фармацевтическая композиция

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных ингредиентов

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40, касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин	8-12
пропандиола монокаприлат	30-40
глицерил монокаприлата	0,5-2,0
полиэтиленгликоля	40
касторовое масло гидрогенезированное	30-35
полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты	10-15
1,2-пропиленгликоль	8-12
альфа-токоферола ацетат	0,1-0,2

при этом микроэмульсионный концентрат при разбавлении образует легкодозируемую эмульсию с размером частиц 15-20 нм.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, преимущественно, в желатиновой капсуле, содержащей в качестве активного компонента циклоспорин.

Циклоспорины представляют собой нейтральные циклические пептиды, которые получают микробиологическим путем. Самым важным представителем циклоспоринов является циклоспорин А, широко применяющийся в трансплатационной медицине для подавления отторжения органов, при лечении аутоиммунных заболеваний. Широко известно противовоспалительное и противопаразитарное действие циклоспоринов.

Однако общеизвестно, что применение циклоспоринов связано с трудностями, относящимися как к введению, так и приготовлению галеновой композиции, а также стабильностью, биологической доступностью лекарства и вариабельностью реакций на вводимую дозу как между различными пациентами, так и для отдельного пациента. Из-за гидрофобных свойств циклоспорина трудно получать фармацевтические лекарственные формы с высокой биодоступностью активного вещества. Низкая биодоступность объясняется прежде всего плохой растворимостью циклоспорина при смешивании циклоспорина в формы для введения с водой.

Известны многочисленные попытки решить эти проблемы путем применения сложных систем из липофильных и гидрофильных растворителей и детергентов в качестве растворителей, которые переводят циклоспорины в раствор при сохранении в водных системах в растворе. Как правило, они состоят по меньшей мере из 4 ингредиентов: активное вещество, растительное масло, этанол и поверхостно-активное вещество.

Известен способ получения назначаемых перорально стойких водных растворов для инъекций для внутреннего назначения, согласно которому смешивают 1 вес.ч. циклоспорина, 8-13 вес.ч. 1 или более сложных моноэфиров одной или нескольких ненасыщенных оксижирных кислот с полиэтиленгликолем и 1-3 вес.ч. 1 или более одно- и/или многоатомных спиртов [1].

Орально применяемые лекарственные формы в этом патенте не получены и не исследованы. При попытке разбавлять эти составы водой происходит осаждение циклоспорина, что снижает их биодоступность.

Известна фармацевтическая композиция, представляющая собой предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат, включающий

1) труднорастворимое действующее вещество циклоспорин или макролидол и носитель, включающий

2) второй компонент,

2) липофильный компонент и

3) поверхостно-активное вещество.

При этом второй компонент представляет собой, например триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат [2 - прототип].

Эмульсионный концентрат самопроизвольно образует эмульсию в водной среде при разбавлении в соотношении, например 1:10 или в желудочном соке после орального введения. Микроэмульсия является термодинамически устойчивой и содержит обычно диспергированные частицы со средним размером приблизительно 150 нм, которые сохраняют стабильность в течение более 24 ч.

В дисперсных системах, содержащих практически нерастворимое действующее вещество в виде суспензии или эмульсии, биодоступность действующего вещества в значительной мере зависит от размера частиц [3, 4, 5]. Целью изобретения было получение микроэмульсии циклоспорина, обеспечивающей высокую биодоступность последнего.

Для решения поставленной задачи была найдена лекарственная форма для орального введения циклоспорина с простым составом и с высокой биодоступностью в виде раствора для питья или капсул.

Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты:

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин	8-12
пропандиола монокаприлат	30-40
глицерил монокаприлата	0,5-2,0
полиэтиленгликоля 40 касторовое
масло гидрогенезированное	30-35
полиэтиленгликоля глицериды
линолевой кислоты	10-15
1,2-пропиленгликоль	8-12
альфа-токоферола ацетат	0,1-0,2

В отличие от прототипа композиция не содержит триэтилцитрат, этанол, N-метилпирролидон. Подобранное количественное соотношение ингридиентов обеспечивает стабильность микроэмульсии без перечисленных выше веществ.

Заявленные композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в глобулах со средним размером глобул, варьирующимся в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Фармацевтическая композиция обладает улучшенными характеристиками биодоступности циклоспорина благодаря тому, что средний размер капель полученной согласно изобретению микроэмульсии составляет 15-20 нм. Кроме того, эмульсия является достаточно негустой жидкостью, что позволит легко отмерять нужную дозу и исключить ошибку при отмеривании дозы, поскольку лекарственное средство, содержащее циклоспорин, требует точного отмеривания дозы в связи с его узким терапевтическим индексом.

Полученная эмульсия остается до 24 месяцев прозрачной и стойкой.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде, приемлемом для перорального введения, который включает растворы для питья, или иметь форму твердых или мягких желатиновых капсул. Композиции раствора для питья разводят водой или водной средой, так что липофильное средство циклоспорин поддерживается в солюбилизированном виде, который не выпадает в осадок, что в свою очередь, делает лекарственное средство биологически доступным в терапевтических концентрациях.

Композиции по настоящему изобретению не содержат летучих растворителей, таких как спирт, стабильны в широком диапазоне температур (от 15 до 45°С) и при низких температурах не застывают и не образуют хлопьев.

Улучшаются характеристики хранения, в частности снижается риск осаждения действующего вещества после процедуры капсулулирования, может быть повышена стабильность при хранении.

Несколько композиций по настоящему изобретению, содержащих ингредиенты в разных диапазонах, были использованы для исследований и для испытаний по определению сроков годности, при этом были получены хорошие результаты, дающие основание рассматривать настоящие композиции как удобные для производства и стабильные в течение длительного времени. Исследование стабильности проводилось экспресс-методом.

Получение фармацевтической композиции согласно изобретению поясняется примерами, но не исчерпывается ими.

Способ получения лекарственной формы циклоспорина согласно изобретению заключается в следующем.

В реакторе с мешалкой растворяют циклоспорин в пропандиол монокаприлате (Капмул PG-8) при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляют глицерил монокаприлат (Капмул МСМ-8), пропиленгликоль, полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное (Кремофор RH-40), полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты (Лабрафил М 2125 CS) и альфа-токоферола ацетат до получения микроэмульсии светло-желтого цвета.

В таблице представлены сравнительные результаты испытаний композиций в соответствии с примерами I-V.

Таблица
Компонент	Количество, %
	I	II	III	IV	V
циклоспорин	9,16	9,16	9,16	9,16	9,16
капмул МСМ-8	1,28	1,28	1,28	0,5	1
капмул PG-8	32,97	33,05	30,42	40	33,25
кремофор RH-40	33,48	33,48	33,46	25	33,48
1,2-пропиленгликоль	10,48	10,48	10,48	10,16	10,48
лабрафил М 2125 С8	12,45	12,45	15	15	12,45
-токоферола ацетат	0,18	0,1	0,2	0,18	0,18
средний размер капель (нм)	15	20	19	20	20

Расфасовка в виде раствора для питья или, например в желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием производится известным способом, например в капсулы, каждая по 100 мг, 50 мг или 25 мг активного вещества.

Все композиции при разведении дают прозрачную и стабильную микроэмульсию масла в воде, содержащую лекарственное средство, растворенное в глобулах. Как следует из примеров, средний размер капель варьируется в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц (глобул) определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Композиции стабильны при температурах от 15 до 45°С без выпадения желеобразных хлопьев.

Заявляемая фармацевтическая композиция биологически эквивалентна коммерческим продуктам и позволяет расширить их арсенал.

Литература

1. Патент ФРГ №3924207, 7 А61K 38/13.

2. Патент RU №2235554, 7 A61K 38/13, оп. 10.09.2004, Бюл. №25 (прототип).

3. А.И.Тенцова, И.С.Ажгихин. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств, Медицина, Москва (1974), с.335.

4. Jun-ichi Jinno, Naoki Kamada, Masateru Miyake, Keigo Yamada, Tadashi Mukai, Masaaki Odomi, Hajime Toguchi, Gary G. Liversidge, Kazutaka Higaki and Toshikiro Kimura, Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, Journal of Controlled Release, Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 56-64.

5. A.J.Jounela, P.J.Pentikäinen and A.Sothmann, European Journal of Clinical Pharmacology, Volume 8, Number 5 / September, 1975, Pages 365-370.