синтез диарилпиразолов

Формула изобретения

1. Способ получения 1-(4-сульфонилфенил)пиразола формулы

где R₁ представляет собой алкил, замещенный одним или более галогенами;

R ₂ представляет собой водород, алкил, циано, гидроксиалкил, циклоалкил или алкилсульфонил;

R₃ представляет собой фенил, замещенный одним или более алкилом, галогеном;

R₅ представляет собой метил, амино,

или его соли, включающий реакцию 1,3-дикетона формулы

где R₁, R₂ , и R₃ имеют вышеуказанные определения, или его соли с 4-сульфонилфенилгидразином формулы

где R₅ имеет вышеуказанные определения,

или его солью в реакционной смеси, включающей систему растворителя, причем реакционная смесь образована комбинированием источника 1,3-дикетона или его соли, источника 4-сульфонилфенилгидразина или его соли и системы растворителя, и кристаллизацию твердого продукта реакции, содержащего 1-(4-сульфонилфенил)пиразол или его соль из реакционной смеси, отличающийся тем, что источник 1,3-дикетона или его соль или смесь (смеси), которые могут образоваться комбинированием источника 1,3-дикетона или его соли с системой растворителя, перед его комбинированием с источником 4-сульфонилфенилгидразина содержит менее чем 30 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона или его соли, причем 1-(4-сульфонилфенил)пиразол или его соль составляет, по меньшей мере, 98 мас.% полученного твердого продукта реакции.

2. Способ по п.1, где указанный 4-сульфонилфенилгидразин присутствует в источнике 4-сульфонилфенилгидразина в форме свободного основания, источник 1,3-дикетона дополнительно включает кислоту, имеющую pKa менее чем около 3, и источник 1,3-дикетона и любая смесь, образованная комбинированием его с кислотой, содержит менее чем около 30 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона или его соли.

3. Способ по п.2, в котором кислота выбрана из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот.

4. Способ по п.1, где указанный 4-сульфонилфенилгидразин присутствует в источнике 4-сульфонилфенилгидразина в виде свободного основания или соли минеральной кислоты, и источник 4-сульфонилфенилгидразина дополнительно включает приблизительно до 1000 эквивалентов воды на эквивалент свободного основания 4-сульфонилфенилгидразина или соли минеральной кислоты 4-сульфонилфенилгидразина, источник 1,3-дикетона дополнительно включает кислоту и

любая смесь, образованная комбинированием источника 1,3-дикетона с кислотой, содержит менее чем около 30 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона или его соли.

5. Способ по п.4, в котором соль минеральной кислоты 4-сульфонилфенилгидразина представляет собой гидрохлорид, а кислота представляет собой минеральную кислоту или кислоту, выбранную из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот.

6. Способ по п.1, в котором 4-сульфонилфенилгидразин присутствует в источнике 4-сульфонилфенилгидразина в виде соли, имеющей молярную растворимость в системе растворителя менее чем 0,05, источник 1,3-дикетона дополнительно включает натриевую соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот, и любая смесь, которая может быть образована комбинированием источника 1,3-дикетона с указанной солью кислоты, содержит менее чем около 30 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона или его соли.

7. Способ по п.6, в котором соль 4-сульфонилфенилгидразина представляет собой гидрохлорид.

8. Способ по п.1, в котором 4-сульфонилфенилгидразин присутствует в источнике 4-сульфонилфенилгидразина в виде соли, имеющей молярную растворимость в системе растворителя более чем около 0,05.

9. Способ по п.8, в котором 4-сульфонилфенилгидразин представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот.

10. Способ по п.1, в котором 4-сульфонилфенилгидразин присутствует в источнике 4-сульфонилфенилгидразина в виде соли, имеющей молярную растворимость в системе растворителя менее чем около 0,05, и источник 4-сульфонилфенилгидразина дополнительно включает кислоту, имеющую pKa менее чем около 3, 1,3-дикетон присутствует в источнике 1,3-дикетона в виде натриевой соли и источник 1,3-дикетона дополнительно включает основание и любая смесь, образованная комбинированием источника 1,3-дикетона с системой растворителя или основанием, содержит менее чем 0,1 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона или его соли.

11. Способ по п.10, в котором соль 4-сульфонилфенилгидразина представляет собой соль минеральной кислоты и кислота выбрана из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот.

12. Способ по п.11, в котором соль 4-сульфонилфенилгидразина представляет собой гидрохлорид.

13. Способ по п.10, в котором основание представляет собой метилат натрия.

14. Способ получения 1-(4-сульфонилфенил)пиразола формулы

где R₁ представляет собой алкил, замещенный одним или более галогенами;

R ₂ представляет собой водород, алкил, циано, гидроксиалкил, циклоалкил или алкилсульфонил;

R₃ представляет собой фенил, замещенный одним или более алкилом, галогеном;

R₅ представляет собой метил, амино,

или его соли, включающий реакцию 1,3-дикетона формулы

где R₁, R₂ и R₃, имеют вышеуказанные определения, или его соли с 4-сульфонилфенилгидразином формулы

где R₅ имеет вышеуказанные определения,

в реакционной смеси, включающей систему растворителя, содержащей органический растворитель, и кристаллизацию твердого продукта реакции, содержащего 1-(4-сульфонилфенил)пиразол или его соль из реакционной смеси, отличающийся тем, что 4-сульфонилфенилгидразин используют в виде соли минеральной кислоты, которая имеет растворимость в органическом растворителе, по меньшей мере, 0,05 М при температуре реакции,

причем 1-(4-сульфонилфенил)пиразол или его соль составляет, по меньшей мере, 98 мас.% полученного твердого продукта реакции.

15. Способ по п.14, в котором система растворителя включает менее чем около 30 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона.

16. Способ по п.14, в котором органический растворитель представляет собой спирт, имеющий, по меньшей мере, 3 атома углерода.

17. Способ по п.16, в котором органический растворитель представляет собой изопропанол.

18. Способ по п.14, в котором органический растворитель представляет собой изопропанол, а система растворителя на объемной основе представляет собой преимущественно изопропанол, третбутанол или трифторэтанол.

19. Способ по п.14, в котором соль минеральной кислоты 4-сульфонилфенилгидразина представляет собой соль кислоты выбранной из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот.

20. Способ по п.14, в котором соль минеральной кислоты 4-сульфонилфенилгидразина представляет собой соль кислоты, выбранной из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот, а органический растворитель представляет собой спирт, имеющий, по меньшей мере, 3 атома углерода.

21. Способ по пп.1, 2, 4, 6, 8, 10 или 15, где R ₁ представляет собой C_1-4 галогеналкил, R₂ представляет собой водород или С _1-4 алкил, R₃ представляет собой фенил, замещенный C_1-4 алкилом или галогеном; R₅ представляет собой метил или амино.

22. Способ по п.21, где R₁ представляет собой галогенметил, R₂ представляет собой водород, R₃ представляет собой фенил, замещенный метилом или галогеном, и R₅ представляет собой амино.

23. Способ по п.21, где R₁ представляет собой моно-, ди- или тригалогенметил и R ₃ представляет собой фенил, замещенный метилом или фтором.

24. Способ по п.23, где 1-(4-сульфонилфенил)пиразол представляет собой (4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид) или (4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид).

25. Способ по пп.1, 2, 4, 6, 8, 10 или 15, где система растворителя включает один или более спиртов.

26. Способ по п.25, где система растворителя включает изопропиловый спирт.

27. Способ получения (4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида) или (4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида), отличающийся тем, что соответствующий 1,3-дикетон подвергают взаимодействию с галогенидом 4-сульфамидофенилгидразина в реакционной смеси, включающей систему растворителя, содержащую спирт, имеющий, по меньшей мере, 3 атома углерода, причем 1,3-дикетон используют в виде натриевой соли 4-метилфенил-1,1,1-трифтор-2,4-бутандиона или натриевой 4-фторфенил-1,1,1-трифтор-2,4-бутандиона, и реакционная смесь образована комбинированием источника 1,3-дикетона, дополнительно включающего основание, источника галогенида 4-сульфамидофенилгидразина, дополнительно включающего кислоту, выбранную из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот и системы растворителя, и кристаллизацию твердого продукта реакции, содержащего 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид) или (4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид), из реакционной смеси, причем 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид) или (4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид) составляет, по меньшей мере, около 98 мас.% твердого продукта реакции.

28. Способ по п.27, в котором галогенид 4-сульфамидофенилгидразина представляет собой гидрохлорид.

29. Способ по п.27, в котором кислота представляет собой трифторуксусную кислоту.

30. Способ по п.27, в котором основание представляет собой метилат натрия, а система растворителя включает изопропиловый спирт.

31. Способ по п.27, в котором источник 1,3-дикетона, содержащий натриевую соль 1,3-дикетона, добавляют к источнику 4-сульфонилфенилгидразина, содержащему галогенид 4-сульфонилфенилгидразина.

32. Способ по пп.1, 14 или 27, в котором твердый продукт реакции кристаллизуют способом, включающим

(a) доведение рН реакционной смеси до диапазона от около 3 до около 9 основанием, причем указанная реакционная смесь с доведенным рН, кроме того, включает твердые соли;

(b) растворение, по существу, всех твердых солей в реакционной смеси с доведенным рН этапа (а) добавлением воды до концентрации в диапазоне от около 15 об.% приблизительно до 30 об.%;

(c) доведение рН реакционной смеси этапа (b) до диапазона от около 3 до около 9 основанием;

(d) добавление воды к реакционной смеси этапа (с) до конечной концентрации в диапазоне от около 25 об.% до около 50 об.%;

(e) охлаждение реакционной смеси этапа (d) до диапазона от около 10°С до около 30°С в течение менее чем около 2 ч для кристаллизации из реакционной смеси продукта реакции, содержащего 1-(4-сульфонилфенил)пиразол или его соль;

(f) выделение 1-(4-сульфонилфенил)пиразола или его соли этапа (е);

(g) сушку 1-(4-сульфонилфенил)пиразола или его соли этапа (f).

33. Способ по п.32, в котором 1-(4-сульфонилфенил)пиразол или его соль включает менее чем около 1 мас.% комбинированного гидроксирегиоизомера и региоизомера.

34. Способ по п.32, в котором средний размер кристаллов 1-(4-сульфонилфенил)пиразола или его соли составляет от около 40 мкм до около 100 мкм.

35. Способ по п.32, в котором мас.% кристаллизованного 1-(4-сульфонилфенил)пиразола или его соли составляет более чем около 10%.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение в целом относится к получению пиразолов. В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу образования 1-(4-сульфонилфенил)пиразола в результате конденсации дикетонов и гидразинов.

Пиразолы были широко описаны как фармацевтические терапевтические средства, включая противовоспалительные и антидиабетические средства. В частности, [3-галогеналкил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамиды использовали в качестве мощных противовоспалительных средств без побочных эффектов, обычно присущих предшествующим противовоспалительным средствам.

Ранее сообщалось о получении пиразолов в результате конденсации дикетонов и гидразинов (см., например, патент ЕПВ № 418845, патент ЕПВ № 554829, T. Nishiwaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024-26 (1969); J. Wright et al., J. Med. Chem. , 7, 102-5 (1963); и R. Soliman и H. Fied-Allah, J. Pharm. Sci., 70, 602-5 (1980)). Однако указанные способы критиковались, как не обеспечивающие масштабируемый промышленный способ.

В WO 00/42021 O'Shea et al. описывают двухстадийный способ получения пиразолов конденсацией в амидном растворителе дикетона и гидразина. Пиразол получают в виде сольвата амидного растворителя и затем выделяют и перекристаллизовывают из изопропанола и воды для получения несольватированного пиразола. Однако недостатки заключаются в том, что дикетон выделяется перед реакцией конденсации с гидразином, используется система множества растворителей, требуется более одной кристаллизации и полезная загрузка относительно низка.

В патентах США №№ 5892053 и 5910597 Zhi et al. описывают масштабируемый двухстадийный способ получения пиразолов конденсацией дикетонов и гидразинов. На первой стадии дикетон образуется обработкой кетона основанием и сложным эфиром в подходящем растворителе. На второй стадии дикетон солюбилизируют в водном спирте и конденсируют с гидразином для образования пиразольного продукта. Данный двухстадийный способ был использован в промышленном масштабе для получения целекоксиба (4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида), продаваемого под торговой маркой CELEBREX® Pharma Corporation, как показано в следующей реакции:

Хотя синтетический подход происходит с высокой селективностью к целекоксибу, в промышленных условиях образуются приблизительно 2-5 мас.% региоизомерных и гидроксирегиоизомерных побочных продуктов.

Региоизомерные и гидроксирегиоизомерные побочные продукты необходимо отделить от целекоксиба на стадии очистки для достижения требуемой чистоты целекоксиба. Выделение обычно проводят, выполняя стадию кристаллизации, на которой целекоксиб преимущественно кристаллизуется, тогда как региоизомерные и гидроксирегиоизомерные побочные продукты преимущественно остаются в растворе. Затем кристаллы целекоксиба удаляют из полученной суспензии и отделяют от примесей способами разделения твердого вещества и жидкости, известными специалистам в данной области, такими как центрифугирование или фильтрация.

В используемых в настоящее время промышленных условиях из двух побочных продуктов селективно больше образуется региоизомер относительно гидроксирегиоизомера. Однако это проблематично, поскольку региоизомер в целом труднее отделить кристаллизацией от целекоксиба, чем гидроксирегиоизомер, и концентрации региоизомера более чем около 1% обычно требуют две стадии кристаллизации для достижения желательной чистоты целекоксиба. Вторая кристаллизация увеличивает длительность стадии кристаллизации и, таким образом, негативно воздействует на массовую производительность. Кроме того, вторая кристаллизация уменьшает выход, поскольку некоторое количество целекоксиба остается некристаллизованным и не извлекается из жидкой фазы.

Краткое описание

Среди различных аспектов настоящего изобретения содержится раскрытие способа получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов в целом и целекоксиба в частности. Преимущественно региоизомер и гидроксирегиоизомер образуются в относительно низких концентрациях, и больше образуется гидроксирегиоизомер относительно региоизомера. Кроме того, целекоксиб можно также выделить с относительно высокой чистотой и выходом при однократной прямой кристаллизации из смеси продуктов реакции в способе, который можно выполнить с увеличенной полезной загрузкой.

Поэтому вкратце настоящее изобретение направлено на способ получения кристаллизованного продукта реакции, состоящего, по меньшей мере, из около 98 мас.% 1-(4-сульфонилфенил)пиразола или его соли, комбинированием источника 1,3-дикетона или его соли с источником 4-сульфонилфенилгидразина или его соли в реакционную смесь, включающую систему растворителя. Содержание воды в источнике 1,3-дикетона составляет менее чем около 30 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона. 1,3-дикетон имеет формулу:

4-сульфонилфенилгидразин имеет формулу:

и 1-(4-сульфонилфенил)пиразол имеет формулу:

где R₁ представляет собой сложный эфир или гидрокарбил, замещенный одним или более галогенами;

R₂ представляет собой водород, алкил, циано, гидроксиалкил, циклоалкил или алкилсульфонил;

R ₃ представляет собой фенил, замещенный одним или более из алкила, галогена, простого эфира, кислоты или сложного эфира кислоты; и

R₅ представляет собой метил, амино или замещенный амино.

Настоящее изобретение также направлено на способ получения кристаллизованного продукта реакции, состоящего, по меньшей мере, из 98 мас.% 1-(4-сульфонилфенил)пиразола или его соли, в котором источник 1,3-дикетона или его соли комбинируют с источником или солью 4-сульфонилфенилгидразина в реакционную смесь, включающую систему растворителя. Содержащую органический растворитель, и где соль 4-сульфонилфенилгидразина имеет растворимость в органическом растворителе, по меньшей мере, 0,05 моль. 1,3-дикетон имеет формулу:

4-сульфонилфенилгидразин имеет формулу:

и 1-(4-сульфонилфенил)пиразол имеет формулу:

где R₁ представляет собой сложный эфир или гидрокарбил, замещенный одним или более галогенами;

R₂ представляет собой водород, алкил, циано, гидроксиалкил, циклоалкил или алкилсульфонил;

R ₃ представляет собой фенил, замещенный одним или более из алкила, галогена, простого эфира, кислоты или сложного эфира кислоты; и

R₅ представляет собой метил, амино или замещенный амино.

Настоящее изобретение также направлено на способ получения целекоксиба (4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида) или 4-фторфенильного аналога целекоксиба (4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида). В данном способе источник 1,3-дикетона, содержащий металлическую соль 4-метилфенил-1,1,1-трифтор-2,4-бутандиона, или металлическую соль 4-фторфенил-1,1,1-трифтор-2,4-бутандиона, и основание комбинируют с источником галогенида 4-сульфамидофенилгидразина, дополнительно включающего кислоту, выбранную из группы, состоящей из трифторуксусной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, трихлоруксусной, дифторуксусной и дихлоруксусной кислот в реакционной системе, содержащей спирт, имеющий, по меньшей мере, 3 атома углерода. Источник 1,3-дикетона и галогенид 4-сульфамидофенилгидразина вступают при этом в реакцию образования целекоксиба или 4-фторфенильного аналога целекоксиба.

Другие аспекты и цели будут частично очевидны и частично указаны здесь ниже.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов. Конкретнее, было обнаружено, что 3-галогеналкил-1Н-пиразолы можно получить с высокой чистотой и высокой относительной полезной загрузкой и большой массовой производительностью и при одной стадии кристаллизации по существу из безводной системы одного растворителя. Данный способ можно использовать, например, для увеличения выхода 3-галогеналкил-1Н-пиразола на величину приблизительно до 25%, увеличения загрузки на операцию на величину приблизительно до 75%, и уменьшения времени цикла на величину приблизительно до 65%, по сравнению с некоторыми способами предшествующего уровня техники. Кроме того, данный способ обеспечивает возможность получения целекоксиба и его 4-фторфенильного аналога, которые содержат менее чем около 25%, предпочтительнее, менее чем около 1%, а наиболее предпочтительно, менее чем около 0,5% побочного продукта.

В целом, способ настоящего изобретения позволяет проводить реакции при высоких концентрациях, обеспечивая этим возможность высокой полезной загрузки и увеличенной массовой производительности на существующем производственном оборудовании, приводя к значительным коммерческим преимуществам. Операции с высокой полезной загрузкой имеют особые преимущества, потому что меньше растворителя используется на единицу производимого продукта, обеспечивая двойные выгоды снижения производственных затрат и загрязнения окружающей среды. Дополнительные экологические и относящиеся к безопасности преимущества можно реализовать, потому что система растворителя включает спиртовые растворители, исключая ввиду этого необходимость в таких растворителях как амиды, тетрагидрофуран (THF) и метилтрет-бутиловый эфир (МТВЕ), которые могут создать проблемы для безопасности и экологии.

Способ настоящего изобретения можно преимущественно использовать для получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов в целом и получения противовоспалительных соединений формулы (I) в частности:

где

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный гидрокарбил и является более электроотрицательным, чем R₃;

R ₂ представляет собой водород, алкил, циано, гидроксиалкил, циклоалкил, алкилсульфонил или галоген;

R ₃ представляет собой замещенный или незамещенный гидрокарбил и является менее электроотрицательным, чем R₁ ; и

R₄ представляет собой арил, замещенный в замещаемом положении замещенным сульфонилом.

В одном варианте реализации R₁ представляет собой алкоксикарбонил, галогеналкил или замещенный арил, обычно низший галогеналкил, R₂ представляет собой водород, низший алкил, циано, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил, низший алкилсульфонил или галоген; R₄ представляет собой фенил, замещенный в замещаемом положении замещенным сульфонилом. В данном варианте реализации R₃ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил, причем заместители циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной или гетероарильной частей выбраны из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, аминосульфонила, гетероцикло и амино. В данном варианте реализации R₃ обычно выбран из низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила, арила, 5- или 6-членного гетероарила и низшего гетероарила, причем R₃ необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидроксила, карбоксила, циклоалкила, аминокарбонила, низшего алкилтио, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксикарбонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, 5- или 6-членного гетероцикло и амино.

В другом варианте реализации R₁ представляет собой фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил или дихлорпропил, R₂ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, гексил, циано, фтор-, хлор-, бром-, метилсульфонил, этилсульфонил, циклопропил, циклопентил, циклобутил, гидроксипропил или гидроксиметил и R ₄ представляет собой фенил-4-аминосульфонил или фенил-4-метилсульфонил. В данном варианте реализации R₃ представляет собой фенил, нафтил, бифенил, циклогексил, циклопентил, циклогептил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 4-циклогексенил, 1-циклопентенил, 4-циклопентенил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, бензотиенил, иденил, инданил, индолил, дигидроиндолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, бензодиоксанил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил или пиразинил, причем R₃ необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбранными из фтор-, хлор-, бром-, метилтио, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, этенила, пропенила, метилсульфонила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, аминокарбонила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, аминосульфонила, гидроксипропила, гидроксиизопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N-этил-N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пиперидинила, пиперазинила, морфолино, циклогексила, циклопропила, циклобутила или нитро.

В целом, пиразол (1) получают реакцией конденсации дикетона (2) и гидразина (3) в подходящем растворителе, как изображено в схеме реакции (I) ниже.

Схема реакции (I):

где R₁, R ₂, R₃ и R₄ определены ранее. Пиразол (1) может быть получен в реакционной смеси, образованной комбинированием источника дикетона (2) и источника гидразина (3) в системе растворителя, например, при температуре от около 22°С до около 70°С. Система растворителя может включать любой органический растворитель или смесь растворителей, который является/являются инертными в условиях реакции; кроме того, система растворителя может быть предоставлена отдельно или в виде части источника дикетона или источника гидразина.

В одном варианте реализации дикетон (4) и гидразин (5) конденсируют в спиртовом растворителе в присутствии кислоты с образованием пиразола (6), как изображено в схеме реакции (II) ниже.

Схема реакции (II):

где R₁ и R ₃ определены ранее, R₅ представляет собой метил, амино, (-NH₂), замещенный амино или его соль. Предпочтительно, в данном варианте реализации R₁ представляет собой трифторметил, дифторметил, пентафторэтил или гептафторпропил, R₃ представляет собой фенил, необязательно замещенный в замещаемом положении одним или более заместителей, выбранных из фтор-, хлор-, бром-, метила, этила, метокси, метилтио и гидроксила, и R ₅ представляют собой метил, амино(-NH₂ ) или его соль. В данном варианте реализации кислота представляет собой предпочтительно сильную кислоту с рКа менее чем около 3.

В другом варианте реализации заместители в дикетоне (4) и гидразине (5) выбраны для получения целекоксиба или 4-фторфенильного аналога целекоксиба (4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида), иногда именуемых здесь ниже «целекоксибом и аналогом целекоксиба». В данном варианте реализации R₁ и R ₃ дикетона (4) представляют собой -CF₃ и соответственно 4-метилфенил или 4-фторфенил, и R ₅ гидразина (5) представляют собой метил или амино. Как изображено в схеме реакции (III) ниже, дикетон (7) (натриевая соль 4-метилфенил-1,1,1-трифтор-2,4-бутандиона) конденсируется с галогенидом 4-сульфамидофенилгидразина (8) («4-SAPH.HX», где Х представляет собой галогенид) в спиртовом растворителе, предпочтительно, в изопропаноле, и в присутствии кислоты, предпочтительно, трифторуксусной кислоты («TFA») для образования целекоксиба.

Схема реакции (III):

Образование дикетона было подробно описано в патентах США №№ 5892053 и 5910597, выданных Zhi et al., которые оба включены сюда в качестве ссылки. В одном варианте реализации дикетон (2) получают обработкой кетона (9) сложным эфиром (10) и основанием в подходящем растворителе как изображено на схеме реакции (IV) ниже, как подробно описано в патентах США №№ 5892053 и 5910597, выданных Zhi et al.

Схема реакции (IV):

где R₁, R ₁ и R₃ определены ранее. В целом, основание может представлять собой основание достаточной силы для депротонирования кетона (9); предпочтительно, основание представляет собой метилат натрия, трет-бутоксид калия или триэтиламин. Растворитель представляет собой обычно органический растворитель или смесь растворителей, который является/являются инертными в условиях реакции. Растворитель может представлять собой, например, алифатический или ароматический углеводород, такой как пентан, гексан, гептан, бензол, толуол или ксилол, циклический или линейный амид, такой как N-метилпирролидон, простой эфир, такой как THF или МТВЕ, или низший спирт, такой как трифторэтанол, пропанол или бутанол.

В одном варианте реализации дикетон получают в спиртовом растворителе; например, можно использовать вторичные или третичные спирты, такие как изопропиловый спирт, изобутиловый спирт или трет-бутиловый спирт. Например, 4-метилацетофенон (4-МАР) или 4-фторацетофенон и этилтрифторацетат (ETFA) могут взаимодействовать в присутствии сильного основания в системе растворителя, состоящего из спирта или смешанных спиртов. Как изображено в схеме реакции (V), 1 эквивалент 4-МАР может взаимодействовать с избытком ETFA и метилатом натрия с образованием натриевой соли дикетона. В целом предпочтителен метилат натрия, сольватированный метанолом. Предпочтительно молярное соотношение ETFA:4-MAP от 1,01 до 1,5, причем особенно предпочтительно соотношение около 1,3. Предпочтительно молярное соотношение метилата натрия:4-MAP от 1,01 до 1,5, причем особенно предпочтительно соотношение около 1,2. Реакцию предпочтительно проводят при температуре менее чем температура кипения системы растворителя, а наиболее предпочтительно приблизительно при 50°С. Содержание воды в системе растворителя предпочтительно ограничено и может составлять, например, менее чем около 0,1 мас.%. Изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт представляют собой предпочтительные растворители, причем наиболее предпочтителен изопропиловый спирт.

Схема реакции (V):

В следующем описании практики настоящего изобретения особое внимание будет уделено его применению для получения целекоксиба и аналога целекоксиба. Однако следует отметить, что раскрытые здесь принципы, в целом, применимы к другим пиразолам и, конкретнее, к 3-галогеналкил-1Н-пиразолам.

Было обнаружено, что образование побочных продуктов, например, региоизомера и гидроксирегиоизомера, можно значительно уменьшить минимизацией контакта дикетона с водой перед тем, как он взаимодействует с гидразином в реакции образования 3-галогеналкил-1Н-пиразола. Иными словами, считается, что реакция дикетона с водой уменьшает селективность образования 3-галогеналкил-1Н-пиразола и увеличивает селективность образования побочных продуктов. Без связи с какой-либо конкретной теорией и на основании имеющихся в настоящее время доказательств, представляется, что дикетон может потенциально существовать в трех различных таутомерных формах, обозначенных ниже как А, В и С:

Далее представляется, что вода взаимодействует с одним из углеродов, содержащих кислородную группу (карбонил или гидроксил) изображенных выше форм А, В и С, для образования форм дикетонгидрата. Более того, было обнаружено, что вода преимущественно будет взаимодействовать с кетоном, несущим более электроотрицательную группу. Например, в случае, когда R₂ представляет собой водород, и R₁ является более электроотрицательным, чем R₃, вода будет реагировать почти исключительно по углероду, несущему группу R₁, с образованием гидратов, как изображено в следующей реакции:

Затем гидрат по существу действует в качестве группы, блокирующей взаимодействие гидразина по карбонильному центру, несущему более электроотрицательную группу (R ₁ в данном примере), которая, в свою очередь, обеспечивает возможность взаимодействия относительно большей части гидразина по менее электроотрицательной группе (R₃ ), чем неблагоприятно воздействует на качественный состав полученного пиразола.

В случае целекоксиба и аналога целекоксиба, R ₁ представляет собой CF₃, R ₂ представляет собой водород и R₃ представляет собой 4-метилфенил или 4-фторфенил, причем CF ₃ представляет собой наиболее электроотрицательную группу. Следовательно, в присутствии воды гидрат дикетона предпочтительно образуется при углероде, несущем CF₃, группу, эффективно блокирующую его доступность как участка взаимодействия гидразина (4-сульфамидофенилгидразина или «4-SAPH»). Это обеспечивает возможность взаимодействия относительно большей части 4-SAPH с карбонильным центром, несущим менее электроотрицательную (фенильную) группу с образованием побочного продукта. Контакт дикетона со значительными количествами воды в течение существенного периода времени перед введением 4-SAPH в реакционную систему, имеет тенденцию отрицательно воздействовать на скорость образования целекоксиба и аналога целекоксиба и имеет тенденцию вести к образованию больших количеств побочного продукта. Поэтому, в целом, минимизация количества воды в растворе дикетонового реагента ведет к увеличению селективности образования целекоксиба и аналога целекоксиба, уменьшая количество получаемого побочного продукта и приводя к получению продукта высокой чистоты.

В одном варианте реализации соотношение между молярными эквивалентами воды и дикетона в источнике дикетона и в смесях, образованных комбинированием источника дикетона с системой растворителя или другими компонентами реакционной смеси перед тем, как дикетон комбинируется с источником целекоксиба и аналога целекоксиба 4-SAPH, поддерживается при значении отношения вода:дикетон менее чем приблизительно 50:1. Например, соотношение между молярными эквивалентами воды и дикетона, составляющее около 0,5, в источнике дикетона может поддерживаться для изотермического добавления гидразина к дикетону при 25°С, добавляемому в течение периода приблизительно 10 мин. В зависимости от скорости добавления соотношение между молярными эквивалентами воды и дикетона, составляющее около 2, 5 и 10, может быть приемлемо для изотермических температур добавления соответственно 35°С, 45°С и 55°С. В целом, уменьшение скорости добавления обеспечивает возможность системе поддерживать большие соотношения между водой и дикетоном. Например, при 45°С соотношения между молярными эквивалентами воды и дикетона, составляющее около 10:1 и 50:1, могут быть приемлемы в одном варианте реализации при условии, что добавление гидразина проводится в течение периода соответственно 20 и 60 мин. Альтернативно, гидразин при комнатной температуре можно добавить к дикетону и воде в адиабатических условиях при температуре реакции, поднимающейся от комнатной температуры около 50°С - 60°С в результате сложения теплоты нейтрализации дикетона и теплоты реакции. В данном варианте реализации может быть приемлемо соотношение между молярными эквивалентами воды и дикетона около 2:1. Поэтому в условиях промышленной работы соотношение между молярными эквивалентами воды и дикетона обычно будет менее чем около 50:1, а обычнее, менее чем 30:1.

На основании доказательств, полученных к настоящему времени, оказывается, что вода и гидразин конкурентно взаимодействуют с дикетоном, причем кинетика взаимодействия благоприятствует образованию пиразола больше, чем гидратированию дикетона. Следовательно, хотя содержание воды в источнике дикетона для реакции образования пиразола обычно будет ограниченным, источник гидразина для данной реакции может содержать значительные концентрации воды. Например, в одном варианте реализации, в котором источник гидразина, содержащий воду, добавляют к спиртовому раствору источника дикетона, могут содержаться большие объемы воды по мере увеличения температуры добавления. Например, в одном варианте реализации может поддерживаться соотношение между молярными эквивалентами воды и дикетона около 1000:1 для изотермического добавления при 22°С гидразина к дикетону с последующим нагреванием от около 30°С до около 70°С для образования пиразола. Альтернативно, гидразин при комнатной температуре можно добавить к дикетону и воде в адиабатических условиях при подъеме температуры взаимодействия до от около 30°С до около 70°С в результате сложения теплоты нейтрализации дикетона и теплоты реакции.

В целом, представляется, что соотношение между побочным продуктом и целекоксибом или аналогом целекоксиба связано с рКа кислоты, используемой в реакционной смеси. Кинетические исследования свидетельствуют о том, что скорость образования побочных продуктов уменьшается по мере увеличения силы кислоты, в то время как на скорость образования целекоксиба и аналога целекоксиба сила кислоты существенно не влияет. На основании указанных исследований, без связи с какой-либо конкретной теорией считают, что скорость образования побочных продуктов может быть обратно пропорциональна концентрации кислоты в реакционной системе, в то время как образование целекоксиба и аналога целекоксиба может быть независимым от концентрации кислоты. Следовательно, относительное соотношение между образованием целекоксиба и аналога целекоксиба и образованием побочных продуктов, а, таким образом, чистота целекоксиба и аналога целекоксиба, могут быть увеличены при использовании сильной кислоты. Поэтому в одном варианте реализации реакционная смесь предпочтительно включает кислоту, имеющую рКа менее чем около 3, предпочтительнее, менее чем около 2, а еще предпочтительнее, менее чем около 1. В данном варианте реализации предпочтительные кислоты включают TFA, гексафторфосфорную, тетрафторборную, трихлоруксуную, дифторуксусную и дихлоруксусную кислоты, причем особенно предпочтительна TFA.

На основании экспериментальных доказательств, полученных к настоящему времени, представляется, что кислота служит для поддержания кислотной среды и солюбилизации гидразина в реакционной смеси, делая его доступным для взаимодействия с дикетоном. Также представляется, что кислота обеспечивает нейтрализацию основного раствора дикетона перед взаимодействием с гидразином. Более того, после нейтрализации основания в одном варианте реализации предпочтительно, чтобы реакционная система содержала избыток кислоты для обеспечения достаточной скорости растворения гидразина в реакционной смеси. Обычно рН реакционной смеси поддерживается на уровне ниже приблизительно 2,5. Предпочтительно, после нейтрализации основания реакционная смесь содержит от около 0,1 до около 3 эквивалентов, предпочтительнее, от около 0,1 до около 2 эквивалентов, а еще предпочтительнее, от около 0,1 до около 1 эквивалента избыточной кислоты.

В целом, скорости образования 3-галогеналкил-1Н-пиразола и побочных продуктов имеют тенденцию меняться с концентрацией гидразина относительно концентрации дикетона в растворе в реакционной смеси. В случае целекоксиба и аналога целекоксиба представляется, что порядок реакции в 4-SAPH не является одинаковым для образования целекоксиба в сравнении с образованием гидроксирегиоизомера. Без связи с какой-либо теорией и на основании экспериментальных доказательств, имеющихся к настоящему времени, реакция образования целкеоксиба и аналога целекоксиба представляется реакцией приблизительно первого порядка по концентрации 4-SAPH, в то время как реакция образования гидроксирегиоизомера представляется реакцией, по меньшей мере, второго порядка по концентрации 4-SAPH. Поэтому соотношение между скоростями образования целкеоксиба и аналога целекоксиба и образования гидроксирегиоизомера представляется обратно пропорциональным концентрации 4-SAPH в растворе. Это значит, что образование большего количества побочного продукта происходит при более высокой концентрации 4-SAPH в растворе, и ограничением данной концентрации можно улучшить чистоту целекоксиба. Поэтому в одном варианте реализации предпочтительно, чтобы соотношение между молярными эквивалентами солюбилизированного гидразина и дикетона поддерживалось на уровне величины менее чем около 2:1, предпочтительнее, менее чем около 1,5:1, а еще предпочтительнее, менее чем около 1:1 во время реакции образования пиразола. Хотя общее соотношение между несолюбилизированным гидразином и солюбилизированным дикетоном может превышать и обычно превышает 2:1, в одном варианте реализации солюбилизированное соотношение поддерживается в пределах предпочтительного диапазона в течение значительной процентной доли времени, предоставленного для образования пиразола; например, солюбилизированное соотношение может превышать 2:1 в течение, по меньшей мере, части реакции, обычнее всего, в начале или конце последовательности добавления реагентов, где может наблюдаться стехиометрический избыток гидразина. Кроме того, в одном варианте реализации предпочтительно, чтобы концентрация гидразина в растворе в реакционной смеси поддерживалась на уровне менее чем около 8 мас.%, а предпочтительнее, менее чем 5 мас.%.

Температура реакционной смеси также имеет тенденцию оказывать воздействие на относительное образование целекоксиба и аналога целекоксиба (или другого пиразола) в сравнении с побочным продуктом. При температурах взаимодействия, превышающих приблизительно 22°С, кинетические характеристики взаимодействия благоприятны для образования пиразола, по сравнению с конкурентным гидрированием дикетона и реакцией образования гидроксирегиоизомера, происходящей при избытке 4-SAPH в растворе. Таким образом, устойчивость реакционной системы и к концентрации воды, и к солюбилизированному соотношению между молярными эквивалентами гидразина и дикетона увеличивается как функция температуры взаимодействия. Поэтому в одном варианте реализации температура реакции образования пиразола составляет предпочтительно от около 35°С до около 70°С, предпочтительнее, от около 45°С до около 65°С, а еще предпочтительнее, от около 50°С до около 60°С.

Кроме того, представляется, что выбор растворителя может оказывать воздействие на полученный 3-галогеналкил-1Н-пиразол. В целом, было обнаружено, что полярные растворители, лишенные группы, взаимодействующей с гидразином, такие как спирты, в комбинации с кислотой с низким рКа, предпочтительно снижают образование побочных продуктов. При образовании целекоксиба предпочтителен низший спирт. Кроме того, было обнаружено, что низшие спирты, содержащие, по меньшей мере, 3, например, 3 или 4 углерода, обеспечивают повышенную селективность региоизомера, по сравнению с этанолом и метанолом. Без связи с какой-либо теорией представляется, что наблюдаемое различие селективности побочных продуктов связано со способностью растворителя образовывать полукетальные формы дикетона в результате взаимодействия растворителя с карбонильным углеродом, несущим наиболее электроотрицательный заместитель. В случае целекоксиба, образование полукеталя дикетона у карбонила трифторметила может вызвать взаимодействие гидразина по другому дикетоновому карбонилу, приводя, таким образом, к увеличенному образованию побочных продуктов. В целом, низшие спирты, содержащие один или более углеродов, легче образуют полукеталь дикетона, чем спирты, составленные из трех или четырех углеродов. Предпочтительными растворителями являются те, которые ограничивают уровни образованных побочных продуктов пиразола до уровне менее чем около 1% и включают, например, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт и трифторэтанол.

В дополнение к влиянию на общее количество образованного побочного продукта, было, кроме того, определено, что растворители могут влиять на относительные количества образованного гидроксирегиоизомера и региоизомера. Растворители, которые обеспечивают большие соотношения, в целом предпочтительнее, чем растворители, которые не влияют на соотношение или уменьшают его ввиду относительно трудности отделения региоизомера от целекоксиба. Другими словами, предпочтительны условия взаимодействия, которые благоприятствуют образованию гидроксирегиоизомера. По сравнению с региоизомером, было обнаружено, что низшие спирты, состоящие из трех или четырех углеродов, обеспечивают предпочтительные соотношения между целекоксибом и региоизомером, и их можно использовать для получения целекоксиба высокой чистоты. Поэтому при образовании целкеоксиба растворитель представляет собой предпочтительно изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт или трифторэтанол, а наиболее предпочтительно, изопропиловый спирт.

Возможны многие варианты реализации настоящего изобретения, которые используют преимущество различных описанных здесь эффектов компонентов и условий, включающих, наряду с другими, воздействие воды на образование побочных продуктов, воздействие концентрации гидразина на скорость образования пиразола и побочных продуктов, воздействие силы кислоты на скорость образования пиразола и побочных продуктов, а также кислоты, предпочтительные для качественной и количественной оптимизации полученного пиразола и, в частности, целекоксиба. В целом, различные варианты реализации направлены на способы, в которых концентрация гидразина в растворе в реакционной системе минимизирована и также минимизируется контакт дикетона с водой в отсутствие гидразина.

В одном варианте реализации концентрация гидразина в реакционной системе предпочтительно поддерживается достаточно низкой для препятствия образованию побочного продукта, но все же достаточно высокой для эффективной конкуренции с реакцией гидролиза дикетона и обеспечения промышленно приемлемой скорости получения пиразола. Поэтому среди аспектов данного изобретения имеется реакционная система, которая минимизирует концентрацию 4-SAPH в раствор и молярное соотношение между солюбилизированным 4-SAPH и дикетоном во время реакции образования целекоксиба. Варианты реализации для осуществления данной цели включают: (1) использование соли 4-SAPH, которая имеет низкую растворимость в системе растворителя реакции, (2) медленное добавление растворимой соли 4-SAPH к дикетону и (3) ограничение скорости, с которой 4-SAPH солюбилизируется в реакционный раствор.

В первом варианте реализации соль 4-SAPH, проявляющую низкую растворимость в реакционном растворителе, добавляют в по существу неводный раствор дикетона, содержащий металлическую соль сильной кислоты с рКа менее чем около 3. Спирты представляют собой предпочтительный растворитель. В целом, в данном варианте реализации 4-SAPH имеет растворимость в органическом растворителе, используемом для реакции образования пиразола, по меньшей мере, около 0,5 моль (при температуре реакции). В результате, 4-SAPH можно солюбилизировать относительно быстро после солевого обмена между солью 4-SAPH и солью сильной кислоты. Скорость растворения 4-SAPH может быть достаточно высокой для превышения скорости реакции с избыточным не взаимодействовавшим 4-SAPH в растворе, и в результате получаются возросшие уровни побочного продукта. Данное условие может возникнуть в хорошо перемешиваемом содержимом реакционного сосуда, где реагенты присутствуют по существу в идеальной однородной смеси. Указанное условие может усугубиться в реакционных сосудах, которые проявляют меньшее, чем идеальное, смешивание, таких как, например: реакторы без добавления буферов; где скорость мешалки, поддерживаемые характеристики смешивания, поддерживаемая локализация относительно дна реактора и т.д. не были оптимизированы для достижения адекватного смешивания; или расположение одиночной точки подачи 4-SAPH. В таких случаях или общий, или локализованный избыток концентрации 4-SAPH может способствовать образованию относительно больших количеств побочного продукта. Поэтому в данном варианте реализации скорость добавления 4-SAPH предпочтительно регулируется средством минимизации избытка 4-SAPH в растворе, посредством этого поддерживая соотношение между солюбилизированным молярным эквивалентом гидразина и дикетона менее чем около 2:1.

Во втором варианте реализации растворимую соль 4-SAPH добавляют к дикетону по существу в неводной системе растворителя. Соль 4-SAPH с растворимостью в спирте более чем около 0,5 моль, в целом получают из кислот с рКа менее чем около 3. Было обнаружено, что соли 4-SAPH минеральных кислот и некоторых органических кислот в целом недостаточно растворимы в спирте для использования в данном варианте реализации. Например, в одном варианте реализации соли 4-SAPH серной, хлористоводородной, фосфорной, азотной, пара-толуолсульфоновой и уксусной кислоты имеют растворимость в изопропиловом спирте меньше, чем желательная. Однако было обнаружено, что соли 4-SAPH некоторых сильных кислот имеют растворимость в спиртовых растворителях более чем 0,05 моль. Предпочтительные сильные кислоты для применения в данном варианте реализации включают гексафторгидрофосфат, TFA, тетрафторборат, трихлоруксусную, дифторуксусную и дихлоруксусную кислоты, причем особенно предпочтительной является TFA. В данном варианте реализации высокая растворимость соли 4-SAPH может привести или к общей, или к локальной избыточной концентрации 4-SAPH, таким образом содействуя образованию относительно большого количества побочных продуктов. Таким образом, скорость добавления соли 4-SAPH предпочтительно регулируется для обеспечения того, чтобы избыток 4-SAPH не присутствовал в растворе, или в локализованной, или в общей избыточной концентрации, поддерживая посредством этого соотношение между солюбилизированным молярным эквивалентом гидразина и дикетона менее чем около 2:1.

В третьем варианте реализации концентрация 4-SAPH в реакционной системе регулируется превращением in situ 4-SAPH или галогенида 4-SAPH, которые имеют растворимость менее чем около 0,05 моль по существу в неводной системе растворителя, в соль 4-SAPH кислоты, которая легко растворима в указанной системе растворителя. В предпочтительном подходе для данного варианта реализации галогенид 4-SAPH (4-SAPH·HX) превращается in situ в реакционной системе в 4-SAPH·HY с использованием сильного основания, присутствующего в спиртовом растворе дикетона и в которой H⁺ Y^- представляет собой сильную кислоту с рКа менее чем около 3 (изображенной ниже). Предпочтительные кислоты для этой цели включают TFA, гексафторфосфорную, тетрафторборную, трихлоруксуную, дифторуксусную и дихлоруксусную кислоты, причем особенно предпочтительна TFA. Концентрация 4-SAPH в растворе является функцией количества добавленного основания и поэтому может регулироваться им.

Способ настоящего изобретения можно использовать для разработки промышленно преимущественных способов получения 3-галогеналкил-1Н-пиразолов в целом с особенно высокой чистотой. Однако для облегчения обсуждения и с учетом современного промышленного значения целекоксиба, определенные различные варианты реализации настоящего изобретения были описаны здесь в контексте целекоксиба и аналога целекоксиба; однако следует признать, что данные описания в целом применимы к другим пиразолам, а конкретнее, к 3-галогеналкил-1Н-пиразолам.

В целом, настоящее изобретение направлено на способ получения кристаллизованного продукта реакции, содержащего, по меньшей мере, около 98 мас.% 1-(4-сульфонилфенил)пиразола или его соли комбинированием источника 1,3-дикетона или его соли с источником 4-сульфонилфенилгидразина или его соли в реакционной смеси, включающей систему растворителя. В одном варианте реализации содержание воды в источнике 1,3-дикетона составляет предпочтительно менее чем около 50 эквивалентов. А предпочтительно, менее чем около 30 эквивалентов, а еще предпочтительнее, менее чем около 10 эквивалентов воды на эквивалент 1,3-дикетона. В другом варианте реализации, когда 1,3-дикетон присутствует в виде соли, содержание воды в источнике 1,3-дикетона составляет предпочтительно менее чем около 0,1 эквивалента воды на эквивалент 1,3-дикетона.

В одном варианте реализации настоящего изобретения спиртовую эмульсию свободного основания 4-SAPH добавляют к раствору дикетона, содержащему каталитическое количество сильной кислоты. В данном варианте реализации 4-SAPH солюбилизируют in situ после добавления у дикетону. Скорость реакции образования пиразола в целом выше, чем скорость растворения, поддерживая посредством этого солюбилизированное молярное соотношение между гидразином и кетоном в предпочтительном диапазоне. Таким образом, кинетика реакции благоприятна для образования целекоксиба и аналога целекоксиба в сравнении с конкурирующей реакцией образования побочного продукта. Для регулирования скорости добавления 4-SAPH можно использовать методики измерения, известные в данной области, такие как регулирование потока, регулирование уровня или каскадные схемы регулирования потока по температуре, определяемой теплотой реакции и теплоотводом.

Если сильная кислота представляет собой минеральную кислоту, то 4-SAPH может представлять собой или его свободное основание или его соль минеральной кислоты и содержать до около 1000:1 эквивалентов воды на эквивалент 4-SAPH. В данном случае вода требуется для растворения 4-SAPH в дикетоне. Ввиду того, что вода вводится с 4-SAPH, а не присутствует в дикетоне, имеется возможность избегать неприемлемых уровней побочного продукта, поскольку скорость реакции образования целекоксиба и аналога целекоксиба в целом выше, чем скорость гидрирования дикетона, таким образом, преимущественно благоприятствуя целекоксибу и аналогу целекоксиба. Если сильная кислота представляет собой кислоту, обеспечивающую растворимость 4-SAPH в неводных системах, таких как, например, TFA, нет необходимости присутствия воды в источнике 4-SAPH, хотя эквивалентное соотношение между водой и 4-SAPH приблизительно до 1000:1 может присутствовать в некоторых вариантах реализации.

Можно также проводить обратный порядок добавления, при котором дикетоновый компонент отмеривают в компонент 4-SAPH. В данном варианте солюбилизированное соотношение между 4-SAPH и дикетоном может превышать 2:1, если дикетон добавляется с нерегулируемой скоростью. В данном варианте реализации дикетоновый реагент предпочтительно отмеривают в компонент 4-SAPH с регулируемой скоростью средством для поддержания солюбилизированного соотношения между 4-SAPH и дикетоном в предпочтительном диапазоне, известным в данной области.

Во втором варианте реализации спиртовую эмульсию соли 4-SAPH с растворимостью менее чем около 0,05 моль в реакционной системе растворителя добавляют к неводному дикетоновому раствору, содержащему металлическую соль кислоты, которая обеспечивает растворимость 4-SAPH в неводных растворителях. В данном варианте реализации растворение 4-SAPH происходит по мере того как продолжается реакция обмена соли. Например, 4-SAPH может присутствовать в виде соли минеральной кислоты, такой как соль HCl, которая имеет ограниченную растворимость в спиртовой системе растворителя дикетона, и раствор дикетона может содержать металлическую соль TFA или гексафторгидрофосфат, такой как TFA натрия. По мере того как соль SAPH-HCl добавляют к спиртовому раствору дикетона, содержащему TFA натрия, соль HCl обменивается с TFA, солюбилизируя, таким образом, 4-SAPH. Предпочтительно добавлять компонент 4-SAPH к дикетону с регулируемой скоростью с использованием способов поддержания молярного соотношения между солюбилизированным 4-SAPH и дикетоном менее чем около 2:1 и препятствования образованию побочного продукта, известных в данной области.

В третьем варианте реализации соль 4-SAPH, имеющую растворимость в неводных системах растворителя более чем около 0,05 моль, добавляют к нейтральной реакционной системе дикетона для получения целекоксиба или аналога целекоксиба. На первом этапе данного варианта реализации получают растворимую соль 4-SAPH. Предпочтительные соли включают TFA, гексафторфосфорную, тетрафторборную, трихлоруксуную, дифторуксусную и дихлоруксусную кислоты, причем особенно предпочтительна TFA. Схема реакции (VI) ниже изображает два предпочтительных пути получения 4-SAPH·TFA.

Схема реакции (VI)

При первом пути для получения соли 4-SAPH (выше) свободное основание 4-SAPH взаимодействует с TFA в присутствии спирта для образования 4-SAPH·TFA. При втором пути (выше) 4-SAPH·HCl взаимодействует с основанием и TFA в присутствии спирта для образования 4-SAPH·TFA. Основание представляет собой предпочтительно метилат натрия или триэтиламин, и при обоих путях спирт представляет собой предпочтительно изопропиловый спирт. При любом пути полученный 4-SAPH·TFA можно выделить и отделить способами, известными специалистам в данной области, такими как, например, удалением растворителя для получения суспензии, которую можно затем отделить методиками разделения твердых и жидких веществ, известными в данной области, такими как фильтрация или центрифугирование.

На втором этапе данного варианта реализации 4-SAPH·TFA добавляют к источнику дикетона для образования целекоксиба или аналога целекоксиба. 4-SAPH·TFA можно выделить и отделить после получения. Альтернативно и предпочтительно, полученный 4-SAPH·TFA в растворе можно комбинировать с источником дикетона для получения целекоксиба или аналога целекоксиба. Однако в любом случае 4-SAPH·TFA предпочтительно отмеряют в раствор дикетона образом, который минимизирует его концентрацию в реакционной смеси и, посредством этого, поддерживает молярное соотношение между солюбилизированным 4-SAPH и дикетоном менее чем около 2:1. Жидкий солюбилизированный 4-SAPH·TFA можно добавить способами, известными специалистам в данной области, как раскрыто ранее. Твердый 4-SAPH·TFA можно аналогичным образом добавить способами, известными специалистам в данной области, такими как устройства подачи твердых материалов при скорости, регулируемой массой, добавленной за единицу времени, или другими способами, такими как каскадные схемы регулирования температуры, как раскрыто ранее.

В одном предпочтительном варианте реализации для получения целекоксиба или аналога целекоксиба металлическую соль дикетона в растворе в основном неводном растворе растворителя добавляют к суспендированной соли 4-SAPH с низкой растворимостью в неводном растворителе, содержащем сильную кислоту, которая образует соль 4-SAPH с растворимостью, превышающей около 0,05 моль, обменом соли в присутствии основания. Предпочтительные соли 4-SAPH с низкой растворимостью образуются из минеральных кислот, наиболее предпочтительно HCl. Предпочтительными сильными кислотами являются гексафторфосфат, TFA, трихлоруксусную, дихлоруксусную и дифторуксусную кислоты, причем особенно предпочтительна TFA. Растворитель представляет собой предпочтительно спирт, наиболее предпочтительно изопропиловый спирт. В одном предпочтительном варианте реализации, изображенном на схеме реакции (VII) ниже, натриевую соль дикетона, непосредственно полученную схемой реакции (V), или полученную реакцией основания метилата натрия с дикетоном, добавляют к 4-SAPH·HCl и TFA для образования целекоксиба.

Схема реакции (VII)

В данной схеме натриевую соль дикетона в растворе в изопропиловом спирте, содержащем избыток основания метилата натрия, добавляют к 4-SAPH·HCl, который был эмульгирован в подкисленном TFA изопропиловом спирте. По мере того как добавляют дикетон, слабо растворимый 4-SAPH·HCl превращается в легко растворимый 4-SAPH·TFA in situ, и его солюбилизируют в изопропиловый спирт при добавлении основного дикетона. Преимущественно, скорость растворения в целом меньше, чем скорость реакции, так что солюбилизированный 4-SAPH быстро расходуется в реакции с дикетоном, поддерживая посредством этого соотношение между солюбилизированным 4-SAPH и дикетоном менее чем около 2:1. Таким образом, концентрация 4-SAPH в реакционной системе регулируется на уровнях, достаточно низких для селективного ингибирования образование побочного продукта. Высокая скорость реакции обеспечивает возможность добавления дикетона с высокой скоростью к эмульсии 4-SAPH·HCl без связанных с этим повышенных концентраций 4-SAPH в растворе. Следовательно, добавление дикетона к реакционной системе не должно регулироваться или контролироваться, скорее скорость добавления ограничивается главным образом массой и ограничениями по теплопередаче. Таким образом, дикетон в целом добавляют к 4-SAPH·HCl со скоростью, ограниченной только поддержанием умеренно экзотермической реакционной системы в пределах желательного диапазона температуры. Однако обычно скорость добавления дикетона больше сдерживается ограничениями скорости переноса, чем высокой температуры реакции. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от около 0°С до 70°С, предпочтительнее, от около 10°С до 65°С, а наиболее предпочтительно, от около 20°С до 60°С.

Неочищенный 3-галогеналкил-1Н-пиразол, полученный при реакции дикетона и гидразина, обычно требует дальнейшей переработки для достижения требований чистоты готового продукта. Неочищенный продукт можно выделить и очистить в целом методиками кристаллизации, выделения и промывания твердого вещества, известными специалистам в данной области. Указанные методики могут включать уменьшение объема удалением непрерывной фазы для получения концентрированного раствора с высокой температурой с последующей кристаллизацией продукта при охлаждении. Альтернативно, если кривая растворимости крутая, неочищенный продукт можно просто растворить при концентрации, приближающейся к насыщению при повышенной температуре с последующей кристаллизацией охлаждением. В целом, примеси предпочтительно остаются в растворе в то время как продукт кристаллизуется. Затем полученный твердый продукт выделяют, например, фильтрацией или центрифугированием, посредством чего удаляют избыточную маточную жидкость и содержащиеся в ней примеси. Собранный промежуточный продукт можно затем промыть для дополнительного снижения уровня загрязнений и получения очищенного продукта. В зависимости от назначения конечного продукта очищенный продукт можно далее подвергнуть дополнительным процедурам очистки.

На основании имеющихся к настоящему времени экспериментальных доказательств представляется, что побочный продукт гидроксирегиоизомера будет предпочтительно дегидрироваться для образования побочного продукта региоизомера в сильно кислотных водных системах. Следовательно, сильно кислотные системы благоприятствуют региоизомерной форме. Неблагоприятный момент заключается в том, что региоизомер труднее отделить от целекоксиба, чем гидроксирегиоизомер, поскольку большая часть региоизомерного побочного продукта кристаллизуется с продуктом из раствора по сравнению с гидроксирегиоизомером. Было обнаружено, что добавление основания к смеси продукта реакции перед добавлением воды для кристаллизации целекоксиба имеет тенденцию ингибировать дегидрирование гидроксирегиоизомера. Из общего количества образованного при реакции конденсации побочного продукта, по меньшей мере, часть указанного побочного продукта получена в форме гидроксирегиоизомера, что увеличивает эффективность способа очистки и может обеспечить выход целекоксиба желательной чистоты при одной кристаллизации.

Поэтому в одном варианте реализации последовательность кристаллизации включает сначала увеличение рН смеси продукта реакции до диапазона от около 3 до около 9, обычно от около 5 до около 7, а обычнее, от около 5,5 до около 6,5 основанием, предпочтительно, водным раствором гидроксида натрия с концентрацией от около 10 мас.% до около 50 мас.%. Затем нейтрализованную смесь продукта реакции нагревают до температуры от около 40°С до около 80°С, предпочтительнее, от около 50°С до около 70°С, а наиболее предпочтительно, от около 55°С до около 65°С. Воду добавляют к нагретому нейтрализованному продукту реакции, поддерживая температуру, до конечной концентрации от около 15 мас.% до около 35 мас.% для растворения по существу всех солей в твердом материале смеси продукта реакции.

Затем рН регулируют добавлением основания, предпочтительно, водного раствора гидроксида натрия с концентрацией от около 10 мас.% до около 50 мас.%, до рН от около 3 до около 9, предпочтительнее, от около 5 до около 7, а наиболее предпочтительно, от около 5,5 до около 6,5, при поддержании температуры в предпочтительном диапазоне добавляют воду до конечной концентрации от около 25 мас.% до около 50 мас.%, концентрации, которая соответствует предпочтительному отношению воды к спирту от около 1:1 до около 1,5:1. Затем целекоксиб кристаллизуют из раствора охлаждением смеси продукта реакции до температуры от около 10°С до около 30°С в течение периода от около 1 ч до около 16 ч и выделяют любой из разнообразных методик разделения твердых и жидких веществ, известных специалистам в данной области, включающих, но не ограничивающихся, центрифугирование и фильтрацию. Выделенный целекоксиб в виде твердого материала можно затем дополнительно очистить промывкой спиртом, предпочтительно, изопропиловым спиртом, при концентрации около 50% в воде 1 или более раз и высушить любой из разнообразных методик, известных специалистам в данной области, включающих, но не ограничивающихся, сушку в псевдосжиженном слое, сушку на лотке, сушку на фильтре и сушку в смесителе.

Способ в целом обеспечивает определенные преимущества. Во-первых, способ настоящего изобретения преимущественно дает полезную загрузку целекоксиба, по меньшей мере, 10 мас.%, предпочтительнее, 15 мас.%, а наиболее предпочтительно, 20 мас.%. Возможность данного результата обеспечивается частично открытием, что кинетика реакции препятствует образованию побочного продукта, когда минимизируется концентрация растворенного 4-SAPH в реакционной системе образования целекоксиба. В результате можно использовать более высокую концентрацию дикетона, хотя в то же самое время можно ограничить концентрацию растворенного 4-SAPH, таким образом, сводя к минимуму образование побочного продукта. Поэтому преимущественно способ настоящего изобретения можно осуществлять при высокой полезной загрузке, в то же самое время получая вещество высокой чистоты.

Во-вторых, ограничением контакта дикетона с водой в отсутствие гидразина можно минимизировать гидрирование дикетона, сводя к минимуму образование побочного продукта. Более того, ограничением отношения солюбилизированного гидразина к дикетону в реакционной системе кинетика реакции препятствует образованию побочного продукта, и можно получить целекоксиб неожиданно высокой чистоты.

В-третьих, требования к чистоте целекоксиба требуют удаления растворителя. Использование спиртового растворителя обеспечивает возможность кристаллизации целекоксиба без образования сольвата, что преимущественно приводит и к высокой эффективности способа, и к высокой полезной загрузке. Также, ввиду увеличения эффективности настоящего способа, нет необходимости в выделении дикетона; этап кристаллизации можно исключить; извлечение растворителя и повторное использование облегчается; и один этап кристаллизации снижает использование растворителя.

Другое возможное преимущество состоит в том, что можно исключить очистку реактора между циклами производства. Напротив, способы, в которых используются значительные количества воды во время этапа образования целкоксиба, требуют очистки реактора от остающейся воды перед получением дикетона и/или введения гидразина. Следовательно, требуется очистка реактора со связанными с ней проблемами в отношении здоровья, безопасности, экологии, массовой производительности и затрат, возникающими вследствие контакта, высвобождения, удаления и необходимостью использования специализированного оборудования и поставок. В одном варианте реализации способ настоящего изобретения унификация растворителя для дикетона и получения целекоксиба и предпочтительное использование отдельных реакционных сосудов для по существу неустойчивого к воде дикетона и устойчивого к воде целекоксиба обеспечивает возможность исключения очистки реактора, что увеличивает выгоды устранения связанного со способом риска и затрат, снижения загрязнения окружающей среды и промышленного преимущества посредством увеличенной функциональной эффективности.

В-четвертых, настоящий способ преимущественно дает целекоксиб с большим размером частиц, по сравнению с определенными другими способами. В целом, способ настоящего изобретения можно использовать для получения целекоксиба со средним размером частиц от около 40 мкм до около 100 мкм. Более мелкие кристаллы частиц могут иметь тенденцию к осаждению на фильтрующих элементах оборудования для разделения твердых и жидких веществ, таких как сита и ткани фильтров или центрифуг, и уменьшать пространство между кристаллами. В результате увеличивается падение давления при прохождении через фильтрующие среды и снижается скорость и эффективность удаления жидкости. Аналогичным образом, вещество с маленьким размером частиц может нарушить процесс сушки за счет слипания части вещества и уменьшения доступной для сушки площади поверхности частиц. Наконец, мелкие частицы легко пневматически движутся внутри сушилки и имеют тенденцию перемещаться к фильтрующим элементам, таким как фильтровальные мешки или сита, и связываться с ними. Падение давления увеличивается по мере того как забиваются фильтрующие элементы, и уменьшается скорость потока газа в сушилке и связанная с ней эффективность сушки. Целекоксиб с большим размером частиц, который можно получить настоящим способом, максимизирует эффективность и разделения твердых и жидких веществ, и работы сушилки, таким образом, обеспечивая возможность эффективной обработки высоких полезных загрузок.

В-пятых, в настоящем способе целекоксиб можно кристаллизовать из изопропанола и воды, смешанных в соотношении около 1:1, и промыть указанной смесью. Ввиду того, что растворимость целекоксиба снижается в присутствии воды, в способах, где используются относительно меньшие пропорции воды, происходит больше растворения и потери целекоксиба в выделенной кристаллической маточной жидкости. Кроме того, кристаллы с более крупным размером частиц, которые можно получить в результате способов настоящего изобретения, обычно имеют меньшую площадь поверхности, чем меньшие кристаллы, предоставляемые другими способами. Таким образом, снижаются потери растворенного вещества на стадии промывки и увеличивается эффективность и полезная загрузка.

Наконец, вязкость кристаллизованной эмульсии целекоксиба в настоящем способе значительно уменьшается, даже при увеличенной относительной концентрации целекоксиба, по сравнению с другими способами. В одном варианте реализации настоящего изобретения кристаллизованная эмульсия целекоксиба способа изобретения содержит метанол (содержащийся в основании - метилате натрия), увеличенную концентрацию воды и уменьшенную концентрацию изопропанола, и находится при относительно высокой температуре; все указанные факторы вносят вклад в сниженную вязкость. Низкая вязкость усиливает характеристики потока, таким образом, обеспечивая увеличенные скорости потока, более эффективное разделение твердого и жидкого материала и работу с более высокой полезной загрузкой.

Определения

При использовании термина «алкил» или отдельно, или в другом термине, таком как «галогеналкил» и «алкилсульфонил», он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до около 20 атомов углерода, или, предпочтительно, от 1 до около 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкильные радикалы представляют собой «низшие алкильные» радикалы, имеющие от 1 до около 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющими от 1 до около 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изамил, гексил и им подобные.

Термин «алкенил» охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие, по меньшей мере, одну межуглеродную двойную связь из имеющихся от 2 до около 20 атомов углерода, или, предпочтительно, от 2 до около 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкильные радикалы представляют собой «низшие алкенильные» радикалы, имеющие от 2 до около 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают этинил, н-пропенил, бутенил и им подобные.

Термин «алкокси» охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные части из 1 до около 10 атомов углерода. Более предпочтительными алкокси радикалами являются «низшие алкокси» радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. «Алкокси» радикалы могут быть, кроме того, замещены одним или более атомом галогена, такого как фтор-, хлор- или бром-, с образованием «галогеналкокси» радикалов. Примеры таких радикалов включают фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси.

Тремин «алкоксикарбонил» означает радикал, содержащий алкокси радикал, как определено выше, присоединенный через атом кислорода к карбонильному радикалу. Предпочтительно, «низший алкоксикарбонил» охватывает алкокси радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов сложных «низших алкоксикарбониловых» эфиров включают замещенный или незамещенный метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

Термин «аминокарбонил» обозначает амидную группу формулы C(=O)NH ₂.

Термины «N-алкиламино» и «N,N-диалкиламино» обозначают аминогруппы, которые были замещены соответственно одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными алкиламино радикалами являются «низшие алкиламино» радикалы, имеющие 1 или 2 алкильных радикала из 1-6 атомов углерода, прикрепленных к атому азоту. Подходящий «алкиламино» может представлять собой моно- или диалкиламино, такой как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино или им подобные.

Термин «алкилтио» охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, или 1-10 атомов углерода, прикрепленных к двухвалентному атому серы. Примером «алкилтио» является метилтио (CH₃-S-).

Термин «арил», отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую 1, 2 или 3 кольца, причем такие кольца могут быть соединены вместе последовательно или могут быть конденсированными. Термин «арил» охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил.

Термины «карбокси» или «карбоксил», используемые отдельно или с другими терминами, такими как «карбоксиалкил», обозначает -CO₂ H.

Термин «кабонил», используемый отдельно или с другими терминами, такими как «алкоксикарбонил», обозначает -(С=О)-.

Термин «циклоалкенил» охватывает ненасыщенные циклические радикалы, имеющие 3-10 атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Термин «циклоалкил» охватывает радикалы, имеющие 3-10 атомов углерода. Более предпочтительными радикалами являются «низшие циклоалкильные» радикалы, имеющие 3-7 атомов углерода. Примеры включают радикалы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин «электроотрицательный» означает способность стать отрицательно заряженным посредством присоединения электронов. Например, галогены имеют высокую относительную электроотрицательность (см., например, Hawley, The Condensed Chemical Dictionary, Tenth Edition (1981), стр. 406).

Термин «сложный эфир» включает карбоновые кислоты или их эквиваленты, такие как (RCO-имидазол).

Термин «галоген» означает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или йода.

Термин «галогеналкил» охватывает радикалы, в которых любой один или более из алкильных атомов углерода замещен галогеном, как определено выше. Конкретно охватываются моногалогеналкильные радикалы, которые в качестве одного примера могут иметь атом йода, брома, хлора или фтора внутри радикала. Дигалогенные и полигалогеналкильные радикалы могут иметь 2 или более из одинаковых атомов галогенов или комбинацию различных галогенных радикалов. «Низший галогеналкил» охватывает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гепатфторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.

Термин «гетероарил» охватывает ненасыщенные гетероциклические радикалы. Примеры ненасыщенных гетероциклических радикалов, также именуемых гетероарильными радикалами, включают ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазолил, тетразолпиридазинил (например, теразол[1,5-b]пиридазинил и т.д.] и т.д.; ненасыщенную 3-6 членную гетеромоноциклическю группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д., ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолили, тиадиазолил, (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил т.д.); ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и им подобные. Термин также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами. Примеры таких конденсированных радикалов включают бензофуран, бензотиофен и им подобные. Указанная «гетероциклическая группа» может иметь 1-3 заместителей, таких как низший алкил, гидрокси, оксо, амино и низший алкиламино. Предпочтительные гетероциклические радикалы включают 5-10-членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительные примеры гетероарильных радикалов включают бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиенил, индолил, дигидроиндолил, хроманил, бензопиран, тиохроманил, бензотиопиран, бензодиоксолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил и пиразинил.

Термин «гетероцикло» охватывает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные содержащие гетероатомы имеющие кольцевую форму радикалы, причем гетероатомы можно выбрать из азота, серы и кислорода. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидин-, пиперазинил и т.д.); насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил и т.д.); насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, тиазолидинил и т.д.). Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол.

Термин «водород» обозначает одиночный атом водорода (Н). Данный водородный радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала, или 2 водородных радикала могут быть присоединены к атому углерода для образования метиленового (-СН₂-) радикала.

Термин «гидрокарбил» относится к радикалам, состоящим исключительно из элементов углерода и водорода. Данные радикалы включают, например, алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную и арильную части. Данные радикалы также включают алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную и арильную части, замещенные другими алифатическими или циклическими углеводородными группами, такие как алкарил, алкенарил и алкинарил.

Термин «гидроксиалкил» охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от 1 до около 10 атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или более гидроксильных радикалов. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются «низшие гидроксиалькильные» радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода и один или более гидроксильных радикалов. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил.

Термин «аминосульфонил» обозначает сульфонильный радикал, замещенный аминным радикалом, образуя сульфонамид, замещенный аминным радикалом, образующим сульфонамид (-SO ₂NH₂).

Термин «сульфонил», используемый или отдельно, или в других терминах, таких как алкилсульфонил, обозначает соответственно двухвалентные радикалы -SO ₂-. «Алкилсульфонил» охватывает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, где алкил определен выше. Более предпочтительные алкилсульфонильные радикалы включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.

Следующие примеры предназначены исключительно для дальнейшей иллюстрации и объяснения настоящего изобретения. Поэтому данное изобретение не должно ни в каких деталях ограничиваться данными примерами.

Пример 1

Сравнение реакции синтеза целекоксиба в безводной среде и при добавлении воды

В колбу Мортона емкостью 100 мл загружают 1 г 4-SAPH·HCl и 20 мл THF. К данной суспензии в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 4,5 мл NaOH (1М в Н₂ О) до рН 11,2. Раствор оказывается однородным. Через 30 мин рН раствора доводят до 0,9 трифторуксусной кислотой. При комнатной температуре добавляют 105 мг дикетона в 10 мл THF. Аликвотные количества берут периодически по мере продолжения реакции и анализируют ВЭЖХ на колонке 5 мкм Supelco Supelcosil® LC-DP. Анализ ВЭЖХ во всех следующих примерах проводят одинаковым способом. Результаты приведены в таблице 1а ниже.

Таблица 1а
Синтез целекоксиба с добавленной водой
Время (мин)	% целекоксиба	% гидроксирегиоизомера	% региоизомера	% дикетона	Отношение % целекоксиба к (% гидроксирегиоизомера + % региоизомера)
10	80,2	0,33	0,25	11,7	138,3
32	89,7	0,82	0,77	3,94	56,4
65	92,6	1,17	0,81	1,44	46,7
165	92,3	1,40	0,84	0,17	41,2
960	94,2	2,03	0,86	N.D.	37,6

В колбу Мортона емкостью 100 мл загружают 1,03 г 4-SAPH и 20 мл THF. К данной суспензии в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 1 г NaOMe (25 мас.% в МеОН) до рН 10,4. Раствор оказывается однородным. Через 30 мин рН раствора доводят до 1,1 трифторуксусной кислотой. При комнатной температуре добавляют 104 мг дикетона в 10 мл THF. Аликвоты отбирают периодически по мере продолжения реакции и анализируют ВЭЖХ. Результаты приведены в таблице 1b ниже.

Таблица 1b
Синтез целекоксиба с добавленной водой
Время (мин)	% целекоксиба	% гидроксирегиоизомера	% региоизомера	% дикетона	Отношение % целекоксиба к (% гидроксирегиоизомера + % региоизомера)
15	90,9	0,41	0,13	3,86	168,4
60	94,6	0,55	0,05	0,13	157,7
120	94,9	0,62	0,07	N.D.	137,5
960	96,0	0,64	0,06	N.D.	137,1

Пример 2

Влияние кислоты на образование целекоксиба

Трехгорлую колбу Мортона емкостью 50 мл снабжают термометром, дефлегматором и барботером азота. В этот реактор загружают 25 мл изопропанола и 1 г (4,5 ммоль)4-SAPH-HCl с последующим добавлением 0,5 г триэтиламина (4,4 ммоль) к свободному основанию 4-SAPH. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. К полученной эмульсии добавляют 0,87 г (9,2 ммоль) хлоруксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. После указанного периода времени добавляют 1 г (4,3 ммоль) дикетона и реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при данной температуре в течение 2,5 ч. Отбирают аликвоту и анализируют ВЭЖХ. Реакцию повторяют с каждой из следующих кислот: уксусной, дихлоруксусной, трихлоруксусной и трифторуксусной.

Сравнительные результаты представлены в таблице 2 ниже.

Таблица 2
Влияние кислоты на образование целекоксиба
Кислота	pKa	моль % целекоксиба	моль % гидроксирегиоизомера	моль % региоизомера
Трифторуксусная	0	99,4	0,6	164,2
Трихлоруксусная	0,65	99,3	0,7	141,3
Дихлоруксусная	1,29	98,7	1,3	78,5
Хлоруксусная	2,86	95,3	4,7	20,2
Уксусная	4,76	64,1	35,9	1,79

Пример 3

Исследования реакционных растворов целекоксиба

Трехгорлую колбу Мортона емкостью 100 мл снабжают дефлегматором, барботером азота, термометром и стеклянной пробкой. Это устройство продувают азотом в течение 15 мин. После чего в колбу загружают 1 г (4,47 ммоль) 4-SAP-HCl и 25 мл безводного метилового спирта. К эмульсии добавляют 0,5 г (4,95 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре. Через 15 мин 1 г (8,77 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляют при комнатной температуре. После 15 мин выдержки при комнатной температуре реакционную смесь нагревают до 55°С, добавляют 1 г твердого дикетона (4,3 ммоль) с последующим немедленным добавлением после всех указанных соединений 5 мл метилового спирта для промывания воронки, через которую проводят добавление. Отбирают аликвоты реакционной смеси и анализируют ВЭЖХ. Результаты в мол.% побочного продукта, считая на целекоксиб при завершении реакции, показаны ниже в таблице 3.

Реакцию повторяют для следующих растворителей: этиловый спирт, н-пропиловый спирт, изопропиловый спирт, трифторэтанол и трет-бутиловый спирт.

Таблица 3
Исследования реакционных растворов целекоксиба
Растворитель	Мол.% ОН-региоизомера	Мол.% региоизомера	Сумма побочных продуктов
MeOH	1,45	1,3	2,75
EtOH	1,47	0,37	1,84
n-PrOH	1,31	0,2	1,51
i-PrOH	0,75	0,09	0,84
CF3CH 2OH	0,05	0,59	0,64
t-BuOH	0,44	0,19	0,63

Пример 4

Скорость образования продукта как функция концентрации гидразина

В колбу Мортона емкостью 100 мл, снабженную дефлегматором, барботером азота и термометром, загружают 67 мг 4-SAPH (свободное основание, 0,36 ммоль). К 4-SAPH добавляют 15 мл изопропилового спирта с последующим добавлением 5 мл 0,36 М маточного раствора TFA (в изопропиловом спирте). Смесь нагревают до 40°С на масляной бане, получая однородный раствор. При 40°С аликвоту 10 мл 0,036 М 1,1,1-трифтор-4-(4'-метилфенил)-2,4-бутанодиона (в изопропиловом спирте) исходного раствора дикетона, предварительно нагретого до 40°С, добавляют в один прием к смеси 4-SAPH. Периодически отбирают аликвоты (200 мкл), реакцию гасят в 0,2 М NaOH (в смеси ацетонитрила:воды 55:45) и охлаждают во льду. Анализ проводят ВЭЖХ и величины площади в % пересчитывают в молярные концентрации с использованием стандартов. Результаты при использовании четырех различных концентраций 4-SAPH представлены в таблице 4 ниже для начальной скорости образования целекоксиба и гидроксирегиоизомера. Концентрация дикетона для всех четырех испытаний составила 12 ммоль.

Таблица 4
Начальная скорость образования продукта как функция концентрации реагента
[4-SAPH] ммоль	Скорость образования ОН-региоизомера	Скорость образования целекоксиба/Скорость образования ОН-региоизомера	[4-SAPH]: [дикетон]
6	0,00045 ммоль/мин	174	1:0,5
12	0,0047 ммоль/мин	88	1:1
18	0,015 ммоль/мин	40	1,5:1
24	0,024 ммоль/мин	35	2:1

Пример 5

Концентрация 4-SAPH в растворе как функция добавленного основания

Колбу емкостью 250 мл загружают 11,3 г 4-SAPH·HCl (0,05 моль), 8,55 г TFA (0,075 моль) и 100,0 мл изопропанола для образования эмульсии. Ее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К эмульсии 4-SAPH·HCl добавляют NaOMe при периодическом отборе аликвот 100 мкл. Каждую аликвоту разбавляют 1:10000 изопропиловым спиртом и анализируют спектроскопией в УФ-видимой области для определения концентрации 4-SAPH. Обзор результатов представлен в таблице 5а ниже. Опыт повторяют при 55°С с результатами, представленными в таблице 5b ниже.

Таблица 5а
Концентрация 4-SAPH в растворе как функция добавленного основания (при комнатной температуре)
мл 25 мас.% добавленного NaOMe	моль добавленного NaOMe	[NaOMe] (молярн.)	[4-SAPF] (молярн.)
1	0,004	0,044	0,0176
2	0,009	0,088	0,0240
3	0,013	0,130	0,0464
4	0,018	0,172	0,0501
5	0,022	0,213	0,0650
7	0,031	0,292	0,0876
10	0,045	0,406	0,136
14	0,062	0,548	0,169
Таблица 5b
Концентрация 4-SAPH в растворе как функция добавленного основания (при 55°С)
мл 25 мас.% добавленного NaOMe	моль добавленного NaOMe	[NaOMe] (молярн.)	[4-SAPF] (молярн.)
0	0	0	0,0113
1	0,00446	0,0442	0,0308
2	0,00893	0,0875	0,0403
4	0,0179	0,172	0,0600
6	0,0268	0,253	0,087
10	0,0446	0,406	0,160
14	0,0625	0,548	0,184

Пример 6

Превращение гидроксирегиоизомера в региоизомер в кислотных условиях

Колбу емкостью 50 мл загружают 200 мг гидроксирегиоизомера с чистотой 89,8% по данным ВЭЖХ. Добавляют 25 мл 50/50 (об./об.) раствора изопропилового спирта в воду. рН доводят до 1,3 хлористоводородной кислотой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем нагревают до 75°С. Из реакционной смеси отбирают аликвоты и анализируют ВЭЖХ. Результаты в значениях площади % гидроксирегиоизомера и региоизомера показаны в таблице 6 ниже.

Таблица 6
Превращение гидроксирегиоизомера в региоизомер в кислотных условиях
Температура (°С)	Время (ч)	% целекоксиба	% ОН-региоизомера	% региоизомера
Исходный материал	0	3,73	89,8	6,4
Комнатная температура	16	3,43	83,9	12,7
75	2	2,35	19,6	77,9
75	4	2,12	1,99	95,8

Пример 7

Получение целекоксиба из гидразинового реагента, содержащего воду

В реактор емкостью 250 мл, который был продут азотом, снабженный механической мешалкой и охлаждаемым конденсатором, загружают при перемешивании изопропиловый спирт (50,75 г), этилтрифторацетат (37,95 г), метилат натрия (25% в метаноле, 53,28 г) и 4'-метилацетофенон (27,43 г). Реакционную смесь нагревают до 50-55°С и выдерживают, по меньшей мере, в течение 2 ч. В отдельный реактор емкостью 1 л, который был продут азотом, снабженный механической мешалкой и охлаждаемым конденсатором, загружают 4-SAPH·HCl (45,96 г), изопропиловый спирт (101,2 г), воду (74 г) и трифторуксусную кислоту (23,43 г). 4-SAPH·HCl нагревают до 50°С при перемешивании. По завершении 2-часового периода реакции содержимое первого реактора переносят во второй реактор, содержащий 4-SAPH·HCl, в течение периода, по меньшей мере, 5 мин, и реакционную смесь затем доводят до 55°С и поддерживают при данной температуре в течение, по меньшей мере, 30 мин. Затем рН реакционной смеси доводят до диапазона от 3 до 9 с последующим добавлением воды (95 г). Затем содержимое нагревают до 65°С и рН снова доводят до диапазона от 3 до 9. Затем воду (90 г) добавляют к смеси в течение периода времени около 20 мин, в то же самое время поддерживая температуру на уровне около 65°С. Затем реакционную смесь охлаждают приблизительно до 20°С в течение периода от 12 до 14 ч для получения целекоксиба (62-65 г) с содержанием региоизомера менее чем 0,05% и не выявляемым гидроксирегиоизомером.

Пример 8

Получение целекоксиба безводным гидразиновым реагентом

В реактор емкостью 250 мл, который был продут азотом, снабженный механической мешалкой и охлаждаемым конденсатором, загружают при перемешивании изопропиловый спирт (50,75 г), этилтрифторацетат (37,95 г), метилат натрия (25% в метаноле, 53,28 г) и 4'-метилацетофенон (27,43 г). Реакционную смесь нагревают до 50-55°С и выдерживают, по меньшей мере, в течение 2 ч. В отдельный реактор емкостью 1 л, который был продут азотом, снабженный механической мешалкой и охлажденным конденсатором, загружают 4-SAPH·HCl (45,96 г), изопропиловый спирт (101,2 г) и трифторуксусную кислоту (23,43 г). 4-SAPH·HCl нагревают до 50°С при перемешивании. По завершении 2-часового периода реакции содержимое первого реактора переносят во второй реактор, содержащий 4-SAPH·HCl, в течение периода, по меньшей мере, 5 мин и реакционную смесь затем доводят до 55°С и выдерживают при данной температуре в течение, по меньшей мере, 30 мин. Затем рН реакционной смеси доводят до диапазона от 3 до 9 с последующим добавлением воды (95 г). Затем содержимое нагревают до 65°С и рН снова доводят до диапазона от 3 до 9. Затем воду (90 г) добавляют к смеси в течение периода времени около 20 мин, в то же самое время поддерживая температуру на уровне около 65°С. Затем реакционную смесь охлаждают приблизительно до 20°С в течение периода от 12 до 14 ч для получения целекоксиба (62-65 г) с содержанием региоизомера менее чем 0,05%. Анализ реакционной смеси перед началом кристаллизации указал на то, что содержание региоизиомера составило менее чем 0,5 мол. % продуктов реакции.

Пример 9

Получение целекоксиба добавлением соли дикетона к 4-SAPH·HCl

В реактор емкостью 250 мл, снабженный механической мешалкой, в атмосфере азота добавляют изопропиловый спирт (54,8 г, 0.912 моль), этилтрифторацетат (38,0 г, 0,267 моль) и 25% метилат натрия в метаноле (53,3 г, 0,246 моль). При перемешивании в реактор добавляют 4-метилацетофенон (27,6 г. 0,206 моль). Реакционную смесь нагревают до 50°С и поддерживают в течение 2 ч. Во второй (1 л) реактор добавляют 4-гидрохлорид сульфамидфенилгидразина (46,0 г, 0,206 моль), изопропиловый спирт (101,3 г, 1,685 моль) и трифторуксусную кислоту (11,7 г, 0,103 моль) при перемешивании. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 45°С. По завершении 2-часового периода реакции содержимое реактора емкостью 250 мл добавляют во второй реактор в течение периода приблизительно 10 мин. Реакционную смесь выдерживают при 55°С в течение 30 мин. рН доводят 50% водным гидроксидом натрия до рН 5-6. Реакционную смесь нагревают до 65°С и добавляют воду (95 г, 5,3 моль). рН снова доводят 50% водным гидроксидом натрия до рН 5-6. Воду (90 г, 5,0 моль) добавляют в течение 20 мин, в то же самое время поддерживая температуру на уровне около 65°С. Затем реакционную смесь охлаждают в течение 9 ч до 20°С. Реакционную фильтруют, промывают дважды 50% водным изопропиловым спиртом и сушат в вакууме в течение 16 ч для получения целекоксиба (65,6 г), время удерживания которого при ВЭЖХ идентично времени удерживания эталонного целекоксиба. Региоизомер не определяется ВЭЖХ.

Пример 10

Получение целекоксиба добавлением 4-SAPH·HCl к соли дикетону

В реактор емкостью 1 л, снабженный механической мешалкой, в атмосфере азота, добавляют изопропиловый спирт (54,7 г, 0.912 моль), этилтрифторацетат (37,7 г, 0,267 моль) и 25% метилат натрия в метаноле (53,3 г, 0,246 моль). При перемешивании в реактор добавляют 4-метилацетофенон (27,32 г. 0,205 моль). Реакционную смесь нагревают до 50°С и выдерживают в течение 2 ч. Трифторуксусную кислоту (36,6 г, 0,321 моль) добавляют в реакционную смесь в течение периода 5 мин. 4-SAPH·HCl (46,0 г, 0,205 моль) добавляют через загрузочную воронку, работающую под давлением в течение периода 10 мин. Температуру реакционной смеси доводят до 55°С и выдерживают в течение 1 ч. Добавляют изопропиловый спирт (81,5 г, 1,36 моль) с последующим добавлением 50% гидроксида натрия (18,5 г, 0,231 моль) для достижения рН 7. Добавляют воду (87,8 г, 4,88 моль) и реакционную смесь нагревают до 65°С. Воду (90 г, 5,00 моль) добавляют в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до 20°С в течение 9 ч. Эмульсию фильтруют, промывают дважды 50 мас.% водным изопропиловым спиртом (100 г). Твердое вещество сушат в вакууме в течение 16 ч для получения целекоксиба (67,2 г), время удерживания которого при ВЭЖХ идентично времени удерживания эталонного вещества. Региоизомер не определяется ВЭЖХ.

Пример 11

Получение 4-[5-(4-фторфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида

В реактор емкостью 500 мл, снабженный механической мешалкой, в атмосфере азота добавляют изопропиловый спирт (29,3 г, 0.516 моль), этилтрифторацетат (27,2 г, 0,191 моль) и 25% метилат натрия в метаноле (37,5 г, 0,173 моль). При перемешивании в реактор добавляют 4-фторацетофенон (20,0 г. 0,144 моль). Реакционную смесь нагревают до 55°С и поддерживают в течение 2.25 ч. Во второй (1 л) реактор добавляют хлорид 4-сульфамидофенилгидразина (46,0 г, 0,144 моль), изопропиловый спирт (96,6 г, 1,61 моль) и трифторуксусную кислоту (8,25 г, 0,072 моль) при перемешивании. Температуру реакционной смеси поддерживают на уровне 50-55°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 33°С в течение 2,5 ч, а затем до 20°С в течение 8 ч. рН доводят 50% гидроксидом натрия до рН 6-7. Реакционную смесь фильтруют и промывают 1/1 (об./об. IPA/вода (104 г). Остающееся твердое вещество сушат в вакууме для получения 4-[5-(4-фторфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида (41,6 г), время удерживания которого при ВЭЖХ идентично времени удерживания стандартного вещества. Региоизомер не определяется ВЭЖХ.