лечение ревматоидного артрита

Формула изобретения

1. Применение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтических композиций для лечения ревматоидного артрита.

2. Применение по п.1, где 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид формулы I находится в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

3. Применение по п.2, где 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид формулы I находится в форме монометансульфонатной соли.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов для лечения тяжелой формы ревматоидного артрита.

5. Применение по любому из пп.1-3 для лечения DMARD-резистентного ревматоидного артрита.

6. Способ лечения людей, страдающих от ревматоидного артрита, который включает введение указанному человеку, нуждающемуся в таком лечении, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе, эффективной против ревматоидного артрита.

7. Способ по п.6, где соединение формулы I находится в форме монометансульфонатной соли.

8. Способ по п.7, где монометансульфонатную соль соединения формулы I вводят в ежедневной дозе, соответствующей от 100 до 1000 мг соединения формулы I в виде свободного основания.

9. Способ по п.8, где ежедневная доза соответствует от 200 до 800 мг соединения формулы I в виде свободного основания.

10. Способ по любому из пп.6-9, где введение осуществляют один раз в день в течение периода, превышающего 3 месяца.

11. Комбинация для лечения ревматоидного артрита, включающая

(а) 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и

(б) второе лекарственное средство, выбранное из преднизона, циклоспорина и гидроксихлорхина.

12. Комбинация по п.11, где (б) второе лекарственное средство выбирают из преднизона и циклоспорина.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида (далее: "СОЕДИНЕНИЕ I") или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций для применения для лечения воспалительных заболеваний, особенно ревматоидного артрита (РА), к применению СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения РА, к способу лечения теплокровных животных, включая млекопитающих, особенно людей, страдающих от РА или подверженных РА, введением указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к комбинации СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими модифицирующими ревматоидный артрит лекарственными средствами (DMARD) для лечения теплокровных животных, включая млекопитающих, особенно людей, больных или подверженных РА.

Ревматоидный артрит (РА) является распространенным хроническим истощающим заболеванием, которое может возникать на протяжении всей жизни. Клинические источники РА различны, но сейчас известно, что происхождение ревматоидного артрита гораздо острее, чем предполагалось ранее. Область распространения РА широка, но начало болезни в большинстве случаев является медленным, и первыми симптомами являются боль, опухание и тугоподвижность в суставах. Характерной особенностью РА является устойчивость воспалительного периферийного артрита, а также могут проявляться различные внесуставные проявления, такие как ревматическая гранулема, васкулит, легочный фиброз, неврологические проявления и синдром Фелти. РА вызывает потерю подвижности сустава и может усложнять простую задачу. Если устойчивое воспаление приводит к развитию вторичного амилоидоза, включающего почки, установлено, что продолжительность жизни составит только около 4-5 лет. РА оказывает по существу социальный эффект относительно затрат, потери дееспособности, качества жизни и потери продуктивности. РА подвержены около 1% населения при соотношении женщины/мужчины 3/1. Только в США около двух миллионов людей страдают от РА. Заболевание может встречаться в любом возрасте, но возраст около 80% людей с диагностируемым РА составляет 35-50 лет, и вероятность заболевания повышается с возрастом. Отсутствие теста, который может достоверно диагностировать РА, приводит к упущению нескольких месяцев перед подтверждением диагноза РА.

Воздействие на РА является главной проблемой, поскольку отсутствует доступный курс лечения. Терапевтические действия при РА включают модифицирующие болезнь противоревматические лекарственные средства (DMARD). DMARD облегчают воспалительные симптомы или замедляют прогрессию эрозии сустава, однако они часто являются только частично эффективными и плохо переносимы при длительной терапии. Все DMARD имеют существенные токсические побочные эффекты, которые заставляют врачей тщательно сравнивать риски, связанные с этими лекарственными средствами, с достигнутым успехом. Дозы метотрексата, используемые при лечении РА, малы (от 7 до 20 мг в неделю), но они иногда могут быть связаны с некоторыми побочными эффектами, такими как гепатитный фиброз или пневмония. Несмотря на то что у 50-80% пациентов, подвергающихся лечению метотрексатом, наблюдается продолжительная стабилизация функционального положения, о существенных выздоровлениях никогда не сообщалось. Более того, некоторые РА часто лечат дозами с увеличенной токсичностью и эффект может быть неадекватным. Показано, что среди новых апробированных лекарственных средств для лечения РА очень эффективной является так называемая терапия фактора некроза опухоли а (инфликсимаб и этарнецепт), однако даже эта терапия не действует приблизительно на 30-40% пациентов. Ингибитор циклооксигеназы (СОХ)-2 (целекоксиб) имеет подобную эффективность по сравнению с классическими DMARD и сравнимый профиль безопасности, но он предпочтителен для пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний и должен также осторожно использоваться для пациентов с язвой и в преклонном возрасте.

Неожиданно было обнаружено, что РА может успешно лечиться СОЕДИНЕНИЕМ I или его фармацевтически приемлемой солью, например СОЛЬЮ I.

СОЕДИНЕНИЕ I представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид, имеющий формулу I

Получение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида описано в ЕР 0564409 А. Аддитивная соль монометансульфоновой кислоты СОЕДИНЕНИЯ I (далее "СОЛЬ I") и его предпочтительная кристаллическая форма, например бета-кристаллическая форма, описаны в заявке WO 99/03854, опубликованной 28.01.1999.

Изобретение, таким образом, относится к применению СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения ревматоидного артрита, например острого ревматоидного артрита, DMARD-резистентного ревматоидного артрита.

Фармацевтически приемлемыми солями СОЕДИНЕНИЯ I являются фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с приемлемыми органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или щавелевая кислота, или аминокислотами, такими как аргинин или лизин, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматически-алифатическими карбоновыми кислотами, такими как миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматическими карбоновыми кислотами, такими как никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатическими сульфоновыми кислотами, такими как метан-, этан- или 2-гидрокси-этансульфоновая кислота, или ароматическими сульфоновыми кислотами, например бензол-, п-толуол- или нафтален-2-сульфоновая кислота.

В другом варианте осуществления изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли СОЕДИНЕНИЯ I, предпочтительно монометансульфонатной соли, особенно бета-кристаллической формы указанной соли, для получения фармацевтических композиций для лечения ревматоидного артрита, особенно острого ревматоидного артрита.

Однако СОЛЬ I вводится в дозах, как будто СОЕДИНЕНИЕ I вводится в виде свободного основания, например в дозе 100 мг, вводится 119,5 мг СОЛИ I, что соответствует 100 мг СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания. Например, доза 400 мг СОЕДИНЕНИЯ I понимается как 478 мг вводимой СОЛИ I, что соответствует 400 мг СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания.

В зависимости от типа, возраста, индивидуального состояния, способа введения и клинической картины теплокровным животным весом около 70 кг вводятся эффективные дозы, например ежедневные дозы, составляющие около 100-1000 мг, например от 200 до 800 мг, предпочтительно 200-600 мг, особенно 400 мг для СОЕДИНЕНИЯ I. Взрослым пациентам с ревматоидным артритом рекомендуется начальная доза 400 мг в день. Для пациентов с неадекватной реакцией после установления реакции на терапию 400 мг в день, может осуществляться повышение дозы, и пациентов можно лечить, пока они испытывают облегчение от лечения и в отсутствие ограничивающей токсичности.

Изобретение также относится к способу введения человеку, страдающему ревматоидным артритом, особенно острым ревматоидным артритом, СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли, который включает введение фармацевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение, в частности, относится к такому способу, при котором вводится ежедневная доза от 100 до 1000 мг, от 200 до 800 мг, особенно 400-600 мг, предпочтительно 400 мг СОЕДИНЕНИЯ I, например, СОЛИ I.

Изобретение также относится к указанному способу введения человеку, страдающему ревматоидным артритом, особенно тяжелой формой ревматоидного артрита, СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли, который включает введение фармацевтически эффективного количества СОЕДИНЕНИЯ I или его фармацевтически приемлемой соли человеку ежедневно в течение периода, превышающего 3 месяца.

Изобретение также относится к комбинации, которая включает (а) СОЕДИНЕНИЕ I или его фармацевтически приемлемую соль и (б) терапевтический агент, выбранный из антиревматических лекарственных средств, наиболее предпочтительно к комбинации, в которой компоненты комбинации присутствуют в синергетически эффективных количествах.

Неожиданно был обнаружен синергетический эффект определенной здесь комбинации, так что ее антиревматическое действие превосходит действия, которые могут достигаться любым типом компонента комбинации отдельно, то есть являются более сильными по сравнению с действиями монотерапии с помощью только одного из определенных здесь компонентов комбинации. Тем более неожиданным является обнаружение того, что введение СОЛИ I в комбинации с другим антиревматическим лекарственным средством, особенно преднизоном, приводит к неожиданному хорошему действию, так что может использоваться более низкая доза активных соединений в комбинации. Это соответствует пожеланиям и требованиям пациентов.

Антиревматическое лекарственное средство (DMARD) может выбираться, без ограничений, из одного или нескольких следующих соединений (большинство из них коммерчески доступно):

(1) актарит, аллокупреид натрия, буцилламин, клобузарит, купроксолин, диацереин, глюкозамин, кебузон, лобензарит, мелиттин, миорал, метотраксат, лефлуномид, циклоспорин, сульфазалазин, азатиоприн, пеницилламин, циклофосфамид, миноциклин;

(2) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), такое как ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак, теноксикам, напроксен или ингибиторы циклооксигеназы-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб;

(3) противовоспалительное стероидное лекарственное средство, такое как 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон, альгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортинбутил, флуокортолон, фторметолон, флуперолона ацетат, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказона пропионат, формокортал, галцинонид, галобетазола пропионат, галометазон, галопредона ацетат, гидрокортамат, гидрокортизон, лотепреднола этабонат, мазипреднон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон 25-диэтиламиноацетат, преднизолон натрий фосфат, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона бенетонид, триамцинолона гексацетонид;

(4) соль золота, такая как натрия тиомалат золота, ауротиогликанид, кальция 3-ауротио-2-пропанол-1-сульфонат, ауротиоглюкоза, ауранофин;

(5) противомалярийные лекарственные средства, такие как хлорохин, гидроксихлорохин;

(6) ингибиторы ангиогенеза, моноклональные антитела к молекулам адгезии и факторам роста, ICE ингибиторы, антагонисты 5-НТ₃ рецептора, например тропизетрон, ингибиторы протеинкиназы, активируемой р38 митогеном, матричные ингибиторы металлопротеиназы, антагонисты лимфокинов, такие как антагонисты рецептора IL-1 или -агенты фактора некроза опухоли, например этанерцепт, инфликсимаб.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения компонентом комбинации (б) является противовоспалительное стероидное лекарственное средство, наиболее предпочтительно преднизон.

Эффективная дозировка каждого из применяемых компонентов комбинации может изменяться в зависимости от разнообразных факторов, включающих конкретную комбинацию компонентов фармацевтических соединений, способ введения, серьезность болезни, почечные и печеночные функции пациента. Молярное соотношение компонентов комбинации (а)/(б) составляет приблизительно от 0,1 до 10, наиболее предпочтительно от 0,3 до 3. Форма единичной дозировки содержит монометансульфонатную соль 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида формулы I, наиболее предпочтительно в бета-кристаллической форме в дозе, соответствующей от 20 до 200 мг, предпочтительно от 50 до 150 мг СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания.

Исследовалась пациентка, перенесшая тяжелую форму РА в возрасте 30 лет, ее движения в суставах были сильно ограничены из-за постоянной болезни. Ей вводили преднизон (5 мг/день) и СОЛЬ I (орально в дозе, соответствующей 600 мг, затем 400 мг/день СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания). Через несколько дней лечения она уже сообщила об улучшении общего состояния, таком как улучшение подвижности суставов и уменьшении опухания запястья. Через 2 и 5 месяцев лечения далее были отмечены улучшения.

Важно, что клинический профиль токсичности оральной терапии СОЛЬЮ I является благоприятным, СОЛЬ I имеет относительно низкую токсичность и его безопасный профиль мог бы конкурировать с составами метотрексата или золота.

Пример 1: Результаты от одного пациента с тяжелой формой РА, обрабатываемого СОЕДИНЕНИЕМ I, например, СОЛЬЮ I

Пациенту с сопутствующим ревматоидным артритом и метастазной желудочнокишечной опухолью на печень вводили СОЛЬ I в дневной дозе, соответствующей 600 мг СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания. Пациент был болен РА в течение приблизительно 30 лет, и болезнь ранее лечили многочисленными терапиями, включая составы золота, метотрексат, NSAID, преднизон и корректирующую хирургию пальцев ног, ступней и запястий. У пациентки определили мезангиальный гломерулонефрит в 1988, и она также страдала гипертонией и болезнью Крона (ileitis terminalis). Ее движения в суставах были сильно ограничены из-за постоянного РА, но она была способна ходить без посторонней помощи. СОЛЬ I вводили в течение девяти дней, прерывали терапию на одиннадцать дней и прием СОЛИ I возобновляли в ежедневной дозе, соответствующей 400 мг СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания 11 апреля. На контрольном посещении 17 апреля пациентка сообщила об улучшении общего состояния. Интересно, что она сообщила об улучшении подвижности суставов и уменьшении распухания, особенно в запястьях, предполагая уменьшение активности РА. 14 июня 2001 пациентка сообщила далее о субъективном улучшении ее РА. Например, теперь она была способна расчесать свои волосы, что прежде она была неспособна делать из-за существенно ограниченных плечевых движений. Вертикальное положение ее левого большого пальца ноги стало горизонтальным, что, вероятно, обусловлено уменьшением размера ревматической гранулемы, ее отек запястья спал и улучшились движения запястья. Интересно, что ее случайная макроскопическая гематурия прекратилась, предполагая улучшение связанного с РА гломерулонефрита. Эти изменения произошли несмотря на то, что пациентка сократила антиревматическое лечение. Она принимала 10 мг преднизона перорально четыре раза в день и 600 мг ибупрофеина три раза в день в качестве ее антиРА лечения, но ибупрофеин прекратила принимать 4 апреля из-за проблем с почками, и пациентка уменьшила дозу преднизона до 5 мг один раз в день. В сентябре 2001 ее РА и GIST еще уменьшились. В январе 2003 ее РА еще уменьшился, она принимала СОЛЬ I в ежедневной дозе, соответствующей 400 мг СОЕДИНЕНИЯ I. Все ее предшествующее лечение РА было прекращено (преднизон).

Пример 2: Клинические исследования

Трех пациентов, страдающих тяжелой формой ревматоидного артрита, согласно пересмотренному American College of Rheumatology Criteria (ACR, 1987) лечили в соответствии с этим исследованием доказательства концепции.

ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Исследуемое лекарственное средство - СОЛЬ I - добавляли к антиревматическому лечению, которое пациент проводил в начале исследования. Однако те антиревматические лекарственные средства, которые, как подозревается, взаимодействуют с СОЛЬЮ I, прекращали принимать перед началом исследования. Начальная доза лекарственного средства составляла 200 мг (СОЛЬ I вводили в дозе, соответствующей 200 мг СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания) один раз в день ежедневно. Если не наблюдалось никаких острых неблагоприятных реакций (степень 3 или 4 согласно критериям токсичности NCI), дозу СОЛИ I увеличивали до 300 мг с начала третьей недели исследований и затем до 400 мг один раз в день в начале недели 5, и эта доза используется до конца исследований, если не достигается степень токсичности 3 или 4. Если достигается степень токсичности 3 или 4 на уровне дозы 400 мг/день, отказываются от исследования лечения при степени 1 или менее и затем возобновляют в дозе 300 мг/день, и если такая токсичность наблюдается на уровне дозы 300 мг/день, СОЛЬ I вводят в дозе 200 мг/день. Если 3 или 4 степень токсичности наблюдается в дозе 200 мг/день, пациента не исследуют.

Никаких изменений в дозах конкурентных кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или DMARD не делали в процессе лечения СОЛЬЮ I, если болезнь не прогрессирует или если с медицинской точки зрения это не является необходимым. В процессе исследования допустимы внутрисуставные введения кортикостероидов, если это клинически предписано.

ГРАФИК ПОСЕЩЕНИЯ

Запланированное исследование длилось 12 недель. В течение этого времени пациенты проходили скрининговое посещение (начальное) и общее количество 4 последующих посещений (недели 2, 4, 8 и 12). На каждом посещении проводили полную физическую проверку, (включая кровяное давление, пульс, вес тела) и оценивали следующие параметры:

1) Число распухших суставов (66 в общем счете)

2) Число болезненных суставов (66 в общем счете)

3) VAS (визуальный аналог масштаба боли)

4) Глобальная оценка активности болезни пациента

5) Глобальная оценка активности болезни врачом

6) HAQ (анкетный опрос для оценки здоровья) (недели 0, 2, 8, 12)

7) Гистологическая оценка синовиальной жидкости на биопсию (необязательно)

8) Сопутствующее лечение

9) Неблагоприятные эффекты (пациенты будут использовать дневник)

Исследования крови: Вначале (день -7 до 0) и на каждом посещении (посещения от 1 до 4) проводили исследования крови:

А. гематология: гемоглобин, общие показатели WBC, дифференциальные показатели, включая нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы.

Б. Химия крови: креатинин, мочевая кислота, альбумин, общий белок, общее количество билирубин, щелочная фосфатаза, AST, ALT, LDH.

В. CRP, ESR и анализ мочи

Г. Ревматоидный фактор и иммуноглобулины оценивали в начале и на 4-, 8- и 12-несдельных посещениях

В течение первых 4 недель исследований крови тесты (от А до В) проводили еженедельно и в течение второго месяца исследования (недели от 4 до 8) каждые две недели для контроля безопасности лекарственного средства.

Образцы исследования крови собирали как базовый образец на 4- и 12-недельных посещениях для контроля предвоспалительных и противовоспалительных уровней цитокина до и в процессе лечения (IL-2, -6, -10, -12,TNF-альфа, SCP).

Рентген рук проводили перед приемом СОЛИ I, (день -7 - 0) и через 12 недель лечения.

Аспирация синовиальной жидкости. Если пациент имеет синовит коленного сустава, которому необходимы аспирации синовиальной жидкости, брали образцы синовиальной жидкости для определения уровня SCF, уровня тучных клеток триптазы и активности синовиального жидкого матрикса металлопротеиназ.

Синовиальная биопсия может быть принята за базовый образец в пределах 2 недель перед введением СОЛИ I и повторена через 2-3 месяца после регистрации (необязательно).

Пациенты

Изучение является открытым предполагаемым исследованием эффективности и безопасности СОЛИ I для лечения активной тяжелой формы ревматоидного артрита. Необходимо, чтобы ревматоидный артрит был невосприимчив к предшествующему лечению, включая лечение метотрексатом в дозе 10 мг или выше в неделю, вводимого с глюкокортикоидом и по крайней мере с одним другим модифицирующим болезнь антиревматическим лекарственным средством (DMARD). Другие критерии включали показатели опухания сустава 6, и по крайней мере 2 из следующих 3 результатов: 1) показатель болезненности сустава 6, 2) уровень С-реактивного белка (CRP) в сыворотке 15 мг/л или скорость осаждения эритроцитов крови (ESR) 28 мм/ч, или 3) существенная утренняя неподвижность длительностью по крайней мере 45 минут. Необходимо, чтобы оральная доза глюкокортикоида составляла 15 мг или менее от преднизона или эквивалента. Считается, что цитостатические лекарственные средства имеют возможные взаимодействия с СОЛЬЮ I и должны быть прекращены по крайней мере за 4 недели до начала исследования. Они включают метотрексат и циклофосфамид (Пациент 3).

У одного мужчины и 2 женщин с острым эрозийным серуположительным ревматоидным артритом, устойчивым к DMARD, принимающим метотрексат, регистрировали выполнение пересмотренных критериев American College of Rheumatology (Arnett F.C. и др., 1988, Arthritis Rheum. 31:315-24). Их средний возраст составлял 56 лет (диапазон от 41 до 64). Средняя продолжительность болезни - 21 год (диапазон от 19 до 23). Один пациент (Пациент 3) был положительным к HLA-B27 и имел двусторонний сакроилеит, но он не имел никаких признаков активной болезни позвоночника. Этот пациент имел также вторичный синдром Шегрена с положительными антиядерными антителами.

Введение СОЛИ I

СОЛЬ I давали орально в виде капсул на 100 мг (119,5 мг СОЛИ I вводили, что соответствует 100 мг формы свободной основания СОЕДИНЕНИЯ I) с пищей. Использовали схему подъемной дозы. Стартовая доза - 200 мг в день в течение 2 недель, получаемая в виде одной 100 мг капсулы утром и другой днем. Доза увеличивается до 300 мг/день в течение 3 и 4 недель исследования, и далее до 400 мг в день в течение от 5 до 12 недель исследования. Продолжительность исследования составляла 12 недель, но протокол исследования был позже исправлен для тех пациентов, кто получал облегчение от СОЛИ I, и продолжали лечение в течение более 12 недель. Всякий раз, когда достигался уровень токсичности 3 или 4, как определено согласно National Cancer Institute/National Institute of Health Common Toxicity Criteria (NCI/NIH-CTC), прием СОЛИ I необходимо прекратить, пока токсичность не достигала уровня 1 или менее, после чего СОЛЬ I повторно вводят в более низкой дозе.

Сопутствующее лечение

Никаких изменений в дозах параллельных кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или DMARD не делали в процессе исследования. Ни один из пациентов не использовал кортикостероиды (или эквивалент) в количестве более 10 мг/день в процессе исследования I, которое предполагает использование преднизона или эквивалента. Один пациент (Пациент 1) принимал орально 150 мг циклоспорина в день до начала исследования, и дозу уменьшали до 50 мг в день с началом исследования из-за того, что СОЛЬ I может увеличивать концентрацию циклоспорина в крови. Однако концентрация циклоспорина в сыворотке была более низкой в процессе лечения СОЛЬЮ I (56 мг/л) по сравнению с концентрацией до исследования (115 мг/л), когда использовали циклоспорин как монотерапию. Другой пациент (Пациент 3) принимал гидроксихлорохина (300 мг в день) вместе с СОЛЬЮ I. Внутрисуставные кортикостероидные введения допустимы в процессе исследования, если клинически предписано. Два пациента получали внутрисуставные введения глюкокортикоидов короткого действия в течение первых 2 месяцев исследования. Одному пациенту (Пациент 2) вводили в 6 суставов, другому (Пациент 1) в 2 сустава. Эти суставы не учитывались при исследовании эффективности.

Измерения результата

Первичными измерениями эффективности были: изменение числа болезненных и опухших суставов из 66 диартритных суставов, пациент оценивал боль и активность болезни, используя визуальные аналоговые масштабы (VAS), изменение скорости осаждения эритроцитов в крови (ESR) и уровня С-реактивного белка в сыворотке (CRP), и изменение в анкетном опросе оценки здоровья (HAQ). HAQ отражает функциональную способность пациента (Triggiani М. и др., Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1989, 88:253-5) и высокий уровень показывает высокую степень неспособности. CRP сыворотки и ESR крови измеряли до исследования и в недели исследования 2, 4, 8 и 12. Безопасные оценки включали экспертизу жизненных признаков каждую вторую неделю в течение первого месяца исследования и затем ежемесячно. Определяли полный счет клеток крови и выполняли химические исследования почек и печени еженедельно в течение первых 4 недель исследования, и затем каждую вторую неделю до завершения исследования. Из-за относительно короткой продолжительности исследования никаких рентгенограмм суставов не проводили.

Эффект СОЛИ I на результате измерений у 3 пациентов с острым ревматоидным артритом.

	Пациент 1		Пациент 2		Пациент 3
Фактор	С	w.81	С	w.12	С	w.12
Количество опухших суставов (n)	7	1	9	4	31	19
Количество болезненных суставов (n)	15	4	7	3	10	10
Боль (VAS) (мм)	79	42	77	26	37	22
Оцененная пациентом активность болезни (VAS) (мм)	77	39	96	35	69	23
С-реактивный белок в сыворотке (мг/л)2	10	11	36	12	42	10
Скорость осаждения эритроцитов (мм/ч)	38	23	-	13	28	12
HAQ	1,75	1,5	1,75	0,75	1,5	1,1
Ревматоидный фактор (IU/мл)	197	65	501	270	90	237
1 лечение СОЛЬЮ I было прервано на неделях от 3 до 5 и прекращено на
неделе 10; 2нормальных ссылки в области <10 мг/л; 3 нормальных ссылки в области <14 IU/мл; С: базовая линия; w.: неделя

Все измерения результата улучшились благодаря терапие СОЛЬЮ I. Количество опухших суставов уменьшилось у всех пациентов и количество болезненных суставов у 2 пациентов. Количество болезненных и чутких сустав пациента 1 увеличилось на неделях исследования от 3 до 5, когда лечение СОЛЬЮ I было временно прервано. Пациенты сообщали об уменьшении боли и уменьшении активности болезни в масштабе VAS. CRP уровни в сыворотке уменьшились у 2 пациентов и остались неизменными у одного, и ESR крови уменьшилось у обоих пациентов по сравнению с доступным значением базовой линии. Счет HAQ уменьшался у всех пациентов, предполагая улучшенную функциональную способность. Уровни ревматоидного фактора в сыворотке увеличились первоначально у 2 пациентов (один из которых (пациент 3) применял циклофосфамид до исследования), но уменьшились в последующем.

Клиническое начало действия СОЛИ I является относительно быстрым и может быть обнаружено в пределах 2 недель от начала терапии. Однако все пациенты сообщали об увеличении боли в суставах в течение первой недели лечения, которая спадала ниже уровня базовой линии в течение второй недели исследования. Утренняя неподвижность уменьшилась у пациента 1 до 45 минут до нуля и у пациента 3 со 180 минут до 75 минут в течение исследования. Один субъект исследования (пациент 2) имел 50% клинический ответ на СОЛЬ I, как определено критериями American College of Rheumatology (ACR) на неделе исследования 12, и другой пациент (пациент 1) имел 20% критерии ACR в неделю исследования 10, когда исследование не проводилось. У пациента 3 не удалось достигнуть 20% критериев ACR в пределах 12-недельного периода исследования, поскольку количество его болезненных суставов не показало никакого изменения. Однако из-за других благоприятных реакций на лечение он предпочел продолжать лечение СОЛЬЮ I после 12-недельного периода исследования в дозе, соответствующей 400 мг СОЕДИНЕНИЯ I в виде свободного основания o.d., и он достигал 50% критериев ACR после использования СОЛИ I в течение общего количества 24 недель. Противоревматический эффект СОЛИ I сохранялся в течение периода исследования у 2 пациентов, которые закончили 12-недельное исследование.

Ревматоидный артрит у всех 3 пациентов снижался при лечении СОЛЬЮ I. Количество опухших суставов, уровни CRP в сыворотке и оцененная пациентом активность болезни и уровни боли уменьшались, и скорость осаждения эритроцитов в крови улучшалась. Оба пациента, которые закончили период исследования, не захотели прекращать лечение СОЛЬЮ I после 12-недельного применения лекарственного средства. Пациент 3 применял СОЛЬ I в течение 24 недель, и его состояние ревматоидного артрита продолжало улучшаться с дальнейшим уменьшением количества опухших суставов (от 19 на 12 неделю до 15 на 24 неделю). У него также продолжалось уменьшение продолжительности утренней неподвижности (с 75 минут на 12 неделю до 30 минут на 24 неделю), уменьшались уровни ревматоидного фактора в сыворотке (237 IU/мл на 12 неделю до 139 IU/мл на 24 неделю), и его уровень CRP в сыворотке и скорость осаждения эритроцитов в крови осталась низкой (9 мг/л и 17 мм/ч соответственно на 24 неделю).

Относительно большие эффекты плацебо обычно наблюдались при исследованиях на ревматоидный артрит, которые можно объяснить частично непосредственным колебанием активности болезни. Однако пациенты, которые участвовали в настоящем исследовании, имели очень острую стадию болезни, которая была устойчивой к нескольким видам антиревматических терапий, включая метотрексат. Болезнь пациента 3 была также устойчивой и к инфликсимабу и циклофосфамиду. В заключение результаты настоящего исследования предлагают, что СОЛЬ I может быть эффективна для лечения тяжелой формы ревматоидного артрита.

Пример 3: Капсулы с монометансульфонатом 4-1(4-метил-1-пиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-1[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида, -кристаллическая форма

Капсулы, содержащие 119,5 мг соединения, указанного в названии (=СОЛЬ I), соответствующие 100 мг СОЕДИНЕНИЯ I (свободное основание) в качестве активного вещества, получали в следующем составе:

Состав	СОЛЬ I	119,5 мг
	Авицел	200 мг
	PVPPXL	15 мг
	Аэросил	2 мг
	Стеарат магния	1,5 мг
		------------
		338,0 мг

Капсулы получали смешением компонентов и наполнением смесью твердых желатиновых капсул, размер 1.