Визитон-ПЭГ и I+физ. раствор, взятые в 0,1% концентрации (по дигидрохлориду I), индуцировали наступление анестезии в 1,4 раза позже, чем 0,05% растворы этих сочетаний. По времени наступления полной (100%-ной) анестезии Р I+Визитон-ПЭГ и I+физ. раствор во всех исследованных растворах существенно не отличались; полный обезболивающий эффект наступал через 3-5 мин. Исключение составлял 0,0125% раствор I+физ. раствор, который не вызывал полной анестезии. Время окончания полного обезболивающего эффекта под влиянием 0,0125, 0,025, 0,05 и 0,1% раствора I+Визитон-ПЭГ составляло 23,1, 51,9, 109,4 и 100,6 мин, тогда как при использовании I+физ. раствор в 0,025, 0,05 и 0,1% концентрациях - 18,8, 28,8 и 35,6 мин, т.е. I+Визитон-ПЭГ в соответствующих растворах в 2,8, 3,8 и 2,8 раза превосходило I+физ. раствор соответственно. Общая продолжительность анестезии при применении I+Визитон-ПЭГ в 0,0125, 0,025, 0,05 и 0,1% растворах составляла 34,4, 73,1, 128,8 и 121,2 мин, а в случаях использования I+физ. раствор в аналогичных растворах - 21,2, 43,1, 53,8 и 68,1 мин, т.е. первое сочетание по этому показателю в 1,6, 1,7, 2,4 и 1,8 раза соответственно превосходило второе (табл.3). Следует отметить, что 0,05 и 0,1% растворы соединения I+Визитон-ПЭГ по продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания практически были сопоставимы.

Сочетание соли I+Визитон-ПЭГ по активности (при поверхностном методе анестезии) и широте терапевтического действия значительно превосходит комбинацию соли I+физ. раствор.

На основе дигидрохлорида 1-(3-пирролидинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (I)+Визитон-ПЭГ представляется возможным создание высокоактивного и малотоксичного местноанестезирующего состава, предназначенного для поверхностной анестезиии.

Таблица 1 Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) I+Визитон-ПЭГ и I+физ. раствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Концентрация, %	Индексы Ренье 1		Индексы Валета относительно I+физ. раствор
	I+Визитон-ПЭГ	I+физ. раствор
1	2	3	4
0,0625	-	-
0,0125	591,0±27,5	28,9±6,8	-
	(524,9÷657,1)	(12,5÷45,2)
0,025	1175,0±59,1	633,2±25,0	1,9
	(1033,1÷1316,9)	(573,2÷693,3)	[0,0134]
0,05	1300,0	851,1±22,8	1,9
		(796,4÷905,9)	[0,0263]
0,1	1300,0	1056,2±22,0	1,4
		(1003,6±1108,9)	[0,0699]
0,25		1295,5±4,0
		(1286,0÷1305,0)
0,5		1300,0
1Представлены средние арифметические, вычисленные из 8 опытов, со стандартной ошибкой средней. Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при p=0,05, квадратных - эквивалентные анестетические концентрации для I+Визитон-ПЭГ.

Таблица 2 Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] сочетаний I+Визитон-ПЭГ и I+физ. раствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Сочетание	Местноанестезирующая активность		Токсичность 0,05% раствора при подкожном введении мышам		Терапевтический индекс
	ЭК50 1, %	относительная	ЛД50, мг/кг	относительная	абсолютный	относительный
I+Визитон-ПЭГ	0,012 [24]	3,3	52,5 [30]	0,71	4375,0	4,7
	(0,009÷0,016)		(49,2÷56,1)
I+физ. раствор	0,040 [48]	1,0	37,5 [30]	1,0	937,5	1,0
	(0,027÷0,059)		(35,5÷39,4)
1При расчете ЭК50 сочетания I+Визитон-ПЭГ взяты индексы Ренье при концентрациях соединения I, соответствующие 0,0125, 0,025 и 0,05%. Примечание. В скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при p=0,05.

Таблица 3 Сравнительная характеристика временных параметров действия сочетаний I+Визитон-ПЭГ и I+физ. раствор при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Сочетание	Концентрация, %	Начало анестезии, мин	Начало полной анестезии, мин	Окончание полной анестезии, мин	Общая продолжительность анестезии, мин
1	2	3	4	5	6
I+Визитон-ПЭГ	0,0125	2,0±0,0*	3,8±0,4	23,1±0,9	34,4±1,5*
			(2,9÷4,6)	(21,0÷25,3)	(30,9÷37,9)
I+физ. раствор	0,0125	3,0+0,0	-	-	21,32±0,8
					(19,3÷23,2)
I+Визитон-ПЭГ	0,025	2,0±0,0	3,2±0,2	51,9±2,8*	73,1±2,1*
			(2,7÷3,8)	(45,2÷58,5)	(68,2÷78,1)
I+физ. раствор	0,025	2,0±0,0	3,8±0,4	18,8±0,8	43,1±4,8
			(2,9÷4,6)	(216,8÷20,7)	(31,8÷54,5)
I+Визитон-ПЭГ	0,05	2,0±0,0	3,0±0,0	109,4±3,1*	128,8±1,6*
				(102,2÷116,6)	(125,1÷132,4)
I+физ. раствор	0,05	2,0±0,0	3,5±0,3	28,8±1,2	53,8±0,8
			(2,7÷4,3)	(25,8÷31,7)	(51,8÷55,7)
I+Визитон-ПЭГ	0,1	2,4±0,2	3,8±0,4	100,6±3,1*	121,2±0,8*
		(1,9÷2,8)	(2,9÷4,6)	(93,4÷107,8)	(119,3÷123,2)
I+физ. раствор	0,1	2,4±0,2	3,4±0,2	35,6±1,8	68,1±0,9
		(1,9÷2,8)	(2,9÷3,8)	(31,5÷39,8)	(66,0÷70,3)
*р<0,001. Примечание. В скобках - доверительные границы при p=0,05.