производные тетрагидрокарбазола, способ получения производных тетрагидрокарбазола (варианты), их применение (варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (варианты)

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I)

в котором радикал R¹означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический C ₁-С₆алкил и может быть необязательно замещенным группами арил, гетероарил или -COOR ¹¹, где арил или гетероарил может быть замещенным, имея вплоть до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей -NO₂, -СН₃ , -CF₃, -ОСН₃, -OCF ₃ и атомы галогена;

радикал R¹¹ означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₂ алкил, С ₁-С₁₂аралкил, арил, гетероарил или -СОСН₃, и может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей -CONH ₂, -СОСН₃, -СООСН ₃, -SO₂CH₃ и арил;

радикалы R², R ³, R⁴ и R⁵ каждый независимо означает атом водорода, галогена, группы -СООН, -CONH₂, -CF₃, -OCF ₃, -NO₂, линейный, разветвленный или циклический C₁-С₆ алкил, C₁-С₆алкокси, С₁-С₁₂аралкил, арил или гетероарил;

радикал R⁶ означает группу -CONR⁸R⁹, -COOR⁸, -CH₂NR ⁸R⁹, -CH₂R ⁸, -CH₂OR⁸;

где радикалы R⁸ и R⁹ каждый независимо означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂ алкил, С₁-С₁₂аралкил, C₁-С₁₂ гетаралкил, арил, или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -NH₂, -CONHR¹⁰ , -COOR¹⁰, -NH-C(=NH)-NH ₂ и галоген;

где радикал R¹⁰ означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₂ алкил, С ₁-С₁₂аралкил, арил или гетероарил и необязательно замещен группой -CON(R¹¹ )₂ или

где радикалы R ⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую структуру;

радикал R⁷ означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂ алкил, С₁-С₁₂аралкил, арил, или гетероарил, группу -NR¹²R ¹³, -NHCOR¹⁴, -NHCONHR ¹⁴, -NHCOOR¹⁴ или -NHSO ₂R¹⁴ и может быть необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -NH₂, -CONH₂ , -СООН и галоген;

каждый из радикалов R ¹² и R¹³ независимо означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С ₁-С₁₂алкил и может быть необязательно замещен одним или более из следующих заместителей: арил или гетероарил, которые, в свою очередь, могут содержать вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -NO ₂, -СН₃, -CF₃ , -ОСН₃, -OCF₃ и галоген, и

радикал R¹⁴ означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С ₁-С₁₂алкил, С₁ -С₁₂аралкил, арил или гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -NO₂, -СН₃, -OR¹¹, -CF ₃, -OCF₃, -ОН, -N(R ¹¹)₂, -OCOR¹¹ , -СООН, -CONH₂, -NHCONHR ¹¹, -NHCOOR¹¹ и галоген;

каждый из радикалов R^a, R^b , R^c, R^d, R ^e и R^f независимо означает атом водорода, атом галогена, группу СООН, -CONH₂, -CF ₃, -OCF₃, -NO₂ , линейный, разветвленный или циклический -C₁ -С₆алкил, -C₁-С ₆алкокси, арил или гетероарил; причем гетероарил и гетероциклическая группа там, где она присутствует, означает пиридинил, пирролидинил, индолил;

при условии, что соединение общей формулы I выбрано не из группы, включающей 3-амино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-амино-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-амино-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, метиловый эфир 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновой кислоты, (-)-метиловый эфир 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновой кислоты, 3-трет-бутоксикарбониламино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты, 6-метокси-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты, 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида, или 6-метокси-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.

2. Соединение по п.1, в котором радикалы R ^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R ^f означают атомы водорода.

3. Соединение по п.1, в котором радикал R¹означает атом водорода.

4. Соединение по п.1, в котором радикалы R ², R³, R⁴ и/или R⁵ не означают атомы водорода.

5. Соединение по п.4, в котором радикалы R² , R³, R⁴ и R ⁵ независимо означают -СН₃, -Cl или -ОСН₃.

6. Соединение по п.5, которое выбрано из группы, включающей

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-8-метил-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты и

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-8-метокси-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты.

7. Соединение по п.1, в котором радикал R ⁶ выбирают из группы, включающей остаток фенилаланиламида, остаток изолейциламида, остаток валил-4-аминобензамида, остаток валил-N-метиламида, радикал карбоксил, остаток карбонилвалиламида, остаток карбонилтреониламида, остаток 4-карбоксамидофенилкарбоксамида, радикал метиламинометил-2-пиридил, остатки карбонилвалинола и метилвалинола.

8. Соединение по п.7, которое выбрано из группы, включающей фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-2-амино-2-оксо-1-(фенилметил)этил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-[[[4-(аминокарбонил)фенил]амино]карбонил]-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[[(1S)-2-метил-1-[(метиламино)карбонил]пропил]амино]карбонил]-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]бутил]карбаминовой кислоты,

2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-O-(4-пиридинилметил)-1Н-карбазол-3-метанол,

2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоновую кислоту,

этиловыйэфир3-[2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-ил]-2-пропеновой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2R)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксипропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(аминокарбонил)-1-пирролидинил]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(аминокарбонил)октагидро-1Н-индол-1-ил]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[4-(аминокарбонил)фенил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-N-(2-пиридинилметил)-1H-карбазол-3-метанамин,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

2,3,4,9-тетрагидро-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоксамид и

(2S)-3-метил-2-[[[2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-ил]метил]амино]-1-бутанол.

9. Соединение по любому из пп.1-5, 7, в котором радикал R ⁷ выбран из группы, включающей радикал инданоиламино, радикал индолилацетиламино, радикал 2-нафтилацетиламино, радикал 3-пропиониламино, остаток фенилметилкарбоксамида, содержащий заместители в ароматической системе, остаток фенилгексиламина и радикал фенилпропил.

10. Соединение по п.9, выбранное из группы, включающей

N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(1-оксо-2,3-дифенилпропил)амино]-1Н-карбазол-3-ил]карбонил]-L-валил-L-аспартамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбонил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3S)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(1Н-индол-3-илацетил)амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3S)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(2-нафталинилацетил)амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино]пентил]амино]-1Н-карбазол-3-ил]карбонил]-L-валил-L-аспартамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[(4-метилфенил)ацетил]амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[(4-метоксифенил)ацетил]амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(3-бромфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(4-фторфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(4-хлорфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(6-фенилгексил)амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоновую кислоту и

этиловый эфир 6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты.

11. Соединение по любому из пп.1-5, 7, или 9, в котором атом углерода, замещенный радикалами R ⁶ и R⁷, при условии, что радикалы R⁶ и R⁷ объединены с образованием структурного элемента альфа-аминокарбоновой кислоты, находится в R конфигурации.

12. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

(2S)-1-[[[(3R)-3-[[(4-хлорфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-8-метокси-1H-карбазол-3-ил]карбонил]-2-пирролидинкарбоксамид и

6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-N-(2-пиридинилметил)-1Н-карбазол-3-метанамин.

13. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-

2-метилпропил]амино]карбонил]-6,8-дифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-8-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-3-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-циклогексилэтил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2,2-диметилпропил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-3-фенилпропил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил] карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-циклогексилметил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(карбокси)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-фенилпропил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-3-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона, содержащая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-13.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой содержание соединения в стандартной дозе составляет от 1 мкг/кг до 100 мг/кг массы тела пациента.

16. Способ получения соединений по п.1, в которых R⁷ означает водород, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил или гетероарил, отличающийся тем, что проводят конденсацию производного циклогексанона формулы II, содержащего группу G и иммобилизованного на твердой фазе SP через линкерную группу L, подходящую для образования радикала R⁶, значения

которого указаны в п.1,

причем группа G идентична радикалу R ⁷, а радикалы R^a-R ^f имеют значения, как указано в п.1,

с производным фенилгидразина формулы III, содержащим заместители R ²-R⁵, указанные в п.1,

в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, и соли металла, предпочтительно ZnCl ₂;

затем осуществляют введение радикала R ¹ путем депротонирования полученного соединения обработкой основанием и затем контактирования с соединением R ¹X, где Х означает подходящую уходящую группу, предпочтительно галоген;

а на последней стадии осуществляют отщепление продукта реакции от твердой фазы SP с получением целевого продукта.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

18. Применение соединения по п.1, включая соединения, конкретно исключенные в п.1, для получения фармацевтического средства для ингибирования гонадотропин-рилизинг-гормона.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона, содержащая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по п.13.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой содержание соединения в стандартной дозе составляет от 1 мкг до 100 мг на кг массы тела пациента.

21. Применение соединения по п.13 в качестве антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

22. Применение соединения по п.13 для получения фармацевтического средства для ингибирования гонадотропин-рилизинг-гормона.

Приоритет по пунктам:

14.12.2001 - пп.1-12, 14-18;

16.12.2002 - пп.13, 19-22.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.