синтез аналогов циклоспорина

Формула изобретения

1. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA _TX247, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:

a) нагревание ацетил- -галоциклоспорина А с первым соединением, выбранным из группы, состоящей из триарилфосфина, триалкилфосфина, арилалкилфосфина и триариларсина, для получения промежуточного вещества;

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена при перемешивании промежуточного вещества со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из ацетальдегида, формальдегида, дейтерированного формальдегида, 2-хлорбензальдегида и бензальдегида; и

c) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA _TX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацетил- -галоциклоспорин А представляет собой ацетил- -бромциклоспорин А.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап галогенирования -атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка циклоспорина А с помощью реакции бромирования, осуществляемой путем нагревания с обратным холодильником ацетил-циклоспорина А с N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое соединение представляет собой трифенилфосфин, а промежуточное вещество представляет собой трифенилфосфоний-галид ацетил-циклоспорина А.

5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что второе соединение представляет собой формальдегид.

6. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, причем путь синтеза включает следующие этапы:

а) превращение альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования альдегида ацетил-циклоспорина А с фосфор-илидом реакцией Виттига, по необходимости - в присутствии галида лития; и

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)- изомеров ISA_TX247 путем обработки смеси (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в нем фосфор-илид, используемый в реакции Виттига, выбран из группы, состоящей из трифенилфосфина, триарилфосфина, триалкилфосфина и арилалкилфосфина.

8. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA _TX247, причем путь синтеза включает следующие этапы:

a) защита -спирта циклоспорина А путем образования первого промежуточного вещества - ацетил-циклоспорина А;

b) окисление ацетил-циклоспорина А для получения второго промежуточного вещества -альдегида ацетил-циклоспорина А;

c) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом реакцией Виттига, по необходимости в присутствии галида лития; и

d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап окисления проводят с окисляющим агентом, выбранным из группы, состоящей из озона, перманганата калия, четырехокиси рутения, четырехокиси осмия, четырехокиси осмия на полимерном носителе и хлорида рутения.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с со-окислителем, выбранным из группы, состоящей из периодата и гипохлорита.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с ацетонитрилом.

12. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, причем стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из -(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е- -(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения -триалкилсилильного спирта;

b) обработка -триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и

c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISA_TX247.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки -триалкилсилильного спирта, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты и кислоты Льюиса.

14. Способ получения обогащенной Z- изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из -(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е- -(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения -триалкилсилильного спирта;

b) обработка -триалкилсилильного спирта основанием для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и

c) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISA_TX247.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки -триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия и гидроокиси калия.

16. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что -(триалкилсилилаллил)-боронатный сложный эфир представляет собой триметилсилилаллил-боронатный сложный эфир.

17. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что Е- -(триалкилсилилаллил)-диалкилборан представляет собой Е- -(триметилсилилаллил)-9-борабицикло[3.3.1]нонан.

18. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что реагент представляет собой Е- -(триметилсилилаллил)-диэтилборан.

19. Способ по п.12, отличающийся тем, что этап обработки -триалкилсилильного спирта кислотой представляет собой олефинирование Петерсона.

20. Способ по п.14, отличающийся тем, что этап обработки -триалкилсилильного спирта основанием представляет собой олефинирование Петерсона.

21. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX 247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с литиированным аллилдифенилфосфин-оксидом для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и

b) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISA_TX 247.

22. Способ получения обогащенной Z-изомером смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с [3-(дифенилфосфин)аллил]-титаном для получения титан-содержащего промежуточного вещества;

b) предоставление титан-содержащему промежуточному веществу возможности превратиться в эритро- -аддукт;

c) превращение эритро- -аддукта в -оксидофосфониевую соль обработкой иодометаном;

d) превращение -оксидофосфониевой соли в ацетил-(Z)-1,3-диен; и

e) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISA_TX247.

23. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, включающий следующие этапы:

a) защита -спирта циклоспорина А для получения ацетил-циклоспорина А;

b) бромирование -атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка ацетил-циклоспорина А для получения первого промежуточного вещества - ацетил- -бромциклоспорина А;

c) нагревание первого промежуточного вещества - ацетил- -бромциклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из трифенилфосфина и триалкилфосфина, для получения промежуточного вещества, выбранного из группы, состоящей из трифенил- и триалкил-фосфоний-бромидов ацетил-циклоспорина А;

d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена перемешиванием илида, полученного из трифенильной или триалкильной соли (второго промежуточного вещества -трифенилфосфоний-бромида) ацетил-циклоспорина А с формальдегидом; и

e) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

24. Способ по любому из пп.1, 6, 8, 12, 14, 21, 22 и 23, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки ацетил-1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия и алкоксида калия.

25. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное вещество представляет собой трифенил- или триалкил-фосфоний-бромид ацетил-циклоспорина А, и тем, что этап, на котором происходит перемешивание промежуточного вещества с формальдегидом, осуществляется в присутствии галида лития.

26. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что альдегид ацетил-циклоспорина А, получен способом, включающим следующие этапы:

a) защита -спирта циклоспорина А путем образования ацетил-циклоспорина А; и

b) окисление ацетил-циклоспорина А озоном в качестве окисляющего агента с последующей завершающей обработкой восстанавливающим агентом.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что этап озонолиза выполняется при температуре в интервале от приблизительно -80 до 0°С.

28. Способ по п.26, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из триалкилфосфинов, триарилфосфинов и триалкиламинов.

29. Способ по п.26, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из алкиларилсульфидов, тиосульфатов и диалкилсульфидов.

30. Способ по п.29, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой диметилсульфид.

31. Способ по п.28, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой трибутилфосфин.

32. Способ по п.28, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триалкиламин.

33. Способ по п.32, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триэтиламин.

34. Способ по любому из пп.26-29, отличающийся тем, что растворитель, который используют для озонолиза ацетил-циклоспорина А, представляет собой низший спирт.

35. Способ по п.34, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.

36. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:

a) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)-и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена реагированием промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида реакцией Виттига, по необходимости- в присутствии галида лития; и

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.

37. Способ по п.36, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.

38. Способ по п.37, отличающийся тем, что реакцию Виттига проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана и толуола, и растворитель используется в присутствии соединения, выбранного из группы, состоящей из бутил-лития, низшего алкоксида натрия, низшего алкоксида калия и карбоната при температуре между приблизительно -80 и 110°С.

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что низший алкоксид калия представляет собой трет-бутоксид калия.

40. Способ по п.39, отличающийся тем, что растворитель представляет собой тетрагидрофуран, используемый в присутствии трет-бутоксида калия при температуре между приблизительно -70 и -100°С.

41. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISA _TX247, включающий следующие этапы:

a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А) с Е- -(триалкилсилилаллил)-бораном для получения -триалкилсилильного спирта; и

b) обработка -триалкилсилильного спирта кислотой для получения Е-изомера ISA_TX247.

42. Способ по п.41, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты или кислоты Льюиса.

43. Способ по п.41, отличающийся тем, что кислота представляет собой BF₃.

44. Способ стереоселективного синтеза Z-изомера ISA_TX 247, включающий следующие этапы:

a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А) с Е- -(триалкилсилилаллил)-бораном для получения -триалкилсилильного спирта;

b) обработка -триалкилсилильного спирта основанием для получения TMS-(Z)-1,3-диена; и

c) снятие защиты с TMS-(Z)-1,3-диена для получения Z-изомера ISA_TX247.

45. Способ по п.41 или 44, отличающийся тем, что Е- -(триалкилсилилаллил)-боран готовят согласно следующим этапам:

a) депротонирование аллилтриалкилсилана основанием; и

b) реагирование депротонированного аллилтриалкилсилана с диалкилалкоксибораном и кислотой Льюиса.

46. Способ по п.45, отличающийся тем, что диалкилалкоксиборан представляет собой диэтилметоксиборан, а кислота Льюиса представляет собой BF₃.

47. Способ по п.45, отличающийся тем, что аллилтриалкилсилан представляет собой аллилтриметилсилан.

48. Способ по п.45, отличающийся тем, что основание, которое используют для депротонирования аллилтриалкилсилана, представляет собой бутил-литий.

49. Способ по п.44, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки -триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия и низших алкоксидов щелочных металлов.

50. Способ по п.49, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия.

51. Способ по п.44, отличающийся тем, что снятие защиты достигается с использованием кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.

52. Способ по п.51, отличающийся тем, что реагент на основе HF выбран из группы, состоящей из трибутиламмонийфторида и фторида калия.

53. Способ получения смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, характеризующийся тем, что путь синтеза содержит следующие этапы:

a) превращение промежуточного вещества - альдегида TMS-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида реакцией Виттига, по необходимости - в присутствии галида лития; и

b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA _TX247 путем снятия защиты со смеси (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена кислотой.

54. Способ по п.53, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.

55. Способ по п.53, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, который представляет собой тетрагидрофуран и/или толуол, используемые в присутствии низшего алкоксида натрия или калия, или карбоната, при температуре между приблизительно -80 и 110°С.

56. Способ по п.55, отличающийся тем, что низший алкоксид натрия или калия представляет собой трет-бутоксид натрия или калия.

57. Способ по п.53, отличающийся тем, что кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.

58. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISA_TX247, включающий следующие этапы:

a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с Е- -(триалкилсилилаллил)-бораном для получения -триалкилсилильного спирта;

b) обработка -триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и

c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения Е-изомера ISA_TX247.

59. Способ по пп.41, 44 или 58, отличающийся тем, что этап обработки -триалкилсилильного спирта дополнительно включает олефинирование Петерсона.

60. Способ по п.58, отличающийся тем, что борановый реагент представляет собой Е- -(триметилсилилаллил)-диэтил-боран.

61. Способ по п.58, отличающийся тем, что используемая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты, или кислоты Льюиса.

62. Способ по п.61, отличающийся тем, что кислота представляет собой серную кислоту.

63. Способ по п.58, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки 1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH ₃, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.

64. Способ по п.63, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из NH₃ и диметиламина.

65. Способ превращения 1,3-диена ацетил-циклоспорина в ISA _TX247, где 1,3-диен ацетил-циклоспорина обрабатывают основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH ₃, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.

66. Способ по п.65, отличающийся тем, что основание представляет собой диметиламин.

67. Способ стереоселективного синтеза Z- изомера ISA_TX247, включающий следующие этапы:

a) обработка альдегида ацетил-циклоспорина А 3-(диметиламино)пропил-трифенилфосфоний-галидом в присутствии первого основания для получения соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;

b) обработка соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина окисляющим агентом для получения оксида ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;

c) нагревание оксида соответствующего ацетил-(Z)-октенилдиметиламина в реакции элиминирования по Коупу для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и

d) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена вторым основанием для получения (Z)-изомера ISA_TX247.

68. Способ по п.67, отличающийся тем, что первое основание представляет собой гексаметилдисилазид калия.

69. Способ по п.67, отличающийся тем, что окисляющий агент представляет собой мета-хлорпербензойную кислоту.

70. Способ по п.67, отличающийся тем, что второе основание выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH ₃, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.

71. Способ получения предварительно заданной изомерной смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISA_TX247, характеризующийся тем, что способ включает следующие этапы:

a) получение первого материала, обогащенного (Е)-изомером ISA _TX247, в соответствии со способом, как он определен в любом из пп.12, или 13, или 21, или 41, или 42, или 43, или 58, или 60, или 62, или 63, или 64;

b) получение второго материала, обогащенного (7)-изомером ISA_TX247, в соответствии со способом, как он определен в любом из пп.14, или 15, или 22, или 44, или 49, или 51, или 52; и

c) смешивание первого и второго материалов в заданном соотношении, чтобы получить требуемый изомерный состав.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.