производные пиримидина в качестве модуляторов рецептора инсулинподобного фактора роста 1 (igf-1), фармацевтическая композиция, способы получения (варианты) и применение

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

в которой R¹ представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по крайней мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом кольцо является необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из C ₁-С₆алкила, C₁ -С₆алкокси (каждый из которых может быть необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и трифторметила), галогена, циано, гидроксила, C₁-С ₆алкоксикарбонила, -C(O)NR⁷R ⁸, и ненасыщенного 5-6-членного кольца, которое может включать, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из азота, при этом кольцо само по себе является необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из C₁ -С₆алкила, C₁-С ₆алкокси (каждый из которых может быть необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и трифторметила), галогена и циано;

R² представляет собой С₁-С ₄алкильную группу;

R³ представляет собой водород или галоген;

R⁴ представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, при этом кольцо является необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из C₁-С ₆алкила, C₁-С₆ алкокси (каждый из которых может быть необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила и трифторметила), С₃-С₆ циклоалкила;

R⁷ и R ⁸ каждый независимо друг от друга представляют собой водород или

R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом кольцо является необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из C₁-С ₆алкила, C₁-С₆ алкокси (каждый из которых может быть необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из гидроксила), галогена, -C(O)CONR⁷R⁸ , C₁-С₆алкоксикарбонила и ненасыщенного 5-6-членного кольца, которое может включать, по крайней мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, при этом кольцо само по себе является необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из C ₁-С₆алкила, C₁ -С₆алкокси (каждый из которых может быть необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из галогена), галогена и циано; где R ⁷ и R⁸ оба представляют собой водород или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3. Соединение по п.1, где R ¹ представляет собой пиридил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, фурил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пирролил или тиенил; при этом указанные пиридил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, фурил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пирролил и тиенил являются необязательно замещенными, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из метила, изопропила, гидроксиметила, метокси, хлора, брома, карбамоила, метоксикарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, фенила и пиридила; при этом указанный фенил или пиридил являются необязательно замещенными, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из метила, трифторметила, метокси, этокси, трифторметокси, фтора, хлора, брома и циано, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R⁴ представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, при этом кольцо является необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из C₁-С₆ алкила и С₃-С₆циклоалкила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

5. Соединение по п.4, в котором в R⁴ - 5-членное гетероароматическое кольцо, которое представляет собой пиразолил, при этом кольцо является необязательно замещенным, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, пропила, трет-бутила или циклопропила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

6. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 2-метоксипирид-5-ил, 2-цианопирид-5-ил, 3-бромпирид-5-ил, 3-(пирид-2-ил)пирид-5-ил, 4-(пирид-2-ил)пирид-2-ил, 3-хлорпирид-2-ил, 3-метилпирид-2-ил, 6-метилпирид-2-ил, 5,6-диметилпирид-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, 3-метилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 3-изопропилизоксазол-5-ил, 3-метоксикарбонилизоксазол-5-ил, 3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил, 3-карбамоилизоксазол-5-ил, 3-(пирролидин-1-илкарбонил)изоксазол-5-ил, 3-фенилизоксазол-5-ил, 3-(пирид-2-ил)изоксазол-5-ил, 3-(2-метоксипирид-3-ил)изоксазол-5-ил, 3-(2-метоксифенил)изоксазол-5-ил, 3-(3-метоксифенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-этоксифенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-трифторметилфенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-трифторметоксифенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-хлорфенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-бромфенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-метилфенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил, 3-(2-цианофенил)изоксазол-5-ил, 5-метилпиразол-4-ил, фур-2-ил, фур-3-ил, 5-метилфур-2-ил, пиразин-2-ил, 2-метилпиразин-5-ил, пиридазин-3-ил, пиримидин-4-ил, 1-метилпиррол-2-ил и тиен-3-ил;

R² представляет собой метил, этил или пропил;

R³ представляет собой водород, хлор или бром и

R⁴ представляет собой 5-метилпиразол-3-ил, 5-этилпиразол-3-ил, 5-изопропилпиразол-3-ил, 5-пропилпиразол-3-ил, 5-трет-бутилпиразол-3-ил и 5-циклопропилпиразол-3-ил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

7. Соединение по п.1, в котором в R ¹ - 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо выбирают из тиенила, пиразолила, изоксазолила, тиадиазолила, пирролила, фуранила, тиазолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пиридила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

8. Соединение по п.1, в котором в R¹ - 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо выбирают из тиенила, пиразолила, изоксазолила, тиадиазолила, пирролила, фуранила, тиазолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, пиразинила и пиридила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

9. Соединение по п.1, в котором в R ¹ - 5- или 6-членное кольцо выбирают из фенила, циклопентенила, циклогексенила, тиенила, пиразолила, изоксазолила, тиадиазолила, пирролила, фуранила, тиазолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пиридила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

10. Соединение по п.1, в котором R¹ - ненасыщенное 5-6-членное кольцо выбирают из фенила, циклопентенила, циклогексенила, тиенила, пиразолила, изоксазолила, тиадиазолила, пирролила, фуранила, тиазолила, триазолила, тетразолила, имидазолила, пиразинила и пиридила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

11. Соединение по п.1, в котором R³ представляет собой атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

12. Соединение по п.1, в котором в R⁴ - 5-членное гетероароматическое кольцо выбирают из пиразолила, пирролила, триазолила, тетразолила и имидазолила, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

13. Соединение по п.1, в котором в R⁴ - 5-членное гетероароматическое кольцо представляет собой пиразолил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

14. Соединение, выбранное из:

5-Бром-2-(3-метилизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Хлор-2-(3-фенилизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Хлор-2-(3-пирид-2-илизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Бром-2-(3-пирид-2-илизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Хлор-2-(3-метилизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Бром-2-(3-метилизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-этил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Хлор-2-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-илметиламино]-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Бром-2-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-илметиламино]-4-(5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Хлор-2-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-илметиламино]-4-(5-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Бром-4-(5-изопропил-1Н-пиразол-3-иламино)-2-(пирид-2-илметиламино)пиримидин,

5-Бром-2-(3-метилизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-пропил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Бром-2-(3-метилизоксазол-5-илметиламино)-4-(5-изопропил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Хлор-2-[3-(пирид-2-ил)изоксазол-5-илметиламино]-4-(5-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

5-Бром-2-[3-(пирид-2-ил)изоксазол-5-илметиламино]-4-(5-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин, и

5-Бром-2-(3-бромпирид-5-илметиламино)-4-(5-трет-бутил-1Н-пиразол-3-иламино)пиримидин,

и фармацевтически приемлемых солей и сольватов любого из них.

15. Способ получения соединения по п.1, который включает

(i) реакцию соединения формулы

в которой L¹ представляет собой отходящую группу, a R³ и R ⁴ являются такими, как определено в формуле (I),

с соединением формулы (III) H₂N-R ²-R¹, в которой R ¹ и R² являются такими, как определено в формуле (I);

и необязательно после (i) выполняют одну из следующих процедур:

превращение полученного соединения в соответствии с п.1,

образование фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения.

16. Способ получения соединения по п.1, который включает

(11) реакцию соединения формулы

в которой L² представляет собой отходящую группу, a R¹, R ² и R³ являются такими, как определено в формуле (I),

с соединением формулы (V) H ₂N-R⁴, в которой R ⁴ является таким, как определено в формуле (I),

и необязательно после (ii) выполняют одну из следующих процедур:

превращение полученного соединения в соединение в соответствии с п.1

образование фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения.

17. Способ получения соединения по п.1, который включает

(iv) когда R⁴ представляет собой замещенный пиразолил, реакцию соединения формулы

в которой R²¹ представляет собой C₁-С₆алкильную или С₃-С₆циклоалкильную группу, a R¹ R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I),

с гидразином;

и необязательно после (iv) выполняют одну из следующих процедур:

превращение полученного соединения в соединение в соответствии с п.1,

образование фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора рецептора инсулинподобного фактора роста-1(IGF-1), содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват по любому из пп.1-14, в комбинации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

19. Способ получения фармацевтической композиции по п.18, который включает смешивание соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп.1-14 с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

20. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-14, обладающее свойствами модулятора рецептора инсулинподобного фактора роста-1(IGF-1).

21. Применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп.1-14, в производстве лекарственного средства для лечения рака.

22. Применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп.1-14 в производстве лекарственного средства для применения при модуляции активности рецептора инсулинподобного фактора роста 1.

23. Способ лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп.1-14.

24. Способ модуляции активности рецептора инсулинподобного фактора роста 1, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп.1-14.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.