способ получения пироксикама: соединение включения -циклодекстрина

Формула изобретения

1. Способ лиофилизации для получения соединения включения пироксикам- -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="/images/patents/151/2316002/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин с мольным соотношением 1:2,5, включающий стадии

a) растворения пироксикама и -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="/images/patents/151/2316002/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина в мольном соотношении 1:2,5 и концентрированной гидроокиси аммония в соотношении 1:1 мас. к пироксикаму в воде, доведенной до температуры выше 60°С;

b) доведения горячего раствора до температуры полного замерзания -10°С; и

c) сушки замороженного раствора под вакуумом,

отличающийся тем, что температуру полного замерзания -10°С горячего раствора, полученного на стадии а), достигают при скорости охлаждения равной или большей 1°С/мин.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что скорость охлаждения составляет 1,5°С/мин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что горячий раствор со стадии а) выливают на полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки, и указанные полки указанной сублимационной сушилки предварительно охлаждают до температуры, по меньшей мере, -30°С для того, чтобы достичь скорости охлаждения, равной или большей 1°С/мин.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что полки сублимационной сушилки предварительно охлаждают до температуры, по меньшей мере, -40°С.

5. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию понижения температуры замороженного раствора стадии b) до температуры, по меньшей мере, -20°С.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что температуру снижают до температуры между -30 и -40°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что горячий раствор со стадии а) выливают в сосуд Дьюара, заполненный жидким азотом.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что продукт получают в виде твердых гранул.

9. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что стадию сушки с) проводят при температуре 50-60°С.

10. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что воду на стадии а) доводят до температуры, по меньшей мере, 70°С.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что воду доводят до температуры между 70 и 75°С.

12. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что гидроокись аммония используют при концентрации 28-30% и в соотношении 1:1 (мас./мас.) к пироксикаму.

13. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что температуру полного замерзания горячего раствора достигают не более чем за 90 мин.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений включения пироксикама с -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином.

Более конкретно, согласно способу по изобретению водный раствор двух компонентов подвергают перед сушкой процессу замораживания с очень высокой скоростью. Получаемые продукты имеют лучшие физико-химические свойства, а также технологические и биофармацевтические свойства по сравнению со свойствами, продуктов получаемых ранее известными способами. Получаемые продукты пригодны для приготовления фармацевтических композиций для перорального введения.

Пироксикам является соединением, принадлежащим к классу нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛ), широко применяемым при ревматоидном артрите, остеоартрите, острой боли при мышечно-скелетных расстройствах, послеоперационных и посттравматических болях и дисменорее.

Пироксикам слаборастворим в воде (0,003% при рН 5, 37°С) и проявляет низкую поверхностную смачиваемость (угол контакта с водой 76°) и имеет прочную кристаллическую решетку, на что указывает его температура плавления (198-200°С).

Поскольку указанная молекула проявляет хорошие характеристики проницаемости через мембраны, ее низкая растворимость является ответственной за медленную скорость растворения в желудочно-кишечных средах, что в свою очередь приводит к низкой абсорбции и замедляет начало действия.

Медленное растворение может также обострять местные побочные эффекты, связанные с лекарством (например, раздражение желудка).

Переработка пироксикама осложнена из-за возможных таутомерных переходов и полиморфизма. В самом деле, указанная молекула может существовать в двух полиморфических формах, -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> и -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , которые имеют одинаковую интрамолекулярную структуру EZE (I), но различные характеристики интра- и интермолекулярных взаимодействий водородной связи, и в псевдополиморфе, который является гидратом цвиттерионной формы ZZZ, одна из возможных резонансных форм которого представлена формулой (II) (Reck et al., Pharmazie 1988, 43, 477; Bordner et al., Acta Crystallogr. 1984, C40, 989),

-циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0">

Эффективный способ преодоления проблем, связанных с низкой растворимостью пироксикама, заключается в приготовлении комплексов включения с циклодекстринами, как заявлено в ЕР 153998. В следующем описании термины "комплексы", "комплексы включения" и "соединения включения" имеют одинаковый смысл.

Циклодекстрины (CD) являются природными циклическими полисахаридами, имеющими форму торообразного макрокольца, полученными ферментативным разложением крахмала. Три главных циклодекстрина состоят из 6( -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ), 7( -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ) или 8( -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ) (1 -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 4) D-глюкопиранозидных единиц. Среди них -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD оказался наиболее полезным для комплексования пироксикама.

Предклинические и клинические исследования показали, что соединение включения пироксикам- -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин (обозначаемое здесь далее как П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD) характеризуется более быстрой и более эффективной оральной абсорбцией, чем абсорбция одного пироксикама (Deroubaix et al., Eur J Clin Pharmacol, 1955, 47, 531). В частности, биодоступность активного ингредиента в показателях скорости, а также степень абсорбции за первые два часа значительно улучшаются. Что касается стехиометрии, то комплекс включения с мольным соотношением 1:2,5 был лучше по сравнению с комплексами с соотношениями 1:1 или 1:4 (Acerbi, Drug Invest 1990, 2(4), 42).

Образование комплекса включения приводит к более быстрому растворению и скорости абсорбции пироксикама, чем любая технологическая модификация кристаллической формы, известная до настоящего времени (Acerbi et al.: Пилотное фармокинетическое исследование после единичного перорального введения формы саше комплекса включения пироксикам- -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин по сравнению с формой лиотаблетки простого пироксикама на здоровых добровольцах. Постерный доклад, представленный на 8^th International Cyclodextrine Symposium, Budapest, March 30-April 2, 1996; Wang D. et al. J Clin Pharmacol 2000, 40 (11), 1257-1266).

Более быстрое начало действия делает П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD особо эффективным в качестве анальгетика, т.е. для лечения таких заболеваний, как зубная боль, посттравматическая боль, головная боль и дисменорея.

Успешные результаты, достигнутые при применении циклодекстрина, основываются на том факте, что путем комплексообразования можно получить устойчивую аморфную структуру; поскольку аморфная форма имеет большую площадь поверхности и ее энергия решетки намного меньше, чем у кристаллов, то и смачиваемость, и растворимость в воде пироксикама возрастают. Аморфный пироксикам как таковой действительно является метастабильной формой, которая кристаллизуется в течение нескольких часов (Redenti et al. Int J Pharm 1996, 129, 289).

Более того, исследованиями раман-спектров было также показано, что пироксикам в соединении включения с -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином предполагает цвиттерионную структуру с положительным и отрицательным зарядами, делокализованными подобно тому, как у гидрата псевдополиморфа (II). Данная структура является стабилизированной благодаря химическому взаимодействию с -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином путем электростатических и водородных связей. Дипольный характер цвиттерионной структуры улучшает растворимость и скорость растворения пироксикама и таким образом его скорость абсорбции (Bertoluzza et al., J Mol Struct 1999, 480-481, 535).

Поэтому для того, чтобы обеспечить наилучшие характеристики скорости растворения и скорости абсорбции, так важные для обезболивающего действия, способ получения П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD должен быть способен достичь не только полноты реакции включения, но также полной аморфизации всего продукта. Более того, поскольку профиль растворения сильно зависит от интрамолекулярной структуры, занимаемой пироксикамом в соединении включения, производственный процесс должен быть способен обеспечить полное превращение пироксикама в цвиттерионную форму.

Аморфное соединение включения П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD с мольным соотношением 1:2,5, в котором пироксикам полностью находится в цвиттерионной форме, может быть характеризовано своим раман-спектром, порошковой рентгенограммой и термическими характеристиками.

Раман-спектр с фурье-преобразованием, полученный простым помещением порошка в чашку, приведен на фиг.1. Он показывает следующие главные пики в интервале 1650-1000 см^-1 (точность ±1 см^-1):

1613 см ^-1 (sh), 1593 (s), 1578 (sh), 1561 (w), 1525 (br), 1519 (br), 1464 (m), 1436 (m), 1394 (s), 1331 (brm)/1306 (sh), 1280 (w), 1260 (w), 1234 (w), 1217 (vw), 1186 (w), 1158 (m), 1119 (m), 1083 (w), 1053 (w), 1036 (w), 992 (w), 974 (brw).

Обозначения: sh = плечо; s = сильный; m = средний; w = слабый; vw = очень слабый; br = широкий.

Термальный след после анализа дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) не показывает какого-либо пика эндотермического плавления при 190-200 ^оС, типичного для кристаллического пироксикама. Типичная кривая ДСК показана на фиг.2. Условия были следующими: начальная температура 20^оС; скорость сканирования 10^оС/мин; конечная температура 250 ^оС.

В общих словах, циклодекстриновые комплексы включения могут быть получены на основе реакций между компонентами в жидком состоянии, твердом состоянии или полутвердом состоянии. Первая осуществляется путем растворения циклодекстрина и лекарства в подходящем растворителе и последующего выделения комплекса в твердом состоянии кристаллизацией, выпариванием, распылительной сушкой (Tokomura et al., Yakuzaigaku 1985, 45,1) и сублимационной сушкой.(Kurozumi et al., Chem Pharm Bull 1975, 23, 3062).

В полутвердом состоянии два компонента смешиваются в присутствии небольших количеств подходящего растворителя и полученный комплекс сушат в сушильном шкафу, просеивают и гомогенизируют (Torricelli et al., Int J Pharm 1991, 75, 147).

В соответствии со способом получения твердого состава два компонента могут быть, необязательно, просеяны до однородного размера частиц и тщательно смешаны, после чего их размалывают в высокоэнергетической мельнице с необязательным нагревом, просеивают и гомогенизируют.

Указанные способы также использованы для получения соединений включения, включающих пироксикам (П) и циклодекстрины (CD).

Например, ЕР 153998 раскрывает, что комплексы П и CD в мольном соотношении между 1:1 и 1:10 могут быть получены различными путями:

a) кристаллизацией из водного или органического/водного раствора, содержащего два ингредиента;

b) выпариванием водно-аммиачного раствора;

c) сублимационной сушкой или распылением в потоке воздуха (распылительной сушкой) водно-аммиачного раствора.

Все примеры относятся к получению 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD в лабораторном масштабе (от миллиграммов до граммов).

ЕР 449167 описывает способ получения комплексов П:CD, включающий смешивание двух порошкообразных ингредиентов, последующее их размалывание в высокоэнергетической мельнице, камера размола которой насыщена водяным паром.

В этом случае получение 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD с наилучшей характеристикой также было достигнуто в количестве граммов.

В примере 2 патента ЕР 449167 скорость растворения таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD, полученный согласно заявленному способу, сравнивали с аналогичной фармацевтической композиции, содержащей тот же самый активный ингредиент, полученный различными способами, и с композицией пироксикама в форме капсул, имеющихся на рынке. Условия испытания на растворимость не уточнены.

При данном испытании, хотя скорость растворения пироксикама из комплекса включения, полученного согласно способу патента, была наивысшей, -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 90% растворенного пироксикама за десять минут (600") было получено из всех форм, включая капсулы.

Технической проблемой, лежащей в основе изобретения, является получение хороших характеристик таблеток, приготовленных с комплексом, а именно скорости растворения при переходе от лабораторного к промышленному масштабу.

Согласно изобретению в промышленном масштабе комплект включения П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD при соотношении компонентов 1:2,5 может быть получен путем сублимационной сушки (лиофилизации). Лиофилизация представляет собой процесс удаления воды из продукта путем сублимации, т.е. при температуре продукта, которая ниже, чем его эвтектическая температура. Данный процесс осуществляют с помощью оборудования для лиофилизации (сублимационной сушки), которое состоит из сушильной камеры с полками с регулированием температуры, конденсатора для улавливания воды, удаленной из продукта, системы охлаждения для доставки охлаждающего агента на полки и конденсатора и вакуумной системы для понижения давления в камере и конденсаторе для ускорения процесса сушки.

В случае 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD процесс лиофилизации согласно изобретению включает следующие стадии:

i. растворение пироксикама и -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина в горячей воде в присутствии гидроокиси аммония;

ii. доведение раствора до температуры, по меньшей мере, около -10^оС для того, чтобы достичь полного замерзания.

iii. дальнейшее понижение температуры замороженного раствора, т.е. до температуры ниже эвтектической температуры продукта (-18^оС), т.е., по меньшей мере, -20^оС и предпочтительно между -30^оС и -40^оС;

iv. сушка замороженного продукта в вакууме.

Было найдено, и это составляет первый аспект данного изобретения, что для того, чтобы получить 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD, характеризующийся: i) полнотой реакции включения; ii) полной аморфизацией; iii) полным превращением пироксикама в цвиттерионную форму, необходимо охладить раствор до температуры, при которой полное замораживание происходит так быстро, насколько возможно, и во всяком случае со скоростью, равной или большей чем 1 ^оС/мин.

Высокая скорость охлаждения необходима для того, чтобы "заморозить" и поддерживать в твердом состоянии ту же структуру комплекса включения, как в растворе, с пироксикамом в цвиттерионной форме.

Авторы действительно обнаружили, что, если процесс охлаждения осуществить с более низкой скоростью, то -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин начинает вновь кристаллизоваться раньше полного замораживания раствора с последующей декомплексацией пироксикама и частичной потерей цвиттерионной структуры.

Быстрое охлаждение раствора может быть осуществлено путем распределения раствора по подносам, которые помещены на полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки. Для того чтобы охладить раствор со скоростью, равной или большей 1^о С/мин, полки с регулируемой температурой должны быть предварительно охлаждены до температуры по меньшей мере -30^о С, предпочтительно до -40^оС.

В альтернативном осуществлении способа для того, чтобы дополнительно ускорить процесс охлаждения, раствор продукта может быть заморожен вне сублимационной сушилки, например, путем выливания в сосуд Дьюара, заполненный жидким азотом, и направления затем полученного продукта после извлечения в процесс сушки в сублимационной сушилке.

Действительно было найдено, и это составляет следующий аспект данного изобретения, что в результате замораживания жидким азотом продукт образуется в форме твердых гранул. Твердые гранулы, в свою очередь, имеют увеличенную поверхность сублимации, чем порошок в форме слоев, который получают охлаждением раствора на полках с регулируемой температурой, обеспечивая тем самым уменьшение времени сушки и увеличение производительности.

Ни один из ранее опубликованных источников не упоминает о критичности скорости охлаждения для получения сублимационной сушкой П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD с мольным соотношением 1:2,5, отвечающего сформулированным выше требованиям, т.е.: i) полнота реакции включения; ii) полная аморфизация; iii) полное превращение пироксикама в цвиттерионную форму. Тем не менее имеется упоминание преимуществ, которые могут быть достигнуты в показателях производительности, если подвергнуть содержащий комплекс раствор предварительному замораживанию в жидком азоте.

В примере 4 ЕР 153998, относящегося к получению П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD сублимационной сушкой, раскрывается, что прозрачный раствор выливали в сублимационную сушилку, предварительно охлажденную до -20^оС. Ничего не сказано о важности скорости охлаждения раствора, и температура -20 ^оС недостаточна для гарантирования скорости охлаждения горячего раствора, равной или большей чем 1^о С/мин.

В работе Acerbi et al (Drug Invest 1990, 2, Suppl. 4, 29-36) описана технологическая схема, показывающая процесс(ы) получения П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD. В том, что касается сублимационной сушки, указана только температура замороженного раствора перед сушкой (-40 ^оС).

В данном случае также ничего не сообщается о критичности условий стадии замораживания и в особенности о скорости охлаждения.

Подробное описание изобретения

Характеристика способа по изобретению для получения соединений включения П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD будет более ясна из нижеследующего подробного описания.

Способ по изобретению заключается в лиофилизации. Могут быть использованы лиофилизаторы различных размеров и конфигураций. На первой стадии пироксикам и -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин с подходящим мольным соотношением и гидроокись аммония добавляют в емкость, снабженную краном, содержащую воду с температурой выше 60^оС, предпочтительно выше 70^оС, более предпочтительно с температурой между 70^оС и 75^оС, и затем перемешивают до растворения. На второй стадии горячий раствор выливают через кран на полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки, предварительно охлажденные, по меньшей мере, до -30^оС, таким образом, чтобы температура полного застывания (-10^оС) была достигнута не более чем за 90 мин (скорость -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1^оС/мин), предпочтительно менее чем за 60 мин (скорость -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,5^оС/мин). Более предпочтительно полки предварительно охлаждают до -40^оС для того, чтобы достичь температуры начала замерзания (около -5^оС) за примерно 30 мин. На третьей стадии температуру дополнительно снижают до по меньшей мере -20 ^оС и предпочтительно до температуры между -30 ^оС и -40^оС, т.е. до температуры ниже, чем эвтектическая температура продукта (-18^о С), за примерно 120 мин (общее время замораживания 210 мин). Замороженный продукт затем подают на фазу сушки в вакууме путем доведения температуры на полках до 50-60^о С, предпочтительно 55^оС. Фазу сушки можно осуществлять в одну или в две стадии, и продукт может быть подвергнут вторичной сушке поддержанием температуры полок при той же температуре 50-60^оС для дополнительного снижения содержания остаточной воды в комплексе.

Альтернативно горячий раствор выливают через кран в сосуд Дьюара, заполненный жидким азотом, таким образом, чтобы температура ниже эвтектической температуры (-18^оС) была достигнута почти мгновенно (скорость намного выше, чем 1^оС/мин).

Замороженный продукт извлекают и подают на фазу сушки на полках сублимационной сушилки, как было описано выше.

Согласно изобретению пироксикам и -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин используют в мольном соотношении 1:1 и 1:4, предпочтительно 1:2,5.

На первой стадии процесса используют концентрированную гидроокись аммония, предпочтительно с концентрацией 28-30 мас.% и в соотношении 1:1 (масс.) к пироксикаму.

Комплекс П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD, полученный способом по изобретению, может быть успешно использован для приготовления фармацевтических композиций, имеющих обезболивающую, противовоспалительную и противоревматическую активность для перорального, ректального и местного введения, предпочтительно в форме таблеток, шипучих таблеток или саше для перорального введения.

Следующие примеры лучше поясняют изобретение

Пример 1 Получение П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD с соотношением 1:2,5 лиофилизацией

Около 50 литров воды помещали в емкость и нагревали до температуры 70-73 ^оС. Последовательно добавляли 8,6 кг (7,57 моль) -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина, 1 кг (3,02 моль) пироксикама и 1 кг 28%-ной гидроокиси аммония, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор выливали через кран на полки с регулируемой температурой сублимационной сушилки, предварительно охлажденные до -40 ^оС. Спустя 210 мин замороженный продукт достигал температуры -30^оС, так, что его сперва подвергают первичной фазе сушки под вакуумом путем доведения температуры полок до 50-60^оС, затем ко вторичной фазе при той же температуре для снижения содержания остаточной воды.

Продукт 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD в виде слоев собирали с подносов.

Полученный продукт имеет раман-спектр и температурную кривую, приведенные соответственно на фиг.1 и 2. Порошковая рентгеноскопия показывает диффузную картину дифракции, типичную для аморфного продукта.

Пример 2 Скорость растворения таблеток

Таблетки, содержащие активный ингредиент 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD, полученный по способу примера 1, готовили прямым прессованием согласно следующим единицам состава:

Ингредиент	Количество (мг/таблетку)
1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD	191,2
Лактоза моногидрат	102,8
Кросповидон	50
Натрийгликолят крахмала	20
Коллоидная гидратированная двуокись кремния	20
Преджелатинизированный крахмал	10
Стеарат магния	6
Всего	400

Хорошо известно, что параметры, использованные для проведения испытаний растворения, являются весьма критическими и могут сильно влиять на характеристики растворения. Для сравнения среди различных комплексов включения проводили испытание растворимости согласно US Paddle Method со следующими изменениями: шесть таблеток растворяли в 300 мл воды при 37^оС и при 125 об/мин; аликвоты отбирали спустя 10 мин и содержание пироксикама определяли спектрофотометрическим анализом.

Для того чтобы получить желаемый профиль поглощения, требования к растворению составляли количество растворенного пироксикама -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 90% за десять минут.

Таблетки, содержавшие 1:2,5 П -циклодекстрина, патент № 2316350" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> CD комплекс, полученный согласно способу по настоящему изобретению (пример 1), соответствовали такому требованию, тогда как таблетки, содержавшие такой же комплекс, полученный согласно ранее известным способам, не соответствовали ему.