композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, противозастойных средств и антигистаминов

Классы МПК:A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность
A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K31/4402 замещенные только в положении 2, например фенирамин, бисакодил
A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
A61P11/02 назальные агенты, например противозастойные или противоотечные
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):
Патентообладатель(и):УАЙТ (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-12-18
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической композиции и способу лечения ринита и простудоподобных симптомов, которая содержит эффективное количество каждого из (а) ибупрофена, (b) псевдоэфедрина и (с) хлорфенирамина, при этом эффективное количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина или обоих составляет менее или равное около 75% от их стандартных доз и количество ибупрофена составляет стандартную дозу, а также к фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество каждого из (а) ибупрофена, (b) псевдоэфедрина, (с) хлорфенирамина малеата и (d) декстрометорфана, где эффективное количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина малеата или декстрометорфана менее или равное примерно 75% от их стандартных доз и количество ибупрофена составляет стандартную дозу. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения ринита и простудоподобных симптомов, содержащая эффективное количество каждого из (а) ибупрофена, (b) псевдоэфедрина; и (с) хлорфенирамина, при этом эффективное количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина или обоих составляет менее или равное около 75% от их стандартных доз и количество ибупрофена составляет стандартную дозу.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где псевдоэфедрин и хлорфенирамин присутствуют в количестве менее чем 75% от разрешенной к применению дозы.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где разрешенная к применению доза каждого из ибупрофена, псевдоэфедрина и хлорфенирамина представляет собой дозу для взрослого человека.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где эффективное количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина или обоих составляет, примерно, 50% количества, присутствующего в разрешенной к применению дозе.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, раствора, эликсира, капсулы или пластыря.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая, по крайней мере, один наполнитель, выбранный из группы, состоящей из смазывающих веществ, дезинтеграторов, глидантов, адсорбентов и их смесей.

7. Фармацевтическая композиция, для лечения ринита и простудоподобных симптомов, содержащая следующую комбинацию активных компонентов:

(a) от примерно 10 до примерно 60 мг псевдоэфедрина HCl на дозированную единицу;

(b) от примерно 1 до примерно 4 мг малеата хлорфенирамина на дозированную единицу, и

(c) от примерно 200 до примерно 400 мг ибупрофена на дозированную единицу;

где количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина, или обоих, меньше или равно, примерно, 75% от их стандартных доз и количество ибупрофена составляет стандартную дозу.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где количество псевдоэфедрина варьируется от примерно 20 до примерно 45 мг на дозированную единицу.

9. Фармацевтическая композиция по п.7, где количество хлорфенирамина варьируется от примерно 1 до примерно 3 мг на дозированную единицу.

10. Фармацевтическая композиция по п.7, где количество ибупрофена составляет примерно 200 мг на дозированную единицу.

11. Фармацевтическая композиция по п.7, где количество псевдоэфедрина и ибупрофена в дозированной единице, в миллиграммах, выбрано из группы, состоящей из (i) псевдоэфедрина

30, ибупрофена 200 и (ii) псевдоэфедрина 60, ибупрофена 400; и доза хлорфенирамина составляет 2 мг.

12. Фармацевтическая композиция по п.7, где количество хлорфенирамина и ибупрофена в дозированной единице, в миллиграммах, выбрано из группы, состоящей из (i) хлорфенирамина 2, ибупрофена 200 и (ii) хлорфенирамина 4, ибупрофена 400; и доза псевдоэфедрина составляет 30 мг.

13. Фармацевтическая композиция по п.7, где количество псевдоэфедрина, хлорфенирамина и ибупрофена в дозированной единице, в миллиграммах, выбрано из группы, состоящей из (i) псевдоэфедрина 30, хлорфенирамина 2, ибупрофена 200 и (ii) псевдоэфедрина 30, хлорфенирамина 2, ибупрофена 400.

14. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, раствора, эликсира, капсулы или пластыря.

15. Фармацевтическая композиция по п.14 в форме таблетки.

16. Фармацевтическая композиция по п.14 в форме капсулы.

17. Фармацевтическая композиция по п.14 в форме эликсира.

18. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая, по крайней мере, один наполнитель, выбранный из группы, состоящей из смазывающих веществ, дезинтеграторов, глидантов, адсорбентов и их смесей.

19. Способ облегчения симптомов ринита у млекопитающего, включающий введение

(a) антигистаминно эффективного количества хлорфенирамина;

(b) противозастойно эффективного количества псевдоэфедрина; и

(c) противовоспалительно эффективного количества ибупрофена, где эффективное количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина или обоих менее или равно, примерно, 75% от их стандартных доз и количество ибупрофена соответствует стандартной дозе, и где псевдоэфедрин, хлорфенирамин и ибупрофен присутствуют в разовой лекарственной форме.

20. Способ по п.19, где хлорфенирамин, псевдоэфедрин и ибупрофен присутствуют в дозированной лекарственной форме.

21. Фармацевтическая композиция для лечения ринита и простудоподобных симптомов, содержащая эффективное количество каждого из (а) ибупрофена, (b) псевдоэфедрина, (с) хлорфенирамина малеата, и (d) декстрометорфана, где эффективное количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина малеата или декстрометорфана менее или равное примерно 75% от их стандартных доз и количество ибупрофена составляет стандартную дозу.

22. Способ получения фармацевтической композиции для лечения ринита и простудоподобных симптомов, включающий смешение

терапевтически эффективных количеств каждого из (а) ибупрофена, (b) псевдоэфедрина; и (с) хлорфенирамина малеата, где эффективное количество псевдоэфедрина или хлорфенирамина

малеата или обоих менее или равно примерно 75% от их стандартных доз и количество ибупрофена составляет стандартную дозу.

Описание изобретения к патенту

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 60/434342, поданной 18 декабря 2002г., которая включена в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к улучшенным лекарственным формам фармацевтических препаратов для лечения ринитов, связанных с аллергиями и простудой.

Предшествующий уровень техники

Противозастойные средства и антигистамины

Ринит относится к воспалительному расстройству носовых ходов (воспалению слизистой оболочки носа). Симптомами ринита обычно являются чихание, ринорея, заложенность носовых ходов и обильные слизисто-водянистые выделения из носа. Нелеченый ринит может привести к другим нарушениям, включая инфекцию синусов (пазух), ушей и нижних дыхательных путей.

Для лечения ринита обычно используют два типа пероральных лекарственных средств: противозастойные средства и антигистамины. Противозастойные средства и антигистамины различаются по механизму своего действия, терапевтическому воздействию и побочным действиям. Общая практика лечения заключается в объединении использования вышеуказанных средств с тем, чтобы вызвать более полное симптомальное облегчение (протекания) ринита, чем это возможно в случае использования только одного из них.

Противозастойные средства, обычно используемые для лечения ринита, включают симпатомиметические средства, псевдоэфедрин и фенилэфрин. Эти средства действуют, сжимая сосуды в слизистых оболочках носовой полости, и тем самым уменьшают набухание ткани и закупорку носовых ходов. Обнаружено, что противозастойные средства действуют лучше, чем антигистамины для восстановления свободной проходимости заложенных верхних воздухоносных путей (носовых дыхательных путей). Назальные противозастойные средства являются стимулирующими средствами. Противозастойные средства, однако, могут вызывать нервозность, возбужденное состояние и бессонницу, особенно если их принимают ночью.

Гистамин представляет собой медиатор, высвобождаемый из клеток, которые выстилают стенки назальных слизистых оболочек (тучные клетки). При высвобождении гистамин, как известно, связывается с локальными рецепторами и тем самым вызывает чихание, зуд в носу, набухание назальных слизистых оболочек и обильные слизисто-водянистые выделения из носа. Антигистамины ослабляют эти действия, хотя по механизму, отличному от противозастойных средств. Антигистамины блокируют связывание гистамина с гистаминовыми рецепторами в назальных слизистых оболочках (мембранах). Побочные действия антигистаминов включают ухудшение умственной остроты восприятия и седативный эффект.

Комбинации противозастойных средств и антигистаминов используют два механистических подхода и, как было показано, предполагают более полное облегчение симптомов ринита, чем лечение только одним из вышеуказанных компонентов. В настоящее время многие продукты, предназначенные для ослабления (симптомов) простуды и аллергии, содержат оба средства. Включение противозастойного средства и успокаивающего антигистамина в одну дозированную единицу уравновешивает стимуляцию и седативный эффект компонентов. Однако некоторые индивидуумы различаются по своей чувствительности в отношении либо к противозастойному средству, либо к антигистимину. Следовательно, некоторые индивидуумы в случае применения вышеуказанных комбинаций испытывают раздражимость и/или седативное действие.

Примеры коммерческих препаратов, содержащих противозастойное средство и седативный антигистамин, включают:

1. CHLOR-TRIMETON.композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 . Противозастойное средство, которое содержит 4 мг хлорфенирамина (успокаивающий антигистамин) и 60 мг сульфата псевдоэфедрина (стимулирующее противозастойное средство) и которое рекомендуется принимать каждые 4-6 часов (для детей от 6 до 12 включительно 1/2 указанной дозы);

2. CHLOR-TRIMETON.композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 . Противозастойное средство, которое содержит 8 мг хлорфенирамина (успокаивающий антигистамин) и 120 мг сульфата псевдоэфедрина (стимулирующее противозастойное средство) и которое рекомендуется принимать каждые 12 часов (взрослые и дети старше 12 лет);

3. BROMFEDкомпозиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 . Таблетки, которые содержат 4 мг бромфунирамина (успокаивающий антигистамин) и 60 мг сульфата псевдоэфедрина (стимулирующее протиивозастойное средство) и которые рекомендуется принимать каждые 4-6 часов (1/2 указанной дозы для детей от 6 до 12 включительно);

4. BROMFED.композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 . Капсулы, которые содержат 12 мг бромфенирамина (успокаивающий антигистамин) и 120 мг сульфата псевдоэфедрина (стимулирующее противозастойное средство) и которые рекомендуется принимать каждые 12 часов (взрослые и дети старше 12 лет);

5. BENADRYLкомпозиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 . Таблетки противозастойного средства при аллергии, которые содержат 25 мг гидрохлорида дифенгидрамина (успокаивающий антигистамин) и 60 мг сульфата псевдоэфедрина (стимулирующее противозастойное средство) и которые рекомендуются для приема взрослым и детям старше 12 лет каждые 4-6 часов, не превышая 4 таблеток за 24 часа; и

6. TAVIST-D.композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 . Таблетки, которые содержат 1,34 мг фумарата клемастина (успокаивающий антигистамин) и 75 мг гидрохлорида фенилпропаноламина (стимулирующее противозастойное средство) и которые реконмендуется принимать каждые 12 часов (взрослые и дети только старше 12 лет).

Были коммерцилизированы препараты, которые содержат в одной дозированной единице как противозастойное средство, так и антигистамин, не имеющий седативного действия. Хотя такие препараты предполагают преимущество, заключающееся в отсутствии их седативного действия, их эффективность не достигает эффективности, предоставляемой седативно-действующими антигистаминами, особенно в случае ринита, обусловленного простудами.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS) идеально подходят для использования в препаратах (для лечения) простуды благодаря их анальгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей активности и низкой инцидентности неблагоприятных побочных действий. Типичные препараты для лечения простуды, содержащие нестероидные противовоспалительные средства, включают Advil Cold and Sinusкомпозиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 , Motrin Cold and Fluкомпозиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 , Motrin IB Sinusкомпозиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 и Dristan Sinusкомпозиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 , причем каждый содержит 200 мг ибупрофена и 30 мг псевдоэфедрина.

В патенте США 5025019 речь идет о фармацевтических композициях и способах использования композиции, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в комбинации с, по крайней мере, одним другим активным компонентом, выбранным из антигистамина, противозастойного средства, средства, подавляющего кашель, или отхаркивающего средства.

Хотя приведенные выше комбинированные продукты обеспечивают эффективное симптоматическое лечение ринита, обусловленного простудой и аллергией, они не ослабляют проявление побочных действий противозастойных средств и антигистаминов у чувствительных индивидуумов. Таким образом, остается необходимость в усовершенствовании данного способа лечения симптомов ринита, которое бы снизило вызываемые им побочные действия.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество каждого из нестероидного противовоспалительного средства (NSAID), противозастойного средства и антигистамина, и это эффективное количество противозастойного средства или антигистамина или обоих составляет меньше, чем около 75% количества, присутствующего в разрешенной к применению дозе противозастойного средства или антигистамина, или обоих, относительно количества NSAID, соответствующего около 100% количества, присутствующего в лекарственной форме NSAID со стандартным содержанием активного компонента.

Вариант изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую от около 10 до около 60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина на дозированную единицу, от около 1 до около 4 мг хлорфенирамина на дозированную единицу и от около 200 до около 400 мг ибупрофена на дозированную единицу.

Кроме того, изобретение относится к способу ослабления симптомов ринита у млекопитающего. Этот способ включает введение антигистаминно эффективного количества антигистамина, противозастойно эффективного количества противозастойного средства и противовоспалительно эффективного количества нестероидного противовоспалительного средства, и это эффективное количество противозастойного средства или антигистамина или обоих составляет меньше, чем около 75% количества, присутствующего в разрешенной к применению дозе противозастойного средства или антигистамина, или обоих, относительно количества NSAID, соответствующего приблизительно 100% количества, присутствующего в лекарственной форме NSAID со стандартным содержанием активного компонента. Предпочтительно, согласно этому способу антигистамин, противозастойное средство и нестероидное противовоспалительное средство присутствуют в одной лекарственной форме. Однако они могут быть также представлены в отдельных лекарственных формах для введения вместе или в виде отдельных лекарственных форм с инструкциями, каким образом можно достичь эффективных доз изобретения.

Помимо трех компонентов в соответствии с данным изобретением может быть также доставлено противокашлевое средство.

Детальное описание изобретения

Было обнаружено, что добавление нестероидного противовоспалительного средства в композицию, содержащую антигистамин и/или противозастойное средство, повышает эффективность антигистамина и противозастойного средства, позволяя тем самым уменьшить суммарную дозу любого из них или обоих. В частности, количество антигистамина и/или противозастойного средства может быть меньше или равным приблизительно 75% количества, присутствующего в разрешенной дозе противозастойного средства или антигистамина, относительно количества NSAID, соответствующего около 100% количества, присутствующего в лекарственной форме NSAID со стандартным содержанием активного компонента. Эта комбинация 100% дозы NSAID с уменьшенной дозой антигистамина или противозастойного средства или обоих приводит к усилению действия противозастойного средства и/или антигистамина. Эта новая комбинация нестероидного противовоспалительного средства с пониженными уровнями антигистамина и/или противозастойного средства обеспечивает то же самое или большее симптоматическое облегчение ринита, включая симптомы аллергии, простуды, простудоподобные симптомы и симптомы гриппа, а также общепринятые продукты, содержащие более высокие количества антигистамина и противозастойных средств. Это открытие чрезвычайно полезно, поскольку снижение количеств антигистамина и противозастойного средства, по-видимому, снижает проявление неблагоприятных побочных действий каждого из указанных выше компонентов, таких как раздражающее (возбуждающее) действие противозастойных средств и сонливость, связанную с антигистаминами.

Используемый термин "ринит" относится к воспалению назальных слизистых оболочек, которое может быть следствием простуды, гриппа или аллергии. Ринит может быть характеризован одним или несколькими простудоподобными симптомами.

Используемый термин "простудоподобные симптомы" относится к острым ринитам (насморкам), заложенности носовых ходов, инфекциям верхних дыхательных путей, аллергическим ринитам, отиту, синуситу и т.п. Сопливый (текучий) нос и заложенность носа могут также представлять собой симптомы простуды.

Предусмотренные термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" активного средства определяют как количество средства, по меньшей мере достаточное для того, чтобы обеспечить желательное терапевтическое действие. Как отмечалось выше, настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что эффективная доза противозастойного средства и/или антигистамина может быть уменьшена, будучи введенной с обычной (стандартной) дозой NSAID. Необходимое для введения точное количество активного средства может варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, общего состояния субъекта, тяжести состояния, подлежащего лечению и конкретного вводимого активного средства и т.п.

Термин "стандартная разрешенная к применению доза" активного средства определяют как количество средства, которое было одобрено как безопасное и эффективное Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (United States Food and Drug Administration) для применения на людях в отдельной лекарственной форме. Таким образом разрешенная доза представляет собой дозу содержащегося в фармацевтическом продукте активного средства, т.е. количество активного средства в дозированной лекарственной форме. В настоящем изобретении ссылка на отношение разрешенных доз означает дозы, одобренные для одной и той же группы пациентов (например, взрослая для взрослых или детская для детей) и разрешенные для одной и той же лекарственной формы (например, эликсир, таблетка, капсула, каплета, форма с контролируемым высвобождением и т.д.).

В практике изобретения, чтобы достичь эффективного ослабления ринита и при этом снизить побочные действия, вызываемые компонентами, специалист средней квалификации в данной области может взять одобренную лекарственную форму любого продаваемого без рецепта (OTC) или отпускаемого по рецепту противозастойного средства и/или антигистамина, уменьшить его дозу, например, на 25% до 50% или больше и ввести совместно с одобренным количеством (дозой) NSAID. В одном варианте настоящее изобретение предусматривает использование меньше чем или равное приблизительно 75% и больше чем 1% количества, присутствующего в одобренной дозе одного или нескольких из противозастойного средства, противокашлевого средства или антигистамина, относительно количества NSAID, соответствующего около 100% количества, присутствующего в лекарственной форме NSAID со стандартным содержанием активного компонента. Альтернативный диапазон составляет от 10% до около 65%. Другой диапазон составляет от около 30% до около 55%. Возможны также диапазоны от около 35% до около 50%.

Хотя настоящее изобретение предусматривает композиции, содержащие все три компонента (т.е. противозастойное средство, антигистамин и NSAID), с противозастойным средством или антигистамином, или обоими, присутствующими в меньшем количестве относительно обычных, имеющихся на рынке и продаваемых без рецепта продуктов противозастойного средства и/или антигистамина, такового же положительного результатата настоящего изобретения можно легко достичь путем снижения дозы обычных, имеющихся на рынке продуктов антигистамина и/или противозастойного средства, если вводить их с продуктом, содержащим стандартную (обычную) дозу NSAID. Такие уменьшения (доз) можно получить путем урезания дозы взрослого человека на половину, например, вводя половину количества эликсира или разрезая таблетку пополам, или используя лекарственную форму с уменьшенной дозой, такую как продукт противозастойного средства и/или антигистамина, составленный для детей, в комбинации с препаратом NSAID для взрослого человека с разрешенной дозой.

Антигистамины

Термин "антигистамин", используемый в связи с лечением назальных симптомов, связанных с аллергией или простудой, как правило, относится к антагонистам рецептора H 1 гистамина. Многие химические вещества, как известно, имеют антагонистическую активность к рецептору H 1 гистамина. Многие полезные вещества можно классифицировать как этаноламины, этилендиамины, алкиламины, фенотиазины или пиперидины. Типичные антагонисты рецептора H1 включают, без ограничения: астемизол, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дезкарбоэтоксилоратадин (также известный как SCH-34117), дезлоратадин доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокабастин, мизоластин, мехитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин. Другие соединения можно легко оценить, определяя их активность по отношению к рецепторам H1 известными методами, включая специфическую блокаду сократительного ответа на гистамин изолированной подвздошной кишки свиньи.

Из приведенных выше антагонистов рецептора H1 гистамина в описании, в частности в качестве примера, приводится хлорфенирамин. Обычная доза хлорфенирамина для взрослых составляет 4 мг перорально каждые 4-6 часов, по необходимости, вплоть до максимума 24 мг в день. Обычная детская доза хлорфенирамина составляет 2 мг перорально каждые 4-6 часов, вплоть до максимума 12 мг в день. Предпочтительной солью является малеат хлорфенирамина. Согласно настоящему изобретению обычную взрослую дозу снижают до 3 мг, или даже до 2 мг, перорально каждые 4-6 часов, по необходимости, вплоть до максимума 12-18 мг в день. Аналогично, в варианте изобретения детская доза составляет 1,5 мг, или 1 мг, перорально каждые 4-6 часов, вплоть до максимума 6-9 мг в день. В другом варианте изобретение допускает объединение детской дозы хлорфенирамина со взрослой дозой NSAID, такого как ибупрофен.

Противозастойные средства

Противозастойные средства для использования в фармацевтических композициях и способах использования настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, псевдоэфедрин, фенилэфедрин, фенилпропаноламин. Специалисту в данной области должны быть известны многие другие подходящие противозастойные средства и их разрешенные дозировки.

В качестве примера противозастойного средства приводится псевдоэфедрин. Обычная взрослая доза псевдоэфедрина составляет 60 мг, каждые 4-6 часов, вплоть до максимума 240 мг в день. Обычная детская доза псевдоэфедрина составляет 15 мг, каждые 6 часов, вплоть до максимума 60 мг в день для детей возраста 2-5 лет и 30 мг каждые 6 часов, вплоть до максимума 120 мг в день для возраста 6-12 лет. Таким образом, в отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения взрослая доза может быть снижена до 45 или 30 мг каждые 4-6 часов, с максимумом 120-180 мг в день, и детская доза может быть снижена до около 11 или 7,5 мг каждые 6 часов, вплоть до максимума 30-45 мг в день. Из вышесказанного очевидно, что изобретение предполагает введение взрослому человеку удвоенной детской зозы с обычной (стандартной) взрослой дозой NSAID.

NSAID

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) для использования в фармацевтических композициях и способах использования по данному изобретению могут быть выбраны из любой из нижеследующих категорий:

(1) Производные пропионовой кислоты;

(2) Производные уксусной кислоты;

(3) Производные фенаминовой кислоты;

(4) Производные бифенилкарбоновых кислот;

(5) Оксикамы, и

(6) Ингибиторы Cox-2.

Соответственно, подразумевается, что используемый здесь термин "NSAID" означает нестероидное противовоспалительное соединение, включая его фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, находящиеся в пределах одной из шести вышеприведенных структурных категорий.

Конкретные соединения, подпадающие под вышеприведенное определение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, для использования в настоящем изобретении хорошо известны специалистам в данной области и ссылку на их химические структуры, фармакологические активности, побочные действия, диапазоны обычных доз и т.д. можно найти в различных литературных справочных источниках. Смотри, например, Physician's Desk Reference и The Merek Index.

Из используемых здесь производных пропионовой кислоты в качестве иллюстративных соединений могут быть упомянуты ибупрофен, накспроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, супрофен, фенбуфен и флупрофен. Из производных уксусной кислоты типичные соединения включают толметин натрия, зомепирак, сулиндак и индометацин. Из производных фенаминовой кислоты типичные соединения включают мефенамовую кислоту и меклофенамат натрия. Типичные производные бифенилкарбоновых кислот, используемые в настоящем изобретении, включают дифлунизал и флуфенизал. Типичные оксикамы включают пироксикам, судоксикам и изоксикам. Типичные ингибиторы Cox-2 включают целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам и нимесулид. Из вышеприведенных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, в практике иллюстрируемых вариантов настоящего изобретения, в качестве примера приводится ибупрофен.

Что касается дозированного количества нестероидных противовоспалительных лекарственных средств в композициях по данному изобретению, то несмотря на то, что конкретная доза может варьироваться в зависимости от возраста и массы тела пациента, тяжести симптомов, частоты проявления побочных действий и т.п., для людей типичные эффективные аналгезирующие количества NSAID составляют около 100-500 мг дифлунизала, около 25-100 мг зомепирака натрия, около 50-400 мг ибупрофена, более предпочтительно 100-200 мг ибупрофена, около 125-500 мг напроксена, около 25-100 мг флурбипрофена, около 50-199 мг фенопрогена, около 10-20 мг пироксикама, около 125-250 мг мефенамовой кислоты, около 100-400 мг фенбуфена или около 25-50 мг кетопрофена; однако при желании или необходимости указанные лекарственные средства могут быть использованы в больших или меньших количествах.

Противокашлевые средства

Противокашлевые средства действуют на мозг, подавляя кашлевой рефлекс. Такие подавляющие кашель средства используют для ослабления сухого персистентного кашля. Наиболее часто используемыми лекарственными средствами являются декстрометорфан (антагонист рецептора NMDA), кодеин и фолкодин (которые представляют собой опиоиды). Однако специалисту в данной области должно быть очевидно, что имеется много других общеизвестных и обычных противокашлевых средств, которые могут быть использованы. Настоящее изобретение необязательно направлено на использование противокашлевых средств. Противокашлевое средство может быть использовано в количествах меньше чем или равных 75% одобренной дозы.

Фармацевтические композиции

Композиции по данному изобретению составляют в разовой лекарственной форме, и они могут быть твердыми (как например, таблетки, капсулы, саше, пастилки и т.п.), жидкими (как например, растворы или суспензии) или в виде ингаляционных аэрозолей или пластырей. В то время как твердые вещества обычно вводят перорально, жидкости можно вводить перорально или при помощи инъекции. Используют также и другие лекарственные формы, такие как суппозитории.

Типичные композиции по данному изобретению представляют собой твердые лекарственные формы, такие как нерасфасованные порошки, таблетки, каплеты, пилюли, капсулы, саше, гранулы и любая другая лекарственная форма, подходящая для перорального введения. Для настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения термин "таблетка" относится в равной степени к таблетке, каплете или любой другой лекарственной форме, которая является подходящей для перорального введения.

Связующие представляют собой средства, используемые для придания когезионных свойств порошкообразному материалу. Связующие придают связывающую (когезионную) способность составу таблетки, что гарантирует сохранение таблетки в неповрежденном состоянии после прессования, а также улучшение свободнотекучих свойств (сыпучести) путем формирования гранул (образование гранулята) желаемой прочности и размера. Подходящие связующие вещества включают, но они не являются ограничением, крахмал (включая кукурузный крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические смолы, например акацию, трагакант, альгинат натрия, целлюлозы, Veegum и синтетические полимеры, такие как полиметакрилаты и поливинилпирролидон.

Смазки имеют ряд функций при получении таблетки. Они предотвращают адгезию материала таблетки к поверхности матриц и пуансонов, снижают трение между частицами, облегчают выталкивание таблетки из полости матрицы и могут улучшить скорость течения таблеточного гранулята. Примеры подходящих смазок включают, без ограничения, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль и их смеси. Обычно смазка присутствует в количестве от около 0,25% до около 5% от массы конечной композиции и более предпочтительно от около 0,5% до около 1,5% от массы конечной композиции.

Дезинтегратор представляет собой вещество или смесь веществ, добавляемое в таблетку для облегчения ее разрушения или распадаемости после введения. Вещества, являющиеся полезными в качестве дезинтеграторов, были химически классифицированы как крахмалы, глины, целлюлозы, aligns, смолы и сшитые полимеры. Примеры подходящих дезинтераторов включают, но ими не ограничиваются, натрий-кросскармелозу, натрий крахмал гликолят, крахмал, алюмосиликат магния, коллоидный диоксид кремния, метилцеллюлозу, агар, бентонит, альгиновую кислоту, гуммиарабик, цитрусовую мягкую массу (citrus pulp), карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси. Обычно дезинтегратор присутствует в количестве от около 0,5% до около 25% массы конечной композиции и более предпочтительно от около 1% до около 15% массы конечной композиции.

Глиданты представляют собой вещества, которые улучшают текучесть порошковой массы. Примеры глидантов включают, но ими не ограничиваются, коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси. Как правило, глидант присутствует в количестве от около 0,1% до около 10% массы конечной композиции и более предпочтительно от около 0,1% до около 5% массы конечной композиции.

Адсорбирующее вещество может представлять собой, например коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, силикат натрия или смеси их. Как правило, адсорбент присутствует в количестве от около 0,05% до около 42% массы конечной композиции и более предпочтительно от около 0,05% до около 37% массы конечной композиции.

При желании в составы композиций по данному изобретению могут быть включены другие компоненты, такие как разбавители, стабилизаторы и антиадгезионные вещества, обычно используемые для фармацевтических препаратов. Необязательные компоненты включают красители и ароматизирующие средства, которые общеизвестны в данной области.

Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем изобретении, может быть составлена для замедленного высвобождения активных компонентов. Различные готовые формы, включая эликсиры, суспензии, таблетки, каплеты, капсулы и т.п., предусматриваются для лекарственных форм из этих компонентов.

Изобретение описывается посредством нижеследующих примеров, которые никоим образом не ограничивают объем заявляемого изобретения.

Пример 1

Лекарственные формы фармацевтических композиций по данному изобретению получают из перечисленных ниже активных компонентов в следующих дозированных количествах.

ТАБЛИЦА
NSAIDПротивозастойное средство Антигистамин
Ибупрофен 200мг Псевдоэфедрин 30мгХлорфенирамин 2мг
Ибупрофен 400мг Псевдоэфедрин 60мгХлорфенирамин 4мг
Ибупрофен 200мг Псевдоэфедрин 30мгБромфенирамин 2мг
Ибупрофен 200мг Псевдоэфедрин 30мгДифенгидрамин HCl 12,5 мг
Ибупрофен 200мг Фенилпропаноламин HCl,

37,5 мг
Клемастин фумарат 0,67 мг

Пример 2

Было проведено исследование, чтобы оценить и сравнить аналгезирующую/противозастойную/антигистаминную эффективность композиции каплеты, которая включает эффективное количество каждого из ибупрофена, псевдоэфедрина HCl и малеата хлорфенирамина, с комбинацией псевдоэфедрина и хлорфенирамина в таблетке. Исследование представляло собой многоцентровое, амбулаторное рандоминизированное испытание двойным слепым методом с использованием многократных доз, двойного контроля, с контролем плацебо, применением двух типов плацебо (таблетка и каплета), с участием параллельной группы.

Выбор пациентов. В исследовании зарегистрировано 1070 соответствующим образом отобранных пациентов, которые были, по крайней мере, 12-летнего возраста и которые включали как пациентов мужского, так и женского пола. От участников требовалось иметь: (1) по меньшей мере, двухгодичную историю наличия сезонного аллергического ринита (который включал в себя один или несколько из нижеследующих симптомов: ринорею, зудящие/слезящиеся/красные глаза, заложенность носа, чихание, зудящий нос/горло/небо, связанную с аллергией головную боль и лицевую боль/давление/дискомфорт) и (2) историю испытания на собственном опыте, по крайней мере, умеренной головной боли и/или лицевой боли/давление/дискомфорта, которые ухудшались во время сезона аллергии и реагировали на продаваемые без рецепта (OTC) аналгетики (исходя из собственного отчета). Необходимы были обученные субъекты, чтобы подвергнуться 3-30-дневной вводной фазе (исследования) для того, чтобы установить, что пациенты имели достаточно серьезные симптомы аллергии, и на протяжении этого времени пациенты рефлексивно оценивали серьезность нижеследующих симптомов утром (после пробуждения) и вечером (до времени ложиться спать): заложенность носа, чихание, ринорею, зудящий нос/горло/небо; зудящие/слезящиеся/красные глаза и головную боль/лицевую боль/давление/дискомфорт. Серьезность каждого симптома оценивали, используя 4-бальную систему оценки (категоричную шкалу), где 0=никакой (симптом отсутствует), 1=слабый (минимальное осознание симптома, симптом легко переносимый), 2=умеренный (симптом присутствует и он надоедливый, но переносимый) и 3=серьезный (симптом тяжелый, чтобы его переносить; может вызвать вмешательство в ежедневные действия/сон). Их также спрашивали была ли это головная боль или они ощущали лицевую боль/давление/дискомфорт и также просили дать оценку боли, используя вышеприведенную шкалу: 0=никакой (симптом отсутствует), 1=слабый (минимальное осознание симптома, симптом легко переносимый), 2=умеренный (симптом присутствует и он надоедливый, но переносимый) и 3=серьезный (симптом тяжелый, чтобы его переносить; может вызвать вмешательство в ежедневные действия/сон). Пациентам вводили первую дозу исследуемого лекарственного средства (День 1) после того, как пациент испытал связанную с аллергией боль, по крайней мере, умеренной интенсивности и имел суммированную рефлексивную оценку симптомов аллергии, по крайней мере, 48 для предыдущих шести утренних и вечерних оценок серьезности симптомов. Пациентов также оценивали на связанную с аллергией боль и опрашивали ощущали ли они эту боль.

Из 1070 субъектов, вовлеченных в исследование и включенных в анализ безопасности, 1044 оказались подготовленными для обработки анализа и из этих 1044 пациентов 256 получили Лечение 1; 265 получили Лечение 2; 266 получили Лечение 3 и 257 получили Лечение 4. Смотри ниже на описание лечений. Дополнительно 1032 пациента было включено в исследование с намерением обучиться обработке анализа.

Дозирование композиции. Пациенты для исследования были статистически распределены по четырем группам лечения. Лечение 1 состояло из одной таблетки-плацебо плюс 2 каплеты ибупрофен/псевдоэфедрин/хлорфенирамин (200/30/2 мг на каплету соответственно) для суммарной дозы 400/60/4 ибупрофен/псевдоэфедрин/хлорфенирамин каждые 6 часов. Лечение 2 состояло из одной таблетки-плацебо, одной каплеты-плацебо плюс одной каплеты ибупрофен/псевдоэфедрин/хлорфенирамин (200/30/2 мг на каплету соответственно) каждые 6 часов. Лечение 3 состояло из одной таблетки псевдоэфедрин/хлорфенирамин (30/2 мг на таблетку соответственно) плюс 2 каплеты-плацебо, каждые 6 часов. Лечение 4 состояло из 1 таблетки-плацебо и двух каплет-плацебо каждые 6 часов.

Хронометраж дозировки и мониторинг симптомов. Пациенты получали дозу приблизительно каждые 6 часов 3 раза в день (утром, в полдень и вечером) до 19-21 доз всего на протяжении 7 дней. Через два и три часа после приема первой дозы пациенты оценивали серьезность своей боли, связанной с аллергией, по 4-бальной системе оценки (шкале): 0=никакой (симптом отсутствует), 1=слабый (минимальное осознание симптома, симптом легко переносимый), 2=умеренный (симптом присутствует и он надоедливый, но переносимый) и 3=серьезный (симптом тяжелый, чтобы его переносить; может вызвать вмешательство в ежедневные действия/сон). Перед каждой последующей дозой пациенты отмечали, испытывают ли они какую-либо связанную с аллергией боль и/или лицевую боль/давление/дискомфорт или нет (требуется ответ да или нет). Вечером Дня 1 (до времени ложиться спать) и каждое утро (после пробуждения) и вечерами Дней 2-7 пациенты самооценивали серьезность нижеследующих симптомов аллергии: заложенность носа, чихание, ринорея, зудящий нос/горло/небо, зудящие/слезящиеся/красные глаза, и связанная с аллергией головная боль и/или лицевая боль/давление/дискомфорт). Серьезность каждого симптома оценивали, используя 4-бальную систему оценки (категоричную шкалу), где 0=никакой (симптом отсутствует), 1=слабый (минимальное осознание симптома, симптом легко переносимый), 2=умеренный (симптом присутствует и надоедливый, но переносимый) и 3=серьезный (симптом тяжелый, чтобы его переносить; может вызвать вмешательство в ежедневные действия/сон). Вечером Дня 7 после завершения оценки симптомов аллергии пациенты давали общую оценку исследуемого лечения, классифицируя лечение по симптомам аллергии по шкале 0 (плохо) до 4 (отлично). Кроме того, пациенты оценивали проявление любых неблагоприятных ощущений, которые они испытывали на протяжении 7-дневного периода исследуемого лечения. Пациенты оценивали неблагоприятное ощущение как либо слабое, умеренное или серьезное. Примеры проявления неблагоприятных ощущений включают, но не ограничиваясь ими, сонливость, ксеростомию (сухость во рту), головокружение и бессонницу.

Критерии для оценки. Первичный параметр эффективности представлял собой величину изменения исходя из базового значения, за 7 дней, суммарная средняя рефлексивная оценка общих симптомов. Вторичные параметры эффективности включали ключевые переменные: (1) время-взвешенная сумма оценок различия интенсивности боли через два и три часа после первой дозы исследования (2) изменение, исходя из базового значения, в суммарной средней рефлексивной оценке общих симптомов антигистамина (чихание, зудящие/слезящиеся/красные глаза, зудящий нос/горло/небо) минус суммарная средняя рефлексивная оценка общих симптомов; (3) частота связанной с аллергией боли перед дозированием (исключая базовое измерение); (4) изменение, исходя из базового значения, в средней общей рефлексивной оценке симптомов для каждого дня лечения; (5) суммарная оценка исследуемого лечения.

Статистический анализ. Все анализы осуществляли, используя SAS" Версия 6.12. Начало облегчения симптома определяли как точку отсчета, когда субъект испытал композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 15% уменьшение, от базового, в общей оценке симптома. Если субъект не испытал композиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 15% уменьшение, исходя от базового, во время полного курса исследования, время до начала цензурировали и приписывали оценку 7 дней. Статистически значимые различия в результате лечения констатировали в том случае, если вероятность случайного возникновения между группами составляло 0,05. Статистические тенденции констатировали в том случае, если вероятность случайного возникновения между лечимыми группами составляла 0,05<pкомпозиции нестероидных противовоспалительных лекарственных средств,   противозастойных средств и антигистаминов, патент № 2322262 0,15 или наблюдаемое различие между группами, подвергавшимися лечению, составляло, по крайней мере, 10%. Для подтверждения истины (правильности) исследования использовали другие подходящие статистические измерения, которые считали целесообразными и которые соответствовали уровню квалификации специалиста.

Все переменные, основанные на изменениях, исходя из базового значения, анализировали посредством модели ANOVA, включая для эффектов лечения, соответствующие базовые значения и центральные. Кроме того, были оценены влияния взаимодействия "treatment-by-baseline" и "treatment-by-center". Частоту связанной с аллергией боли перед приемом дозы (исключая базовое) анализировали посредством модели, предполагающей повторные измерения. Модель аппроксимировали посредством уравнений обобщенных оценок с взаимозаменяемой корреляционной структурой. Влияния на лечение и серьезность базовой боли были включены в модель. Суммарную оценку оценок исследуемого лечения анализировали согласно тесту Cochran-Mantel-Haenszel, controlling for center, используя модифицированные ridit оценки. Кроме того, было количественно оценено взаимодействие treatment-by-center, используя тест псевдо-гомогенности. Распределение времени до наступления облегчения симптома устанавливали, используя оценки Kaplan-Meier; медианное время (median time) и пределы 95% доверительного интервала получали согласно методу Simon and Lee.

Для каждого параметра, анализируемого посредством модели ANOVA, 95% доверительный интервал для различий лечения получали исходя из различий методом наименьших квадратов и соответствующей стандартной ошибки. 95% доверительный интервал для различия лечения каждой пары (each pair wise treatment difference) в инцидентности связанной с аллергией боли и времени до наступления облегчения симптома базировались на отношении log-различий (log-odds ratio) и log hazard ratio, и соответствующих им стандартных ошибках, соответственно (исходя из Теста Wald). Доверительный интервал для различий лечения в суммарной оценке исследуемого лечения базировался на статистике Goodman-Kruskal Gamma и соответсвующей стандартной ошибке.

Результаты эффективности. Суммарно 1044 пациентов было задействовано и принимало участие в, по крайней мере, исследовании лечения с приемом одной дозы препарата. Суммарно 957 пациентов завершило исследование. Всего 1044 пациента было включено в анализ всех переменных эффективности, за исключением время-взвешенной суммы различия в интенсивности боли, в оценке которой участвовало 1032 пациента.

При анализе переменных эффективности было установлено, что влияния взаимодействия treatment-by-baseline и treatment-by-site не являются, как правило, значимыми (p>0,1) для переменных. Базовые значения для индивидуальных рефлексивных симптомов составляли: заложенность носа 2,3, чихание 1,7, ринорея (сопливый нос) 2,0, зудящий нос/горло/небо 2,0, зудящие/слезящиеся/красные глаза 2,0 и головная боль/лицевая боль/давление/дискомфорт 2,3, соответственно. Средняя рефлексивная оценка симптома и средняя общая рефлексивная антигистаминная оценка, на базовом уровне, составляли 12,21 и 5,71 соответственно. Связанная с аллергией боль, когда пациенты получали первую дозу исследуемого препарата, была оценена умеренной 49% и серьезной (тяжелой) 51% субъектов, среди которых 1032 проводили оценку время-взвешенной суммы различия в интенсивности боли. Почти все субъекты (99,6%) испытывали связанную с аллергией боль в момент (время) приема первой дозы исследуемого препарата. Группы лечения были сравнимы в отношении вышеуказанных базовых переменных, а также базовых индивидуальных рефлексивных симптомов.

Результаты первичного параметра эффективности и ключевых вторичных параметров четко высветили, что Лечение 1 и Лечение 2 (более низкие дозы) приводят к значительно лучшим результатам, чем Лечение 3 (без ибупрофена) и Лечение 4 (полностью плацебо).

Время-взвешенные суммы различий интенсивности боли на протяжении 3 часов составляли 2,8 для групп Лечения 1 и Лечения 2. Лечение 3 и Лечение 4 имели оценки 2,1 и 2,0 соответственно. Среднее изменение, исходя из базового значения, в суммарной средней рефлексивной оценке общих симптомов для Лечений 1-4 составляли 5,6, 5,4, 4,6 и 3,8 соответственно. Среднее изменение изменения, исходя из базового, в суммарной средней оценке общих рефлексивных антигистаминных симптомов для групп Лечений составляли 2,9, 2,8, 2,4 и 1,9 соответственно.

Таким образом, пациенты в группе Лечения 2 испытали 33% улучшение по время-взвешенной сумме различий интенсивности боли на протяжении 3 часов и 17% улучшение в среднем изменении, исходя из базового, в суммарной средней рефлексивной оценке общих симптомов по сравнению с группой Лечения 3 (без ибупрофена). Пациенты группы Лечения 2 также испытали 47% улучшение в среднем изменении, исходя из базового, в суммарной средней оценке общих рефлексивных симптомов антигистамина по сравнению с группой Лечения 4. Несмотря на то что пациенты в группе Лечения 1 показали лучшие, выраженные в цифрах, составные оценки для всех аллергических симптомов и опосредованных гистамином симптомов, статистическую тенденцию установить не смогли. Кроме того, группы Лечения 1 и Лечения 2 имели всегда одинаковые оценки для время-взвешенной суммы различий интенсивности боли.

Результаты показывают, что доза 2 мг хлорфенирамина является эффективной в качестве антигистамина, поскольку она более эффективна, чем плацебо в облегчении гистамин-опосредованных симптомов. Все пациенты в группе Лечения 1 констатировали увеличение в сонливости по сравнению с группой Лечения 2.

Выводы. Результаты исследования демонстрируют, что имеет место значительная аналгезирующая/противозастойная/антигистаминная эффективность ибупрофена/псевдоэфедрина/хлорфенирамина при введенных дозах в лечении испытуемых симптомов по сравнению с лечением только противозастойным средством и антигистамином. Неожиданно было обнаружено, что ибупрофен вносит вклад в суммарную эффективность комбинации не только путем ослабления связанной с аллергией боли, но также путем снижения серьезности (тяжести) проявления других симптомов сезонного аллергического ринита. Это подтверждается суммарной более высокой эффективностью Лечения 2 (которое содержит ибупрофен) по сравнению с Лечением 3 (которое не содержит ибупрофен). Кроме того, неожиданно было установлено, что обе дозы ибупрофен/псевлоэфедрин/хлорфенирамин (400/60/4 и 200/30/2 мг соответственно) являются в равной степени эффективными в ослаблении опосредованных гистамином симптомов сезонного аллергического ринита. Кроме того, не было отмечено явного дозового ответа между группами Лечения 1 и Лечения 2.

Все лечения оказались допустимыми (переносимыми) и частота проявления неблагоприятных ощущений оказалась совместимой с данными, сообщаемыми для подобных лечений с использованием лекарственных средств, содержащих те же самые дозы псевдоэфедрина и хлорфенирамина. Предлагаемая доза ибупрофен/псевдоэфедрин/хлорфенирамина представляет собой 1 каплету каждые четыре-шесть часов - не превышая 6 каплет за 24-часовой период времени - поскольку обе дозы И/П/Х в равной степени эффективны и доза 2-каплеты И/П/Х показала повышенную инцидентность проявления сонливости, сухости во рту и астении по сравнению с дозой 1 каплеты. Эта дозировка может учитывать продукт, который принимают до ухода ко сну (перед сном) и/или в течение ночи (помимо дозы днем) и находится в соответствии с утвержденной OTC суточной дозой ибупрофена (1200 мг), и все еще monograph ниже суточных доз, имеющихся в монографии, псевдоэфедрина (240 мг) и хлорфенирамина (24 мг).

Настоящее изобретение не должно ограничиваться в объеме конкретными описанными вариантами его осуществления. В самом деле, исходя из рассмотрения вышеприведенного описания и прилагаемых к нему чертежей специалистам в данной области техники очевидны различные модификации изобретения помимо тех, которые описаны в настоящем описании. При этом подразумевается, что вышеуказанные модификации не выходят за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.

Все патенты, заявки, статьи, публикации и вышеприведенные способы испытаний входят в настоящее описание в виде ссылки.

Класс A61K45/06 смеси активных ингредиентов, для которых не указаны химическая структура или состав, например смесь противовоспалительного средства со средством, возбуждающим сердечную деятельность

лекарственное средство для лечения рака печени -  патент 2523897 (27.07.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
композиции и способы усиления когнитивной функции -  патент 2507742 (27.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
противоопухолевые комбинации из 4-анилино-3-цианохинолинов и капецитабина -  патент 2498804 (20.11.2013)
приятная на вкус твердая композиция, включающая нейтрализатор кислотности и стимулятор слюноотделения -  патент 2497503 (10.11.2013)
модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза -  патент 2495664 (20.10.2013)
композиции для восстановления кожи, содержащие активаторы циркадных генов и синергическую комбинацию активаторов гена sirt1 -  патент 2494756 (10.10.2013)
новая комбинация активных ингредиентов, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и производное колхикозида -  патент 2493853 (27.09.2013)
способы и композиции для лечения расстройств пищевода -  патент 2491075 (27.08.2013)

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/4402 замещенные только в положении 2, например фенирамин, бисакодил

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
комбинированное средство для лечения гриппа и орви -  патент 2498797 (20.11.2013)
сульфонамидные соединения или их соли -  патент 2481329 (10.05.2013)
новые соединения -  патент 2480453 (27.04.2013)
терапевтический агент при нарушении мочевыделения -  патент 2452479 (10.06.2012)
соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов -  патент 2430086 (27.09.2011)
сульфонамидные производные как активаторы гликокиназы, применимые для лечения диабета типа 2 -  патент 2419624 (27.05.2011)
применение атазанавира для улучшения фармакокинетики лекарственных средств, метаболизируемых ugt1a1 -  патент 2403066 (10.11.2010)
биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии -  патент 2402531 (27.10.2010)

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)

Класс A61P11/02 назальные агенты, например противозастойные или противоотечные

2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ лечения хронического тонзиллита -  патент 2523143 (20.07.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
способ консервативного лечения перфорации перегородки носа с применением силиконовых шин на предоперационном этапе -  патент 2512953 (10.04.2014)
способ лечения аденоидита у детей -  патент 2512948 (10.04.2014)
способ неинвазивного лечения параназальных риносинуситов у взрослых и детей -  патент 2509576 (20.03.2014)
способ неспецифической этиологической противовирусной терапии при воспалительных и гиперпластических заболеваниях носоглотки у детей -  патент 2504374 (20.01.2014)
способ лечения нозокомиального синусита у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии -  патент 2503471 (10.01.2014)
способ лечения и профилактики назальной обструкции у больных полипозным риносинуситом -  патент 2499597 (27.11.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)
Наверх