бифенилметилтиазолидиндионы и аналоги и их применение в качестве активаторов ppar-gama

Формула изобретения

1. Соединения, характеризующиеся тем, что они отвечают следующей формуле (I):

в которой R₁ означает радикал следующих формул (а) или (b):

где R₅ и R ₆ имеют указанные далее значения;

R ₂ и R₃ означают атом водорода,

Х означает связующие группы, имеющие следующие структуры:

-CH₂-N(R₈)-CO-, -N(R₈)-CO-N(R₉)-, которые можно читать слева направо или наоборот,

где R ₈ и R₉ имеют указанные далее значения;

R₄ означает

фенил, замещенный группой R₁₀,

где R ₁₀ имеет указанные далее значения;

пирролил, нафтил, бифенил, инденил, бензотиенил, причем все эти группы могут быть моно - или дизамещены группой R₁₁ и/или R₁₂,

где R₁₁ и R₁₂ имеют указанные далее значения;

группа -(CH₂)_n -(CO)_qR₁₃,

где n, q и R₁₃ имеют указанные далее значения;

адамантил, циклопентилэтил;

группа -(CH ₂)_n-O-R₁₃,

где n и R₁₃ имеют указанные далее значения;

R₅ означает гидроксил или алкоксил с 1-9 атомами углерода;

R₆ означает группу OR₁₄,

R₈ означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

R₉ означает атом водорода;

R ₁₀ означает радикал -S(O)_mR ₁₅, радикал -(CH₂) _p-COR₁₆, радикал -O-R ₁₇, где m, р, R₁₅, R ₁₆, R₁₇ имеют указанные далее значения;

R₁₁ и R₁₂ означают атом галогена, алкил с 1-12 атомами углерода, алкоксил с 1-9 атомами углерода, группу метоксиметокси, 2-метоксиэтоксиметокси, 2-метоксиэтокси; гидроксил, возможно защищенный ацетилом; аминогруппу, возможно замещенную, по меньшей мере, одним алкилом с 1-12 атомами углерода; группу -S(O)_mR ₁₅, группу (CH₂)_p -COR₁₆,

где m, р, R ₁₅, R₁₆ имеют указанные далее значения;

n может принимать значения от 1 до 9;

q может принимать значения 0 или 1;

R₁₃ означает группу -OR₁₈ или фенил,

где R ₁₈ имеет указанные далее значения;

m может принимать значения 0, 1 или 2;

р может принимать значения 0, 1 или 2;

R₁₄ означает алкил с 1-12 атомами углерода;

R₁₅ означает алкил с 1-12 атомами углерода;

R₁₆ означает алкил с 1-12 атомами углерода, группу -OR₂₁, фенил,

где R₂₁ имеет указанные далее значения;

R₁₇ означает фенил;

R₁₈ означает алкил с 1-12 атомами углерода;

R₂₁ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

и соли соединений формулы (I), когда R₁ содержит карбоксильную группу, а также оптические и геометрические изомеры вышеуказанных соединений формулы (I).

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они находятся в виде солей щелочного или щелочноземельного металлов, солей цинка или солей органических аминов.

3. Соединения по любому из пп.1 или 2, отличающиеся тем, что алкильные группы с 1-6 атомами углерода выбраны из метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила, гексила.

4. Соединения по любому из пп.1 или 2, отличающиеся тем, что алкильные радикалы с 1-12 атомами углерода выбраны из метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила, гексила, октила, децила или додецила.

5. Соединения по любому из пп.1 или 2, отличающиеся тем, что алкоксильный радикал с 1-9 атомами углерода выбран из группы, состоящей из метоксигруппы, этоксигруппы, изопропилоксигруппы, трет-бутоксигруппы или гексилоксигруппы.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что, при использовании индивидуально или в виде смеси, они выбраны из группы, состоящей из

1) метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метил-карбамоил}гептаноата;

2) метил-9-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метил-карбамоил} нонаноата;

3) метил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилтерефталамата;

4) 3-циклопентил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилпропионамида;

5) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]N-метил-нафталин-1-карбоксамида;

6) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-нафталин-2-карбоксамида;

7) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-2-феноксиацетамида;

8) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;

9) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-адамантан-1-карбоксамида;

10) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-бифенил-4-карбоксамида;

11) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-бензо[b]тиофен-2-карбоксамида;

12) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-6-оксо-6-фенилгексанамида;

13) 4-диметиламино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамида;

14) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-4-метан-сульфонил-N-метилбензамида;

15) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-(1-фенилметаноил)бензамида;

16) 6-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-бифенил-3-илметил]-]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

17) 6-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

18) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-]-N-метил-4-метилсульфанилбензамида;

19) (S)-3-(3'-{[(1-бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}бифенил-4-ил)-2-этоксипропионовой кислоты;

20) (S)-2-этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}-бифенил-4-ил)пропионовой кислоты;

21) 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамида;

22) 3-(4-диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-бифенил-3-ил]-1-метилкарбамида;

23) (S)-2-этокси-3-{3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил} метиламино)метил]бифенил-4-ил}пропионовой кислоты;

24) 6-(метоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

25) 6-(метоксикарбонил)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

26) 6-(пропилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

27) 6-(гексилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

28) 6-(нонилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

29) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилбифенил-2-карбоксамида;

30) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-феноксибензамида;

31) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-7-оксо-7-фенилгептанамида;

32) (6-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метил-карбамоил} нафталин-2-илокси)уксусной кислоты;

33) 6-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

34) 6-ацетокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

35) 6-амино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

36) 1-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

37. 1-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

38) 6-бром-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

39) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-нафталин-2-карбоксамид-6-карбоновой кислоты;

40) метилового эфира N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид-6-карбоновой кислоты;

41) 3-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

42) 3-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил}-N-метилнафталин-2-карбоксамида;

43) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-метоксибифенил-4-карбоксамида;

44) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилоксибифенил-4-карбоксамида;

45) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-гексилоксибифенил-4-карбоксамида;

46) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-ацетоксибифенил-4-карбоксамида;

47) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-метоксиметоксибифенил-4-карбоксамида;

48) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-нонилоксибифенил-4-карбоксамида;

49) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-карбоксамида;

50) 3-бифенил-4-ил-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамида;

51) 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(9Н-флуорен-2-ил)-1-метилкарбамида;

52) 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(9Н-флуорен-9-ил)-1-метилкарбамида;

53) 3-(4-бензилоксифенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамида;

54) 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамида;

55) 4'-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамида;

56) 1-[4' -(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гексилоксифенил)-1-метилкарбамида.

7. Соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что они имеют следующие характеристики:

R₁ означает радикал формулы (а) или радикал формулы (b), где R ₆ означает гидроксил и Кб означает радикал OR ₁₄; и/или

Х означает связующую группу, имеющую структуру -CH₂-N(R₈)-CO- или -N(R₈)-CO-N(R₉)-, читаемый слева направо или наоборот.

8. Соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении PPAR рецепторов.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения композиции, предназначенной для регуляции и/или восстановления метаболизма кожных липидов.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения композиции, предназначенной для лечения

дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации в отношении дифференциации и клеточной пролиферации;

ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенных кератодермий, лейкоплакий и лейкоплакоподобных состояний, кожного или слизистого (щечного) лишая;

дерматологических заболеваний с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или нет клеточной пролиферации;

дермальных или эпидермических, доброкачественных или злокачественных, вирусного или нет происхождения, пролифераций;

пролифераций, которые могут быть провоцированы ультрафиолетовыми излучениями;

предраковых состояний кожи;

иммунных дерматозов;

буллезных иммунных заболеваний;

коллагеновых заболеваний;

дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

кожных нарушений, возникающих вследствие нахождения под действием ультрафиолетовых излучений, фотоиндуцированного или хронологического старения кожи или пигментации и актинических кератозов;

патологий, связанных с хронологическим или актиническим старением;

нарушений жировой функции;

нарушений заживления или рубцов на коже при ее растяжении; или

нарушений пигментации.

11. Применение по п.10, отличающееся тем, что дерматологическими заболеваниями, связанными с нарушением кератинизации, являются обыкновенные, юношеские, полиморфные, розовые угри, узелковые, шаровидные угри, старческие угри или вторичные угри, такие, как солнечное, медикаментозное или профессиональное акне.

12. Применение по п.10, отличающееся тем, что дерматологическими заболеваниями с иммуноаллергическим воспалительным компонентом являются кожный, слизистый или ногтевой псориазы, псориатический ревматизм или кожная атопия, такая, как экзема, или респираторная атопия или десневая гипертрофия.

13. Применение по п.10, отличающееся тем, что дермальными или эпидермическими пролиферациями являются обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки, напоминающая бородавку эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы или лимфома Т.

14. Применение по п.10, отличающееся тем, что пролиферациями, которые могут быть провоцированы ультрафиолетовыми излучениями, являются базальноклеточные или спиноклеточные эпителиомы.

15. Применение по п.10, отличающееся тем, что предраковыми состояниями кожи являются кератоакантомы.

16. Применение по п.10, отличающееся тем, что иммунными дерматозами являются красные волчанки.

17. Применение по п.10, отличающееся тем, что коллагеновыми заболеваниями являются склеродермии.

18. Применение по п.10, отличающееся тем, что связанными с хронологическим или актиническим старением патологиями являются ксерозы.

19. Применение по п.10, отличающееся тем, что нарушениями жировой функции являются угревая гиперсеборея или простая себорея.

20. Применение по п.10, отличающееся тем, что нарушениями пигментации являются гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношение PPAR рецепторов, характеризующаяся тем, что она содержит в физиологически приемлемой основе, по меньшей мере, одно из соединений, определенных в любом из пп.1-7.

22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-7 составляет 0,001-10 мас.% по отношению к общей массе композиции.

23. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-7 составляет 0,01-1 мас.% по отношению к общей массе композиции.

24. Косметическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит, в косметически приемлемой основе, по меньшей мере, одно из соединений, определенных в любом из пп.1-7.

25. Композиция по п.24, отличающаяся тем, что концентрация соединения (соединений) по любому из пп.1-7 составляет 0,001-3 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится как к новым и полезным промышленным продуктам, к биароматическим соединениям в качестве активаторов рецепторов типа активируемого пролифератором пероксисомы рецептора подтипа (PPAR ), оно также относится к способу их получения и их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для использования для лечения человека или животного, или же еще в косметических композициях.

Активность рецепторов типа PPAR составляет объект многочисленных исследований. Можно назвать, для сведения, публикацию под заголовком "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier и др., J. Invest. Dermatol., 111, 1116-1121 (1998), в которой представлено большое число библиографических ссылок, касающихся рецепторов типа PPAR. Можно также указать, для сведения, статью под заголовком "The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery" Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach и Brad R. Henke, J. Med. Chem., 43, 527-550 (2000).

Рецепторы PPAR активируют транскрипцию, связываясь с элементами последовательностей ДНК, называемыми элементами ответа пролифераторов пероксисомы (PPRE), в виде гетеродимера с рецепторами Х ретиноидов (называемыми RXRs).

Идентифицированы и описаны три подтипа человеческих PPAR: PPARa, PPAR и PPARd (или NUC1).

PPARa экспрессируется, главным образом, в печени, тогда как PPARd является общим.

В случае PPAR наиболее исследованы три подтипа. Совокупность ссылок наводит на мысль о важной роли рецепторов PPAR в регуляции дифференциации адипоцитов, где он интенсивно экспрессируется. Он также играет ключевую роль в системном липидном гомеостазе.

В Международной заявке на патент WO-96/33724, в частности, указано, что селективные к PPAR соединения, такие как простагландин-J2 или -D2, являются потенциально активными для лечения ожирения и диабета.

Кроме того, в заявке на патент Франции 98/02894 заявитель уже описал использование соединений в качестве активаторов PPAR при приготовлении фармацевтической композиции, предназначенной для лечения кожных заболеваний, связанных с аномалией дифференциации эпидермических клеток.

Одной из целей настоящего изобретения является получение новых соединений в качестве активаторов PPAR , обладающих лучшей биологической активностью, чем соединения уровня техники.

Таким образом, настоящее изобретение относится к биароматическим соединениям, отвечающим следующей общей формуле (I):

в которой

- R₁ означает радикал следующих формул (а) или (b):

где R₅ и R ₆ имеют нижеуказанные значения;

- R ₂ и R₃, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, арил, атом галогена, группу -OR₇, группу простого полиэфира, нитрогруппу или аминогруппу, которая может быть незамещена или замещена алкильными радикалами с 1-6 атомами углерода,

где R₇ имеет указанное далее значение;

- Х означает связующие группы, имеющие следующие структуры: -СН₂-N(R₈)-CO-, -N(R ₈)-CO-N(R₉)-, -N(R ₈)-CO-CH₂-, -N(R₈ )-CH₂-CO-, которые можно читать слева направо или наоборот,

где R₈ и R ₉ имеют указанные далее значения;

- R ₄ означает:

- фенил, бензил, фенетил, тиенил, фурил или пиридил, причем все эти группы замещены группой R ₁₀,

где R₁₀ имеет указанные далее значения;

- пирролил, пиразинил, нафтил, бифенил, индолил, инденил, бензотиенил, бензофурил, бензотиазолил или хинолил, причем все эти группы могут быть моно- или дизамещены группой R₁₁ и/или R₁₂ ,

где R₁₁ и R₁₂ имеют указанные далее значения;

- группа -(СН ₂)_n-(CO)_qR ₁₃,

где n, q и R₁₃ имеют указанные далее значения;

- адамантил, дифенилметил, дифенилэтил, дифенилпропил, дифенилбутил, циклопропилметил, циклопентилэтил, 2-бензимидазолилэтил, циклогексилметил, феноксифенил, 9Н-флуоренил, бензилоксифенил, 4-гептилоксифенил или 4-(6-метил-2-бензотиазолил)фенил;

- группа -(СН₂)_n -O-R₁₃,

где n и R ₁₃ имеют указанные далее значения;

- R ₅ означает гидроксил или алкоксил с 1-9 атомами углерода;

- R₆ означает алкил с 1-6 атомами углерода, группу OR₁₄ или группу SR ₁₄,

где R₁₄ имеет указанные далее значения;

- R₇ означает атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, арил или аралкил;

- R₈ означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

- R₉ означает атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

- R ₁₀ означает группу -S(O)_mR ₁₅, группу -(CH₂) _p-COR₁₆, группу -O-R ₁₇,

где m, p, R₁₅, R ₁₆, R₁₇ имеют указанные далее значения;

- R₁₁ и R₁₂ означают атом водорода, группу CF₃, алкил с 1-12 атомами углерода, алкоксил с 1-9 атомами углерода, группу простого полиэфира, нитрогруппу; гидроксил, незащищенный или защищенный ацетилом, бензоилом; аминогруппу, возможно замещенную по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода или группой -CONH-R ₂₄, или защищенную ацетилом или бензоилом; группу -S(O) _mR₁₅, группу (CH₂ )_p-COR₁₆ или группу -OR₁₇,

где m, p, R ₁₅, R₁₆, R₁₇ , R₂₄ имеют указанные далее значения;

- n может принимать значения от 1 до 9;

- q может принимать значения 0 или 1;

- R₁₃ означает группу -OR₁₈, группу -N(R ₁₉)(R₂₀), арил, аралкил или гетероарил,

где R₁₈, R₁₉, R₂₀ имеют указанные далее значения;

- m может принимать значения 0, 1 или 2;

- р может принимать значения 0, 1 или 2;

- R₁₄ означает алкил с 1-12 атомами углерода, группу CF₃ , арил или аралкил;

- R₁₅ означает алкил с 1-12 атомами углерода, арил или аралкил;

- R ₁₆ означает алкил с 1-12 атомами углерода, группу -OR ₂₁, группу -N(R₂₂)(R ₂₃), арил или аралкил,

где R₂₁ , R₂₂, R₂₃ имеют указанные далее значения;

- R₁₇ означает арил или аралкил;

- R₁₈ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R ₁₉ и R₂₀, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, или взятые вместе могут образовывать гетероцикл;

- R ₂₁ означает атом водорода или алкил с 1-12 атомами углерода;

- R₂₂ и R₂₃, одинаковые или разные, означают атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, или взятые вместе могут образовывать гетероцикл;

- R ₂₄ означает фенил, дифенилметил, дифенилпропил, дифенилбутил, бифенилил, феноксифенил, 9Н-флуоренил, 4-бензилоксифенил, 4-гептилоксифенил или 4-(6-метил-2-бензотиазолил)фенил.

Настоящее изобретение также относится к солям соединений формулы (I), когда R ₁ содержит карбоксильную группу, а также к оптическим и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I).

Когда соединения согласно изобретению находятся в виде соли, речь идет предпочтительно о соли щелочного или щелочноземельного металла, или о соли цинка, или солях органических аминов.

Согласно настоящему изобретению

Под алкилом с 1-6 атомами углерода предпочтительно понимают метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, гексил.

Под алкилом с 1-12 атомами углерода предпочтительно понимают метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, гексил, октил, децил, додецил.

Под группой простого полиэфира предпочтительно понимают группу с 1-6 атомами углерода, прерываемый по меньшей мере одним атомом кислорода, такую, как метоксиметиоксигруппа, этоксиметоксигруппа, метоксиэтоксиметоксигруппа.

Под атомом галогена предпочтительно понимают атом фтора, хлора, брома.

Под алкоксилом с 1-9 атомами углерода предпочтительно понимают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, трет-бутоксигруппу, гексилоксигруппу.

Под арилом предпочтительно понимают группу фенил, бифенил, циннамил или нафтил, которые могут быть моно- или дизамещены атомом галогена, группой CF₃ , алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, нитрогруппой, группой простого полиэфира, арилом, бензоилом, группой сложного алкилового эфира, карбоксилом; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под аралкилом предпочтительно понимают группу бензил или фенетил, которые могут быть моно- или дизамещены атомом галогена, группой CF₃, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-6 атомами углерода, нитрогруппой, группой простого полиэфира; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под гетероарилом предпочтительно понимают арил, прерываемый одним или несколькими гетероатомами, такой, как радикал пиридил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, бензимидазол, индолил, бензофуран, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, арилом, нитрогруппой, группой простого полиэфира, бензоилом, группой сложного алкилового эфира, карбоксилом; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Под гетероциклом предпочтительно понимают морфолиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, 2-оксопиперидин-1-ил и 2-оксопирролидин-1-ил, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, арилом, нитрогруппой, группой простого полиэфира, бензоилом, группой сложного алкилового эфира, карбоксилом; гидроксилом, незащищенным или защищенным ацетилом, бензоилом; или аминогруппой, незащищенной или защищенной ацетилом, бензоилом или незамещенной или замещенной по меньшей мере одним алкилом с 1-12 атомами углерода.

Из соединений, отвечающих вышеприведенной общей формуле (I), можно назвать следующие, используемые индивидуально или в виде смеси:

1. метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноат;

2. метил-9-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}онаноат;

3. метил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилтерефталамат;

4. 3-циклопентил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилпропионамид;

5. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамид;

6. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

7. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-2-феноксиацетамид;

8. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;

9.N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метиладамантан-1-карбоксамид;

10. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид;

11. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензо[b]тиофен-2-карбоксамид;

12. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-6-оксо-6-фенилгексанамид;

13. 4-диметиламино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамид;

14. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-4-метансульфонил-N-метилбензамид;

15. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-(1-фенилметаноил)бензамид;

16. 6-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

17. 6-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

18. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-метилсульфанилбензамид;

19. (S)-3-(3'-{[(1-бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}ифенил-4-ил)-2-этоксипропионовая кислота;

20. (S)-2-этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}ифенил-4-ил)пропионовая кислота;

21. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамид;

22. 3-(4-диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

23. (S)-2-этокси-3-{3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил}етиламино)метил]бифенил-4-ил}ропионовая кислота;

24. 6-(метоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

25. 6-(метоксикарбонил)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

26. 6-(пропилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

27. 6-(гексилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

28. 6-(нонилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

29. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилбифенил-2-карбоксамид;

30. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-феноксибензамид;

31. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-7-оксо-7-фенилгептанамид;

32. (6-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}афталин-2-илокси)уксусная кислота;

33. метиловый эфир (6-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}афталин-2-илокси)уксусной кислоты;

34. 6-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

35. 6-ацетокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

36. 6-амино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил-метил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

37. 6-ацетиламино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

38. 1-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

39. 1-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

40. 6-бром-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

41. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид-6-карбоновая кислота;

42. метиловый эфир N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид-6-карбоновой кислоты;

43. 6-(3-фенилуреидо)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

44. 3-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

45. 3-метокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид;

46. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-гидроксибифенил-4-карбоксамид;

47. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-метоксибифенил-4-карбоксамид;

48. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилоксибифенил-4-карбоксамид;

49. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-гексилоксибифенил-4-карбоксамид;

50. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-ацетоксибифенил-4-карбоксамид;

51. (4'-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ифенил-4-илокси)уксусная кислота;

52. метиловый эфир (4'-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ифенил-4-илокси)уксусной кислоты;

53. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-метоксиметоксибифенил-4-карбоксамид;

54. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-нонилоксибифенил-4-карбоксамид;

55. N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-карбоксамид;

56. 3-бифенил-4-ил-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

57. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(9Н-флуорен-2-ил)-1-метилкарбамид;

58. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(9Н-флуорен-9-ил)-1-метилкарбамид;

59. 3-бензгидрил-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

60. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-(3-феноксифенил)карбамид;

61. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гептилоксифенил)-1-метилкарбамид;

62. 3-(4-бензилоксифенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид;

63. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-[4-(6-метилбензотиазол-2-ил)фенил]карбамид;

64. 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид;

65. 4'-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид;

66. 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гексилоксифенил)-1-метилкарбамид.

Согласно настоящему изобретению в высшей степени предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых:

- R ₁ означает радикал формулы (а) или радикал формулы (b), где R₅ означает гидроксил и R ₆ означает группу OR₁₄; и/или

- Х означает связующие группы, имеющие структуры -СН ₂-N(R₈)-CO- или -N(R ₈)-CO-N(R₉)-, читаемый слева направо или наоборот.

Объектом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), в особенности согласно приводимым на фиг. 1 и 2 реакционным схемам.

Согласно фиг.1, производные формулы (Ia) и формулы (Ib) могут быть получены, соответственно, из производных (2) и (4) путем ацилирования аминогруппы с помощью активированного производного карбоновой кислоты, как, например, хлорангидрида кислоты (Cl-CO-R₄ ), в присутствии третичного амина (как, например, триэтиламин или пиридин) в безводном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране. Производные (2) и (4) могут быть получены соответственно из соединений (1) и (3) путем удаления защитной для аминогруппы группы в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан.

Производные формулы (Ic) могут быть получены (фигура 1) из производных (4) путем взаимодействия с изоцианатом формулы О=С=N-R ₄ в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Производные формулы (Id) могут быть получены (фигура 1) из производных (4) путем взаимодействия с альфа-бромкетоном (Br-CH₂ -CO-R₄) в растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон, в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Производные (1а) и (3а) могут быть получены (фигура 2) из соединений (10) либо путем гидрирования в присутствии палладия-на-угле или никеля Ренея в растворителе, таком как этилацетат, диоксан, диметилформамид или этиловый спирт, либо путем восстановления в присутствии боргидрида лития и пиридина в тетрагидрофуране. Соединения (10) могут быть получены из соединений (8) путем взаимодействия с 2,4-тиазолидиндионом (9) в присутствии пиперидинацетата в спиртовом растворителе, таком как этанол, или в толуоле. Соединения (8) могут быть получены из галогенпроизводных (6), предпочтительно йод- или бромпроизводных, путем реакции сочетания типа Сузуки (Suzuki) с бороновой кислотой (7). Эту реакцию проводят в присутствии катализатора на основе палладия, как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, согласно условиям, описанным N. Miyaura и др., Synthetic Communications, 11 (7), 513-519 (1981). Бороновые производные (7) могут быть получены из соответствующих галогенпроизводных (предпочтительно йод- или бромпроизводных) сначала путем защиты альдегидной группы в форме ацеталя, затем путем преобразования в литийсодержащее соединение, взаимодействия с триметил- или триизопропилборатом и гидролиза в кислой среде (соляная кислота).

Галогенпроизводные (6) получают из соответствующих первичных аминов. Эти последние защищают путем связывания с ди-трет-бутилкарбонатом в растворителе, таком как дихлорметан. Полученный в результате карбамат алкилируют за счет использования основания, такого как гидрид натрия или алкилгалогенид, получая производное (6).

Производные (1b) и (3b) могут быть получены (фигура 2) из производных (8) путем последовательных реакций в условиях, описанных B. Hulin и др., J. Med. Chem., 39, 3897-3907 (1996).

Когда R₁ включает карбоксил, соединения получают, защищая R₁ защитной группой типа алкил, аллил, бензил или трет-бутил.

Преобразование в свободную форму может быть осуществлено:

- в случае алкильной защитной группы с помощью гидроксида натрия или гидроксида лития в спиртовом растворителе, таком как метанол, или в тетрагидрофуране;

- в случае аллильной защитной группы с помощью катализатора, такого как некоторые комплексы переходных металлов, в присутствии вторичного амина, такого как морфолин;

- в случае бензильной защитной группы путем дебензилирования в присутствии водорода с помощью катализатора, такого как палладий-на-угле;

- в случае защитной группы трет-бутильного типа с помощью триметилсиланйодида.

Соединения согласно изобретению обладают свойствами активации рецепторов типа PPAR .

Под активатором рецепторов типа PPAR понимают, согласно изобретению, любое соединение, которое обладает процентом активации рецепторов PPAR по меньшей мере 20% при концентрации 1 мкмоль в тесте трансактивации, таком как описанный в примере 35.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению обладают процентом активации рецепторов PPAR выше или равным 40% и преимущественно выше или равным 70%.

Предпочтительно активатор рецепторов типа PPAR является специфическим, то есть он обладает соотношением процента активации рецепторов PPAR к проценту активации рецепторов PPARa (рассчитанным по отношению к стандартному соединению, Wy 14643, активирующему PPARa на 100%) выше или равным 3. Предпочтительно, это соотношение выше или равно 5 и, более предпочтительно, выше или равно 10.

Сродство производных PPAR к человеческому рецептору PPAR также определено в тесте на связывание, таком, как описанный в примере 36. Под лигандом рецепторов PPAR понимают любое соединение согласно изобретению, имеющее величину Kd ниже 10000 нмоль. Предпочтительно соединения согласно изобретению имеют величину Kd ниже 1000 нмоль и преимущественно ниже 100 нмоль.

Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), такие как описанные ниже в качестве лекарственного средства.

Соединения согласно изобретению особенно пригодны в следующих областях лечения:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации в отношении дифференциации и клеточной пролиферации, в частности для лечения обыкновенных, юношеских, полиморфных, розовых угрей; узелковых, шаровидных угрей; старческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечное, медикаментозное или профессиональное акне;

2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенных кератодермий, лейкоплакий и лейкоплакоподобных состояний, кожного или слизистого (щечного) лишая;

3) для лечения других дерматологических заболеваний с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или нет клеточной пролиферации и, в частности, всех форм псориаза, является ли он кожным, слизистым или ногтевым, и даже псориатического ревматизма, или еще кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или еще десневой гипертрофии;

4) для лечения всех дермальных или эпидермических пролифераций, являются ли они доброкачественными или злокачественными, вирусного или нет происхождения, таких как обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки и напоминающая бородавку эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы, лимфома Т, и пролифераций, которые могут быть провоцированы ультрафиолетовыми лучами, особенно в случае базальноклеточных или спино-клеточных эпителиом, а также любого предракового состояния кожи, такого как кератоакантомы;

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматозы, такие как красная волчанка, иммунных буллезных заболеваний и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия;

6) при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

7) при лечении кожных нарушений, возникающих вследствие нахождения под действием ультрафиолетовых излучений, а также для восстановления или борьбы против старения кожи, является ли оно фотоиндуцированным или хронологическим, или для уменьшения пигментаций и актинических кератозов или любых патологий, связанных с хронологическим или актиническим старением, таких как ксероз;

8) для борьбы против нарушений жировой функции, таких как угревая гиперсеборея или простая себорея;

9) для предотвращения или лечения нарушений заживления или для предотвращения или восстановления рубцов на коже при ее растяжении;

10) при лечении нарушений пигментации, таких как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

11) при лечении нарушений метаболизма липидов, таких как ожирение, гиперлипидемия или инсулинонезависимый диабет;

12) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;

13) при лечении или предотвращении раковых или предраковых состояний;

14) при предотвращении или лечении алопеции различных происхождений, в частности алопеции, вызываемой химиотерапией или облучениями;

15) при лечении нарушений иммунных систем, таких как астма, сахарный диабет типа I, рассеянный склероз, или других селективных дисфункций иммунной системы;

16) при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертензия.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая, в физиологически приемлемой среде, по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как определенное выше.

Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы (I) для получения композиции, предназначенной для лечения вышеуказанных заболеваний, в частности для регуляции и/или восстановления метаболизма кожных липидов.

Введение композиции согласно изобретению может быть осуществлено в тонкий кишечник, парентеральным, локальным или глазным путем. Предпочтительно фармацевтическую композицию изготавливают в форме, подходящей для применения локальным путем.

Для введения в тонкий кишечник композиция может быть в виде таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, позволяющих осуществляться контролируемому высвобождению. Для введения парентеральным путем, композиция может быть в виде растворов или суспензий для перфузии или для инъекции.

Соединения согласно изобретению обычно вводят в суточной дозе около 0,001-100 мг/кг массы тела в 1-3 приема.

Соединения для введения системным путем используют в концентрации, обычно составляющей 0,001-10 мас.%, предпочтительно 0,01-1 мас.%, по отношению к массе композиции.

Для введения локальным путем, фармацевтическая композиция согласно изобретению, в частности, предназначена для лечения кожи и слизистых оболочек и может быть в виде мазей, кремов, молочка, помад, пудр, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Она может находиться также в виде суспензий микросфер или наносфер, или липидных или полимерных пузырьков, или полимерных пластырей и гидрогелей, позволяющих осуществляться контролируемому высвобождению. Эта композиция для применения локальным путем может находиться в безводной форме, водной форме или в виде эмульсии.

Соединения для введения локальным путем используют в концентрации, обычно составляющей 0,001-10 мас.%, предпочтительно 0,01-1 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в области косметики и, более конкретно, для регуляции и/или восстановления метаболизма кожных липидов, в частности для предотвращения и/или лечения кожных симптомов старения, и/или сухой кожи.

Объектом изобретения, следовательно, является также композиция, содержащая, в косметически приемлемой основе, по меньшей мере одно из соединений формулы (I).

Объектом изобретения является также косметическое применение соединений формулы (I) для гигиены тела или ухода за волосами.

Косметическая композиция согласно изобретению, содержащая, в косметически приемлемой основе, по меньшей мере одно соединение формулы (I) или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей, может быть, в частности, в виде крема, молочка, лосьона, геля, суспензии микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметической композиции предпочтительно составляет 0,001-3 мас.%, по отношению к общей массе композиции.

Фармацевтические и косметические композиции, такие как указанные выше, могут содержать, кроме того, инертные или даже фармакодинамически активные, в том, что касается фармацевтических композиций, добавки или сочетания этих добавок, а именно: смачиватели; улучшающие вкус компоненты; консерванты, такие, как эфиры п-гидроксибензойной кислоты; стабилизаторы; регуляторы влажности; регуляторы значения рН; модификаторы осмотического давления; эмульгаторы; фильтры против ультрафиолетового излучения спектра А и ультрафиолетового излучения спектра В; антиоксиданты, такие как a-токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол, супероксиддисмутаза, убиквинол или некоторые хелаты металлов; депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; смягчители; увлажняющие компоненты, как глицерин, полиэтиленгликоль-400, тиаморфолинон и его производные или мочевина (карбамид); противосеборейные или противоугревые добавки, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые средства, такие как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиазолидоны-3; благоприятствующие отрастанию волос компоненты, как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные компоненты; каротиноиды и, в частности, Я-каротин; антипсориатические компоненты, такие, как антралин и его производные; эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая и эйкоза-5,8,11-трииновая кислоты, их эфиры и амиды; ретиноиды, то есть, лиганды рецепторов RAR или RXR, которые являются природными или синтетическими; кортикостероиды или эстрогены; a-гидроксикислоты и a-кетокислоты и их производные, такие как молочная, яблочная, лимонная, гликолевая, миндальная, винная, глицериновая, аскорбиновая кислоты, а также их соли, амиды или эфиры, или Я-гидроксикислоты или их производные, такие как салициловая кислота, а также ее соли, амиды или эфиры; блокаторы ионных каналов, таких как калиевые каналы; или еще, более конкретно для фармацевтических композиций, в сочетании с известными лекарственными средствами для интерферирования с иммунной системой (например, циклоспорин, FK 506, глюкокортикоиды, моноклональные антитела, цитокины или факторы роста...).

Разумеется, специалист должен выбирать возможное соединение или возможные соединения для добавления в эти композиции таким образом, чтобы не ухудшались или существенно не ухудшались за счет предусматриваемого добавления преимущественные свойства, присущие композициям согласно настоящему изобретению.

Ниже приводятся, в качестве иллюстрации и без всякого ограничивающего объем изобретения характера, несколько примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, результаты биологической активности, а также различные конкретные композиции на основе таких соединений.

ПРИМЕР 1

Метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноат

(а) трет-Бутил-(3-бромбензил)карбамат

В колбу, и в токе азота, вводят 40,7 г (183 ммоль) 3-бромбензиламингидрохлорида, 26 мл (183 ммоль) триэтиламина и 450 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляют маленькими количествами 40 г (183 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивают в течение ночи. Реакционную среду выливают в воду со льдом, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Получают 46 г (88%) ожидаемого продукта.

(b) трет-Бутил-(3-бромбензил)-N-метилкарбамат

В колбу, и в токе азота, вводят 128 г (447 ммоль) трет-бутил-(3-бромбензил)карбамата и 800 мл диметилформамида. Добавляют маленькими количествами 19 г (475 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в масле) и перемешивают вплоть до прекращения газовыделения. Затем добавляют 29,3 мл (470 ммоль) метилйодида и перемешивают в течение ночи. Реакционную среду выливают в воду со льдом, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Получают 152,5 г (92%) ожидаемого продукта.

(с) трет-Бутил-(4'-формилбифенил-3-илметил)метилкарбамат

В трехгорлую колбу, и под аргоном, вводят 61,5 г (205 ммоль) трет-бутил-(3-бромбензил)-N-метилкарбамата, 40 г (260 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты и 800 мл толуола. Добавляют по каплям 205 мл 2 М водного раствора карбоната калия, реакционную среду дегазируют с помощью аргона и добавляют 7 г тетракистрифенилфосфинпалладий(0)хлорида и нагревают при температуре 90°С в течение 24 часов. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30). После выпаривания растворителей получают 38 г (57%) ожидаемого продукта.

(d) трет-Бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамат

В колбу, и в токе азота, вводят 75,4 г (232 ммоль) трет-бутил-(4'-формилбифенил-3-илметил)метилкарбамата, 32,5 г (278 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона, 7,3 г (50 ммоль) пиперидинацетата и 1 л толуола. Кипятят с обратным холодильником в течение пяти часов и образующуюся воду отделяют с помощью насадки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Получают 84 г (86%) ожидаемого продукта.

(е) трет-Бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамат

В трехгорлую колбу вводят 30 г (70,7 ммоль) трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамата в 500 мл диоксана. Реакционную среду дегазируют, добавляют 30 г 10%-ного палладия-на-угле и гидрируют при давлении 3 бара при температуре 60°С. Реакционную среду фильтруют, выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1). После выпаривания растворителей получают 18 г (60%) ожидаемого продукта.

(f) 5-(3'-Метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-дион

В колбу, и в токе азота, вводят 18 г (42 ммоль) трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамата в 250 мл дихлорметана и добавляют 16 мл (208 ммоль) трифторуксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и реакционную среду гидролизуют с помощью насыщенного раствора карбоната калия. Экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток растирают в этилацетате и получают 14,4 г (78%) ожидаемого продукта.

(g) Метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноат

В колбу, и в токе азота, вводят 600 мг (1,36 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, 10 мл тетрагидрофурана и 60 мкл (4,3 ммоль) триэтиламина. Добавляют по каплям 220 мкл (1,55 ммоль) метил-8-хлор-8-оксооктаноата и перемешивают в течение часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу декантируют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 80:20). После выпаривания растворителей получают 350 мг (50%) метил-7-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}ептаноата в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl ₃): 0,88-1,40 (м, 4Н); 1,62-1,70 (м, 4Н); 2,31 (т, J=7,4 Гц, 2Н); 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 2,96-2,99 (м, 3Н); 3,15 (м, 1Н); 3,58 (м, 1Н); 3,66 (с, 3Н); 4,57 (м, 1Н); 4,60-4,66 (м, 2Н); 7,23-7,55 (м, 8Н); 9,15 (м, 1Н).

ПРИМЕР 2

Метил-9-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}онаноат

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 600 мг (1,36 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 340 мкл (1,52 ммоль) метил-10-хлор-10-оксодеканоата, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 80:20), получают 500 мг (70%) метил-9-{[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]метилкарбамоил}онаноата в виде масла.

¹Н-ЯМР (CDCl ₃): 1,26-1,32 (м, 8Н); 1,59-1,65 (м, 4Н); 2,20-2,43 (м, 4Н); 2,95-2,99 (м, 3Н); 3,16 (м, 1Н); 3,55 (м, 1Н); 3,85 (с, 3Н); 4,54 (м, 1Н); 4,60-4,65 (м, 2Н); 7,19-7,54 (м, 8Н); 9,75 (м, 1Н).

ПРИМЕР 3

Метил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилтерефталамат

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 600 мг (1,36 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 310 мг (1,54 ммоль) метил-4-хлоркарбонилбензоата, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата (в соотношении 90:10), получают 370 мг (60%) метил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилтерефталамата виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 186°С.

ПРИМЕР 4

3-Циклопентил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилпропионамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,13 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 200 мг (1,30 ммоль) 3-циклопентилпропионилхлорида, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1), получают 170 мг (25%) 3-циклопентил-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилпропионамида виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl ₃): 1,10-1,14 (м, 2Н); 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3Н); 1,50-1,79 (м, 6Н); 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 2,97 (м, 3Н); 3,15 (м, 1Н); 3,58 (м, 1Н); 4,52 (м, 1Н); 4,61-4,66 (м, 2Н); 7,20-7,55 (м, 8Н); 9,48 (с, 1Н).

ПРИМЕР 5

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 1 г (2,3 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 380 мкл (2,5 ммоль) 1-нафтоилхлорида, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 80:20), получают 460 мг (41%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамида виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 120°С.

ПРИМЕР 6

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 1 г (2,3 ммоль) 5-(3'-метиламинометил-бифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 480 мг (2,5 ммоль) 2-нафтоилхлорида, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30), получают 400 мг (40%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида виде твердого вещества с температурой плавления 218°С.

ПРИМЕР 7

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-2-феноксиацетамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 210 мкл (1,52 ммоль) феноксиацетилхлорида, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40), получают 640 мг (91%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-2-феноксиацетамида виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 140°С.

ПРИМЕР 8

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид

(а) Хлорангидрид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты

В колбу, и в токе азота, вводят 500 мг (4 ммоль) 1-метил-2-пирролкарбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана. Добавляют по каплям 790 мкл (4 ммоль) дициклогексиламина и, спустя 30 минут, 290 мкл (4 ммоль) тионилхлорида. Среду перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем нагревают в течение 2 часов при температуре 50°С. Потом разбавляют диэтиловым эфиром и осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают и получают масло коричневого цвета.

(b) N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 220 мг (1,53 ммоль) хлорангидрида 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40), получают 316 мг (47%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 184°С.

ПРИМЕР 9

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метиладамантан-1-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 310 мг (1,56 ммоль) хлорангидрида адамантан-1-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30), получают 390 мг N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метиладамантан-1-карбоксамида виде порошка белого цвета с температурой плавления 77°С.

ПРИМЕР 10

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 330 мг (1,52 ммоль) хлорангидрида 4-бифенилкарбоновой кислоты, после растирания в диэтиловом эфире, получают 681 мг (88%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамида виде порошка белого цвета с температурой плавления 204°С.

ПРИМЕР 11

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензо[b]тиофен-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 300 мг (1,52 ммоль) хлорангидрида бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты, после растирания в дихлорметане, получают 509 мг (68%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбензо[b]тиофен-2-карбоксамида виде порошка белого цвета с температурой плавления 187°С.

ПРИМЕР 12

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-6-оксо-6-фенилгексанамид

В колбу, и в токе азота, вводят 320 мг (1,55 ммоль) 5-бензоилпентановой кислоты в 5 мл дихлорметана. Добавляют 230 мг (1,7 ммоль) 1-гидроксибензотриазолгидрата, 230 мкл (1,7 ммоль) триэтиламина и 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f). Затем, при температуре 0°С, добавляют 320 мг (1,7 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида. Среду перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Разбавляют ее дихлорметаном и промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50). Получают 590 мг (75%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-6-оксо-6-фенилгексанамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 48°С.

ПРИМЕР 13

4-Диметиламино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 330 мг (1,53 ммоль) 4-диметиламинонафталин-1-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 520 мг (65%) 4-диметиламино-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-1-карбоксамида в виде желтоватой пены с температурой плавления 67°С.

ПРИМЕР 14

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-4-метансульфонил-N-метилбензамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 310 мг (1,55 ммоль) 4-(метилсульфонил)бензойной кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 98:2), получают 540 мг (69%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-4-метансульфонил-N-метилбензамида в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 172°С.

ПРИМЕР 15

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-(1-фенилметаноил)бензамид

(а) 4-(1-Фенилметаноил)бензоилхлорид

По методике, аналогичной таковой примера 8(а), из 500 мг (2,2 ммоль) 4-бензоилбензойной кислоты получают 490 мг (91%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

(b) N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-(1-фенилметаноил)бензамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 380 мг (1,55 ммоль) 4-(1-фенилметаноил)бензоилхлорида, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 660 мг (81%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-(1-фенилметаноил)бензамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 94°С.

ПРИМЕР 16

6-(2-Метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

(а) Метил-6-гидроксинафталин-2-карбоксилат

В колбу вводят 15,7 г (83 ммоль) 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты в 160 мл метанола. Добавляют 8 мл концентрированной серной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. При комнатной температуре выпадает осадок. Его отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Получают 14,1 г (84%) ожидаемого продукта в виде порошка бежевого цвета.

(b) Метил-6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-карбоксилат

В колбу, и в токе азота, вводят 14 г (69 ммоль) метил-6-гидроксинафталин-2-карбоксилата в 90 мл диметилформамида и 90 мл тетрагидрофурана. Маленькими порциями добавляют 3,3 г (82 ммоль) 60%-ного гидрида натрия. После прекращения газовыделения добавляют 8,7 мл (76 ммоль) 2-метоксиэтоксиметилхлорида и реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем ее выливают в воду со льдом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 80:20) и получают 17 г (85%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

(с) 6-(2-Метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-карбоновая кислота

В колбу вводят 16,9 г (58 ммоль) метил-6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-карбоксилата в 200 мл тетрагидрофурана и 20 мл метанола. Добавляют 1 мл воды и 12,9 г (322 ммоль) гидроксида натрия в пастилках. Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. При охлаждении медленно добавляют 1 н. соляную кислоту вплоть до достижения значения рН, равного 2-3. Экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Получают 14,9 г (92%) ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета с температурой плавления 110°С.

(d) 6-(2-Метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 1,5 г (4,6 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 1,27 г (4,6 ммоль) 6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 1,97 г (62%) 6-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 68°С.

ПРИМЕР 17

6-Гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

В колбу вводят 1,5 г (2,5 ммоль) 6-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида (полученного согласно примеру 16) в 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл метанола. Добавляют 500 мкл концентрированной серной кислоты и среду перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют воду и эктрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 30:70). Получают 1,26 г (99%) 6-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 218°С.

ПРИМЕР 18

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-метилсульфанилбензамид

(а) 4-Метилсульфанилбензоилхлорид

По методике, аналогичной таковой примера 8(а), из 400 мг (2,4 ммоль) 4-(метилтио)бензойной кислоты получают 440 мг (99%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета.

(b) N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-метилсульфанилбензамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 290 мг (1,55 ммоль) 4-метилсульфанилбензоилхлорида, после перекристаллизации из метанола, получают 470 мг (64%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-метилсульфанилбензамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 203-7°С.

ПРИМЕР 19

(S)-3-(3'-{[(1-Бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}бифенил-4-ил)-2-этоксипропионовая кислота

(а) Этоксиацетилхлорид

В колбу, и в токе азота, вводят 25 г (240 ммоль) этоксиуксусной кислоты в 300 мл дихлорметана. Добавляют 47,6 мл (239 ммоль) дициклогексиламина. Среду перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Потом добавляют 19,2 мл (265 ммоль) тионилхлорида и перемешивают в течение 3 часов. К реакционной среде добавляют диэтиловый эфир, выпавший осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. После выпаривания фильтрата получают 29 г (100%) ожидаемого продукта в виде жидкости каштанового цвета.

(b) 3-(2-Этоксиэтаноил)-4-бензилоксазолидин-2-он

В колбу, и в токе азота, вводят 36,7 г (207 ммоль) (S)-4-бензилоксазолидин-2-она в 800 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду охлаждают до температуры -78°С и добавляют по каплям 83 мл (207 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане. Спустя 30 минут при температуре -78°С добавляют 25,4 г (207 ммоль) этоксиацетилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 24 часов, затем выливают в водный насыщенный раствор хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. После очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40), получают 30,6 г (56%) ожидаемого продукта в виде масла оранжевого цвета.

(с) Метил-(2S,3R)-3-{3'-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-этокси-3-гидроксипропионат

В колбу, и под аргоном, вводят 21,9 г (83 ммоль) 3-(2-этоксиэтаноил)-4-бензилоксазолидин-2-она и 100 мл дихлорметана. При температуре 0°С по каплям добавляют последовательно 103 мл (103 ммоль) дибутилборантрифторметансульфоната и 18 мл (104 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают в течение 1 часа. При температуре -78°С добавляют раствор 23,5 г (69 ммоль) трет-бутил(4'-формилбифенил-3-илметил)метилкарбамата, полученного согласно примеру 1(с), в 100 мл дихлорметана и перемешивают в течение ночи. Обрабатывают с помощью буферного раствора с рН 7 (170 мл) в 500 мл метанола, затем с помощью раствора пероксида водорода (170 мл) в 500 мл метанола и перемешивают в течение 1 часа 30 минут при температуре 0°С. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30), и получают 21 г (51%) ожидаемого продукта.

(d) Метил-(2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-(3'-метиламинометилбифенил-4-ил)пропионат

В колбу, и в токе азота, вводят 21 г (47,3 ммоль) метил-(2S,3R)-3-{3'-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]бифенил-4-ил}-2-этокси-3-гидроксипропионата, 8,76 мл (54,9 ммоль) триэтилсилана в 300 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем добавляют этилацетат и нейтрализуют с помощью гидроксида натрия. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Получают 19,6 г (100%) ожидаемого сырого продукта.

(е) Метил-(S)-2-этокси-3-(3'-метиламинометилбифенил-4-ил)пропионат

19,6 г Сырого метил-(2S,3R)-2-этокси-3-гидрокси-3-(3'-метиламинометилбифенил-4-ил)пропионата растворяют в 200 мл трифторуксусной кислоты и добавляют 41,7 мл (297 ммоль) триэтиламина. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу декантируют, промывают раствором гидроксида натрия, затем водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 95:5). Получают 1,6 г (10%) ожидаемого продукта.

(f) Метил-(S)-3-(3'-{[(1-бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}бифенил-4-ил)-2-этоксипропионат

По методике, аналогичной таковой примера 1(g), путем взаимодействия 500 мг (1,5 ммоль) метил-(S)-2-этокси-3-(3'-метиламинометилбифенил-4-ил)пропионата с 680 мг (3,1 ммоль) хлорангидрида 4-бифенилкарбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30), получают 360 мг (47%) ожидаемого продукта.

(g) (S)-3-(3'-{[(1-Бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}бифенил-4-ил)-2-этоксипропионовая кислота

В колбу вводят 360 мг (0,7 ммоль) метил-(S)-3-(3'-{[(1-бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}ифенил-4-ил)-2-этоксипропионата в 10 мл тетрагидрофурана. Добавляют 60 мг (1,4 ммоль) моногидрата гидроксида лития, 1 мл воды и 1 мл метанола и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную среду выливают в воду, подкисляют до значения рН 1, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), и получают 280 мг (80%) (g) (S)-3-(3'-{[(1-бифенил-4-илметаноил)метиламино]метил}ифенил-4-ил)-2-этоксипропионовой кислоты в виде аморфного твердого вещества белого цвета.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,19 (т, J=8 Гц, 3Н); 2,96-3,09 (м, 3Н); 3,05 (дд, J=14,1 Гц et J=7,8 Гц, 1Н); 3,17 (дд, J=14,1 Гц et J=4 Гц, 1Н); 3,45-3,61 (м, 2Н); 4,12 (м, 1Н); 4,64-4,84 (м, 2Н); 7,25-7,56 (м, 17Н).

ПРИМЕР 20

(S)-2-Этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовая кислота

(a) Метил-(S)-2-этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}ифенил-4-ил)пропионат

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 660 мг (2 ммоль) метил-(S)-2-этокси-(3'-метиламинометилбифенил-4-ил)пропионата, полученного согласно примеру 19(е), с 346 мг (1,68 ммоль) 5-бензоилпентановой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 330 мг (33%) ожидаемого продукта.

(b) (S)-2-Этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионовая кислота

По методике, аналогичной таковой примера 19(g), из 330 мг (0,64 ммоль) метил-(S)-2-этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}бифенил-4-ил)пропионата, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, получают 230 мг (72%) (S)-2-этокси-3-(3'-{[метил(6-оксо-6-фенилгексаноил)амино]метил}ифенил-4-ил)пропионовой кислоты в виде масла желтого цвета.

¹ Н-ЯМР (CDCl₃): 1,20 (м, 3Н); 1,77-1,85 (м, 4Н); 2,44 (м, 2Н); 2,95-2,98 (м, 3Н); 3,01 (м, 2Н); 3,05 (м, 1Н); 3,15 (м, 1Н); 3,46-3,61 (м, 2Н); 4,10 (2с, 1Н); 4,59-4,64 (м, 2Н); 7,18-7,55 (м, 11Н); 7,90-7,96 (м, 2Н).

ПРИМЕР 21

1-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамид

(а) (3-Бромфенил)метиламин

В колбу, и в токе азота, вводят 10 г (58 ммоль) 3-броманилина и 34 мл (204 ммоль) триэтилортоформиата. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем триэтилортоформиат выпаривают. Остаток растворяют в этаноле и при температуре 0°С добавляют 4,9 г (12,8 ммоль) боргидрида натрия. Среду перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Потом ее выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 90:10), и получают 5 г (46%) ожидаемого продукта в виде прозрачного масла.

(b) 3'-Метиламинобифенил-4-карбальдегид

По методике, аналогичной таковой примера 1(с), путем взаимодействия 4,3 г (23,2 ммоль) (3-бромфенил)метиламина с 5,2 г (34,8 ммоль) 4-формилбензолбороновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 90:10), получают ожидаемый продукт в виде твердого вещества желтого цвета.

(с) 5-(3'-Метиламинобифенил-4-илметилен)тиазолидин-2,4-дион

По методике, аналогичной таковой примера 1(d), путем взаимодействия 2,9 г (13,7 ммоль) 3'-метиламино-бифенил-4-карбальдегида с 1,6 г (13,7 ммоль) 2,4-тиазолидиндиона, после растирания в дихлорметане и диэтиловом эфире, получают 3,9 г (91%) ожидаемого продукта.

(d) 1-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамид

В колбу, и в токе азота, вводят 500 мг (1,6 ммоль) 5-(3'-метиламинобифенил-4-илметилен)тиазолидин-2,4-диона в 10 мл дихлорметана и 540 мг (3,2 ммоль) нафтилизоцианата. Перемешивают при температуре 35°С в течение 4 часов. Реакционную среду фильтруют и твердое вещество промывают дихлорметаном. Фильтрат выпаривают и получают 660 мг (86%) ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.

(е) 1-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(е), из 660 мг (1,38 ммоль) 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамида, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 70:30), получают 320 мг (48%) 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метил-3-нафталин-2-илкарбамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 196°С.

ПРИМЕР 22

3-(4-Диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид

(а) 3-(4-Диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид

По методике, аналогичной таковой примера 21(d), путем взаимодействия 500 мг (1,6 ммоль) 5-(3'-метиламинобифенил-4-илметилен)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 21(с), с 520 мг (3,2 ммоль) 4-(диметиламино)фенилизоцианата получают 760 мг (100%) ожидаемого продукта в виде порошка желтого цвета.

(b) 3-(4-Диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамид

По методике, аналогичной таковой примера 1(е), из 760 мг (1,6 ммоль) 3-(4-диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамида, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40), получают 330 мг (43%) 3-(4-диметиламинофенил)-1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-1-метилкарбамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 102°С.

ПРИМЕР 23

(S)-2-Этокси-3-(3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил}етиламино)метил]бифенил-4-ил}ропионовая кислота

(а) Метил (S)-2-этокси-3-(3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил}етиламино)метил]бифенил-4-ил}ропионат

По методике, аналогичной таковой примера 13, путем взаимодействия 380 мг (1,16 ммоль) метил-(S)-2-этокси-3-(3'-метиламинометилбифенил-4-ил)пропионата, полученного согласно примеру 19(е), с 350 мг (1,27 ммоль) 6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-карбоновой кислоты (полученной согласно примеру 16(с)), после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 110 мг (16%) ожидаемого продукта.

(b) (S)-2-Этокси-3-(3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил}етиламино)метил]бифенил-4-ил}ропионовая кислота

По методике, аналогичной таковой примера 19(g), путем взаимодействия 110 мг (0,18 ммоль) метил-(S)-2-этокси-3-(3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил}етиламино)метил]бифенил-4-ил}ропионата с 16 мг (0,38 ммоль) моногидрата гидроксида лития, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), затем чистым этилацетатом, получают 30 мг (42%) (S)-2-этокси-3-(3'-[({1-[6-(2-метоксиэтоксиметокси)нафталин-2-ил]метаноил}етиламино)метилбифенил-4-ил}ропионовой кислоты в виде масла желтого цвета.

¹ Н-ЯМР (CDCl₃): 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3H); 2,90-3,17 (м, 5H); 3,37 (с, 3H); 3,44-3,64 (м, 4H); 3,86 (м, 2H); 4,11 (м, 1H); 4,70 (м, 2H); 5,39 (с, 2H); 7,23-7,54 (м, 11H); 7,75 (м, 2H); 7,91 (с, 1H).

ПРИМЕР 24

6-(Метоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 371 мг (1,6 ммоль) 6-метоксиметоксинафталин-2-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 648 мг (75%) 6-(метоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 160°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 2,96 (с уш., 3H); 3,19 (дд, J=9,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,41 (с, 3H); 3,44 (дд, J=4,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 4,58-4,82 (м, 2H); 4,97 (дд, J=4,3 Гц et J=9,1 Гц, 1H); 7,25-8,03 (м, 14H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 25

6-(Метоксикарбонил)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 370 мг (1,6 ммоль) 6-метоксикарбонилнафталин-2-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 580 мг (67%) 6-(метоксикарбонил)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 125-127°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 2,92-3,01 (м, 3H); 3,18 (м, 1H); 3,44 (м, 1H); 3,93 (с, 3H); 4,59-4,80 (м, 2H); 4,97 (м, 1H); 7,20-7,70 (м, 9H); 8,00-8,20 (м, 3H); 8,23 (м, 1H); 8,69 (м, 1H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 26

6-(Пропилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 370 мг (1,6 ммоль) 6-пропилоксинафталин-2-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), получают 530 мг (61%) 6-(пропилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 108-110°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H); 1,80 (м, 2H); 2,96 (с уш., 3H); 3,17 (дд, J=9,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,44 (дд, J=4,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 4,06 (т, J=6,5 Гц, 2H); 4,63-4,77 (м, 2H); 4,96 (дд, J=4,3 Гц et J=9,1 Гц, 1H); 7,19-7,98 (м, 14H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 27

6-(Гексилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 436 мг (1,6 ммоль) 6-гексилоксинафталин-2-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40), получают 520 мг (56%) 6-(гексилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 117°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 0,88(м, 3H); 1,32 (м, 4H); 1,44 (м, 2H); 1,79 (м, 2H); 2,96 (с уш., 3H) ; 3,17 (дд, J=9,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,44 (дд, J=4,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 4,09 (т, J=6,5 Гц, 2H) ; 4,63-4,77 (м, 2H); 4,96 (дд, J-4,3 Гц et J=9,1 Гц, 1H); 7,19-7,98 (м, 14H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 28

6-(Нонилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 503 мг (1,6 ммоль) 6-нонилоксинафталин-2-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40), получают 590 мг (59%) 6-(нонилокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилнафталин-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 117°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 0,85 (м, 3H); 1,20-1,40 (м, 10H); 1,45 (м, 2H); 1,78 (м, 2H); 2,96 (с уш., 3H); 3,17 (дд, J=9,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,44 (дд, J=4,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 4,09(т, J=6,5 Гц, 2H); 4,63-4,77 (м, 2H); 4,96 (дд, J=4,3 Гц et J=9,1 Гц, 1H); 7,19-7,98 (м, 14H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 29

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилбифенил-2-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 384 мг (1,6 ммоль) 4-(4'-пропилфенил)бензойной кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 60:40), получают 602 мг (68%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4'-пропилбифенил-2-карбоксамида в виде порошка белого цвета.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆; 400 МГц): 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3H); 1,72 (м, 2H); 2,58 (м, 2H); 2,93 (с уш., 3H); 3,19 (дд, J=9,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,43 (дд, J=4,2 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 4,58-4,78 (м, 2H); 4,96 (дд, J=4,3 Гц et J=9,1 Гц, 1H); 7,20-7,75 (м, 16H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 30

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-феноксибензамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 343 мг (1,6 ммоль) 4-феноксибензойной кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата с градиентом полярности от 80:20 до 60:40, получают 545 мг (68%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-4-феноксибензамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 95°С.

ПРИМЕР 31

N-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-7-оксо-7-фенилгептанамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 500 мг (1,53 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 352 мг (1,6 ммоль) 6-бензоилгексановой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата с градиентом полярности от 70:30 до 50:50, получают 610 мг (75%) N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метил-7-оксо-7-фенилгептанамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 55-56°С.

ПРИМЕР 32

4'-(2-Метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-ил-метил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид

(а) Метил-4'-(2-метоксиэтоксиметокси)бифенил-4-карбоксилат

В трехгорлую колбу емкостью 500 мл вводят, в следующем порядке и в токе азота, 10 г (43,8 ммоль) метилового эфира 4'-гидроксибифенил-4-карбоновой кислоты, 100 мл тетрагидрофурана и 150 мл диметилформамида. Добавляют маленькими порциями 1,93 г (48,2 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в масле) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляют по каплям 5,75 мл 1-хлорметокси-2-метоксиэтана и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную среду вносят в 1 н. раствор HCl и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания получают 12 г метилового эфира 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета (выход=87%).

(b) 4'-(2-Метоксиэтоксиметокси)бифенил-4-карбоновая кислота

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл вводят, в следующем порядке, 10 г (31,6 ммоль) метилового эфира 4'-(метоксиэтоксиметокси)бифенил-4-карбоновой кислоты, 100 мл метанола и 31 мл 10 М раствора NaOH. Перемешивают при температуре 80°С в течение 30 минут. После возврата к комнатной температуре реакционную среду выливают в воду и подкисляют с помощью 1 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают. Его обрабатывают гептаном. После отфильтровывания и высушивания получают 9 г 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)бифенил-4-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета (выход=98%).

(с) 4'-(2-Метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид

По методике, аналогичной таковой примера 12, путем взаимодействия 4 г (12,3 ммоль) 5-(3'-метиламинометилбифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 1(f), с 3,58 г (12,3 ммоль) 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)бифенил-4-карбоновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 50:50), затем перекристаллизации из метанола, получают 2,9 г (38%) 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 126-128°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 2,93(м, 3H); 3,15-3,22 (м, 4H); 3,41-3,47 (м, 3H); 3,72 (м, 2H); 4,61-4,75 (м, 2H); 4,96 (дд, J=4,3 Гц et J=9,1 Гц, 1H); 5,29 (с уш., 2H); 7,11-7,68 (м, 16H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 33

4'-Гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамид

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл вводят, в следующем порядке, 1,6 г 4'-(2-метоксиэтоксиметокси)-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамида, 100 мл метанола и 1 мл 98%-ной серной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную среду концентрируют. Ее обрабатывают этилацетатом и промывают два раза водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания полученный продукт кристаллизуют из смеси ацетона и дихлорметана. После отфильтровывания и высушивания получают 1,34 г (99%) 4'-гидрокси-N-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-илметил]-N-метилбифенил-4-карбоксамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 211-213°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 2,93(м, 3H); 3,18 (дд, J=9,6 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,43 (дд, J=4,3 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 4,61-4,75 (м, 2H); 4,96 (дд, J=4,3 Гц et J=9,6 Гц, 1H); 6,85-7,63 (м, 16H); 9,62 (с уш., 1H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 34

1-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гексилоксифенил)-1-метилкарбамид

(а) трет-Бутил-(3-бромфенил)карбамат

В колбу емкостью 10 л вводят 667 г (3 моль) ди-трет-бутилдикарбоната. В токе азота добавляют 4,5 л 2 М раствора гидроксида натрия и 453 г (2,58 моль) 3-броманилина. Кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Реакционную среду экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, затем выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество обрабатывают при перемешивании с помощью гептана. После отфильровывания и высушивания получают 609 г (86%) трет-бутил-(3-бромфенил)карбамата в виде порошка белого цвета.

(b) трет-Бутил-(3-бромфенил)метилкарбамат

В колбу вводят, в токе азота, 9,33 г (0,22 моль) NaH (60%-ный в масле) и 250 мл диметилформамида. Добавляют по каплям 53 г (0,18 моль) трет-бутилового эфира (3-бромфенил)карбаминовой кислоты в виде раствора в 150 мл диметилформамида. Спустя 10 минут добавляют по каплям 14,5 мл (0,22 моль) метилйодида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После отфильтровывания NaI и выпаривания диметилформамида среду растворяют в 350 мл этилацетата и промывают два раза с помощью 300 мл воды. После высушивания над сульфатом натрия и выпаривания растворителей получают 55 г (98%) трет-бутил-(3-бромфенил)метилкарбамата в виде жидкости желтого цвета.

(с) трет-Бутил-(4'-формилбифенил-3-ил)метилкарбамат

По методике, аналогичной таковой примера 1(с), путем взаимодействия 55 г (0,19 моль) трет-бутил-(3-бромфенил)метилкарбамата с 50,5 г (0,30 моль) 4-формилбензолбороновой кислоты, после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (в соотношении 90:10), получают 48 г (80%) трет-бутил-(4'-формилбифенил-3-ил)метилкарбамата.

(d) трет-Бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-ил]метилкарбамат

По методике, аналогичной таковой примера 1(d), путем взаимодействия 40 г (0,128 моль) трет-бутил-(4'-формилбифенил-3-ил)метилкарбамата с 15 г (0,128 моль) 2,4-тиазолидиндиона и 3,7 г (0,025 моль) пиперидинийацетата и 0,4 л толуола получают 42,8 г (81,6%) трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-ил]метилкарбамата.

(е) трет-Бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]метилкарбамат

В трехгорлую колбу емкостью 50 мл вводят, в следующем порядке, 3,69 г (0,009 моль) трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бифенил-3-ил]метилкарбамата, 6 мл тетрагидрофурана и 7,3 мл пиридина. Помещают в атмосферу азота и добавляют по каплям 10 мл свежеприготовленного 2 М раствора LiBH₄ (0,02 моль) в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную среду выливают в 32 мл 1 н. соляной кислоты и тетрагидрофуран выпаривают в вакууме. Отфильтровывают полученный осадок. После высушивания сырой продукт (2,75 г) хроматографируют на 95 г силикагеля, элюируя смесью гептана и этилацетата в соотношении 3:7. Получают 2,45 г (66%) трет-бутил-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]метилкарбамата.

(f) 5-(3'-Метиламинобифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-дион

В колбу емкостью 100 мл вводят 2,32 г (5,6 ммоль) трет-бутилового эфира [4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]метилкарбаминовой кислоты, 40 мл дихлорметана и 6,4 г (56 ммоль) трихлоруксусной кислоты. После перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре реакционную среду концентрируют на роторном испарителе и обрабатывают диизопропиловым эфиром. После растирания и перемешивания ее фильтруют, обрабатывают с помощью 50 мл воды и нейтрализуют с помощью 0,53 г (6,2 ммоль) гидрокарбоната натрия. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Получают 1,43 г (81,7%) 5-(3'-метиламинобифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона в виде порошка белого цвета.

(g) 1-[4'-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гексилоксифенил)-1-метилкарбамид

В колбу емкостью 50 мл вводят 0,67 г (2,14 ммоль) 5-(3'-метиламинобифенил-4-илметил)тиазолидин-2,4-диона в 20 мл дихлорметана. Добавляют 1 г (4,3 ммоль) 1-гексилокси-4-изоцианатобензола и кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную среду при комнатной температуре выливают в 1 н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и сушат ее над сульфатом магния. После выпаривания растворителей полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюирующее средство: смесь гептана с этилацетатом в соотношении 3:2). Получают 0,78 г (68%) 1-[4'-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)бифенил-3-ил]-3-(4-гексилоксифенил)-1-метилкарбамида в виде порошка белого цвета с температурой плавления 146-148°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆ ; 400 МГц): 0,81 (т, 3H); 1,29 (м, 4H); 1,39 (м, 2H); 1,67 (м, 2H); 3,18 (дд, J=9,6 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,31 (с, 3H); 3,43 (дд, J=4,3 Гц et J=14,1 Гц, 1H); 3,90 (м, 2H); 4,96 (дд, J=4,3 Гц et J=9,6 Гц, 1H); 6,80 (м, 2H); 7,28-7,66 (м, 10H); 8,07 (с, 1H); 12,10 (с уш., 1H).

ПРИМЕР 35

Тест трансактивации

Агонистическая активность по отношению к рецепторам PPAR соединений согласно изобретению может быть оценена с помощью тестов трансактивации.

Способность молекул активировать и/или ингибировать рецепторы PPAR оценивали исходя из клеток Hela, стабильно трансфектированных химерным рецептором Gal- PPAR (LBD).

На 96-луночный планшет производили посев по 10000 клеток на 100 мкл на лунку в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) с 10% SDL, затем планшеты выдерживали в течение 24 часов при температуре 37°С в присутствии 7% СО₂.

Для определения агонистической активности PPAR клетки затем обрабатывали путем добавления 5 мкл на лунку тестируемых молекул в конечной концентрации 1 мкмоль. Клетки также обрабатывали параллельно стандартным агонистом - (-)-3-{4-[2-(бензоксазол-2-илметиламино)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислотой - в концентрации 1 мкмоль.

После новой инкубации в течение 24 часов при температуре 37°С в присутствии 7% СО₂ осуществляли определение люциферазы с помощью набора "Steady-Glo Luciferase Assay System" фирмы Pomega. Подсчет люминесценции осуществляли в аппарате для прочтения микропланшетов Microbéta Trilux (Wallac).

Агонистическую активность тестируемого продукта выражают в процентах активации по отношению к агонистическому контролю - стандартному агонисту в концентрации 1 мкмоль.

Применяя этот же самый протокол при использовании химерного рецептора Gal-PPARa, можно определить агонистическую активность соединений по отношению к рецепторам PPARa и, таким образом, сравнивать ее с таковой рецептора PPAR .

АС50, выраженную в нмоль, определяют как концентрацию, позволяющую достигать 50% активации основного сигнала по отношению к стандартному агонисту.

Результаты, полученные для соединений согласно изобретению, представлены в следующей таблице:

	% активирования (при 1 мкмоль)		АС50 (в нмоль)
	PPARa	PPAR	PPARa	PPAR
Соединение примера 2	13,71	Н.Т.	Н.Т.	55,5
Соединение примера 3	22,3	Н.Т.	>50000,0	13,1
Соединение примера 4	39,8	Н.Т.	>50000,0	24,2
Соединение примера 5	26,6	Н.Т.	>50000,0	23,3
Соединение примера 6	7,9	Н.Т.	>50000,0	4,0
Соединение примера 7	37,8	97,2	Н.Т.	63,8
Соединение примера 8	33,6	97,2	Н.Т.	307,3
Соединение примера 9	4,3	105,9	Н.Т.	181,9
Соединение примера 10	13,75	183,2	>50000,0	3,3
Соединение примера 11	13,5	90,1	>50000,0	15,1
Соединение примера 12	12,3	167,9	>50000,0	3,2
Соединение примера 13	13,4	112,3	>50000,0	36,7
Соединение примера 14	19,0	76,7	Н.Т.	142,8
Соединение примера 15	28,8	101,6	>50000,0	5,0
Соединение примера 16	22,9	93,3	>50000,0	0,55
Соединение примера 17	15,1	96,1	>50000,0	3,8
Соединение примера 18	37,3	90,7	>50000,0	42,5
Соединение примера 19	100,2	102,1	>50000,0	2,9
Соединение примера 20	41,9	113,5	>50000,0	7,7
Соединение примера 21	-4,2	104,2	Н.Т.	22
Соединение примера 22	-3,9	108,3	Н.Т.	4,2
Соединение примера 23	11,9	90,0	Н.Т.	1,0
Н.Т. - не тестировано

Эти результаты показывают активность трансактивации соединений согласно изобретению. В особенности, эти результаты показывают специфичность активации соединений согласно изобретению к подтипу PPAR по сравнению с активацией соединений в отношении подтипа PPARa.

ПРИМЕР 36

Тест на связывание

Сродство соединений согласно изобретению к человеческому рецептору PPAR определяли в тесте на связывание путем конкуренции в отношении фиксации стандартного агониста - тритиированного 5-{4-[2-(метилпиридин-2-иламино)этокси]бензил}иазолидин-2,4-диона.

Рецепторы получали путем инфекции клеток насекомого SF9 рекомбинантным бакуловирусом. Они находятся в форме гетеродимеров hPPAR /RXRa. Присутствие RXRa повышает растворимость и стабильность рецептора hPPAR и, следовательно, его биологическую активность, тем не менее не мешая определению констант связывания.

Для отделения связанного с рецептором лиганда от свободного лиганда использовали способ адсорбции на геле гидроксилапатита. Результаты выражены в виде величины Kd (нМ), которая означает константу диссоциации в условиях равновесия, получаемую для каждого соединения.

Результаты, полученные для соединений согласно изобретению, представлены в следующей таблице:

	Связывание с PPAR Kd (в нмоль)
Соединение примера 3	375,0
Соединение примера 4	250,0
Соединение примера 5	500,0
Соединение примера 6	60,0
Соединение примера 10	60,0
Соединение примера 11	375,0
Соединение примера 12	60,0
Соединение примера 13	500,0
Соединение примера 15	60,0
Соединение примера 16	4,0
Соединение примера 17	15,0
Соединение примера 19	8,0
Соединение примера 20	9,5

Эти результаты показывают очень хорошее сродство соединений согласно настоящему изобретению к рецептору PPAR .

ПРИМЕР 37

В этом примере иллюстрируют разные конкретные композиции на основе соединений согласно изобретению.

А - Введение пероральным путем

(а) Таблетка массой 0,2 г

- соединение примера 16 - крахмал - дикальцийфосфат - силикагель - лактоза - тальк - стеарат магния

0,001 г 0,114 г 0,020 г 0,020 г 0,030 г 0,010 г 0,005 г

(b) Годная для питья суспензия в ампулах по 5 мл

- соединение примера 17 - глицерин - сорбит, 70%-ный - сахаринат натрия - метил-п-гидроксибензоат - ароматизатор - очищенная вода до общего количества

0,001 г 0,500 г 0,500 г 0,010 г 0,040 г достаточное количество 5 мл

(с) Таблетка массой 0,8 г

- соединение примера 19 - предварительно желатинизированный крахмал - микрокристаллическая целлюлоза - лактоза - стеарат магния

0,500 г 0,100 г 0,115 г 0,075 г 0,010 г

(d) Годная для питья суспензия в ампулах по 10 мл

- соединение примера 20 - глицерин - сорбит, 70%-ный - сахаринат натрия - метил-п-гидроксибензоат - ароматизатор - очищенная вода до общего количества

0,200 г 1,000 г 1,000 г 0,010 г 0,080 г достаточное количество 10 мл

В - Введение локальным путем

(а) Мазь

- соединение примера 12 - изопропилмиристат - жидкое вазелиновое масло	0,020 г 81,700 г 9,100 г
- силикагель (Aérosil 200", выпускаемый фирмой DEGUSSA)	9,180 г

(b) Мазь

- соединение примера 15 - фармакопейный белый вазелин до общего количества

0,300 г 100 г

(с) Неионный крем вода-в-масле

- соединение примера 10	0,100 г
- смесь образующих эмульсию спиртов ланолина, восков и масел ("Eucerine anhydre", выпускаемая фирмой BDF)	39,900 г
- метил-п-гидроксибензоат - пропил-п-гидроксибензоат	0,075 г 0,075 г
- стерильная деминерализованная вода до общего количества	100 г

(d) Лосьон

- соединение примера 19 - полиэтиленгликоль (ПЭГ 400) - этанол, 95%-ный

0,100 г 69,900 г 30,000 г

(е) Гидрофобная мазь

- соединение примера 20 - изопропилмиристат	0,300 г 36,400 г
- силиконовое масло ("Rhodorsil 47 V 300", выпускаемое фирмой RHONE POULENC)	36,400 г
- пчелиный воск	13,600 г
- силиконовое масло ("Abil 300,000 сСт", выпускаемое фирмой GOLDSCHMIDT) до общего количества	100 г

(f) Неионный крем масло-в-воде

- соединение примера 16 - цетиловый спирт - глицеринмоностеарат - стеарат ПЭГ 50 - масло Каритэ - пропиленгликоль - метил-п-гидроксибензоат - пропил-п-гидроксибензоат	1,000 г 4,000 г 2,500 г 2,500 г 9,200 г 2,000 г 0,075 г 0,075 г
- стерильная деминерализованная вода до общего количества	100 г