средство терапии судорожного синдрома

Формула изобретения

1. Средство терапии судорожного синдрома, включающее антиконвульсант класса барбитуратов, отличающееся тем, что представляет собой композицию, включающую дополнительно нестероидное противовоспалительное средство, а ингредиенты используют в терапевтических дозах.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве антиконвульсанта класса барбитуратов используют соединение из группы, включающей фенобарбитал, гексобарбитал, тиопентал-натрий, этаминал, барбамил.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве нестероидного противовоспалительного средства используют соединение из группы, включающей целекоксиб, нимесулид, кеторолак.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам терапии судорожного синдрома, и может быть использовано для оказания медицинской помощи при развитии судорог различной этиологии.

Развитие судорожного синдрома в большинстве случаев рассматривается как признак тяжелых органических поражений нервной системы. Их проявление при отравлениях высокотоксичными агентами существенно влияет на исход интоксикации и качество реабилитации пострадавших. Учитывая многообразие этиологических факторов, способствующих развитию судорожного синдрома, для их терапии используют две группы лекарственных средств:

- базисные средства с широким спектром фармакологической активности, прежде всего производные бензодиазепина и барбитураты;

- дополнительные (адъювантные) средства, усиливающие эффект базисных антиконвульсантов, расширяющие спектр их противосудорожной активности и снижающие риск развития побочных эффектов.

Противосудорожное действие производных барбитуровой кислоты обусловлено влиянием на ГАМК-бензодиазепин-рецепторный комплекс [17, 24]. Установлено, что барбитураты аллостерически регулируют ионные каналы рецепторов не ГАМК-ергической природы [24]. Данные лекарственные средства влияют на обмен ионов Са ²⁺, подавляя функциональную активность кальциевых каналов, что также может обусловливать их противосудорожный эффект [26].

В случае отравления ГАМК-негативными препаратами (коразолом, пикротоксином и бикукуллином) барбитураты проявляют значимо большую эффективность [5, 14, 19] по сравнению с бензодиазепинами, однако их применение при отравлениях фосфорорганическими соединениями (ФОС) может осложняться расстройствами дыхания [18].

К числу средств адъювантной терапии относятся антагонисты NMDA-рецепторов [4, 22, 31], блокаторы кальциевых каналов [2, 6, 7, 8, 21], антиоксиданты, ингибиторы нейрональной синтетазы оксида азота [10], ряд производных бензамида и бензимидазола [9, 29], ноотропы [1, 3, 30], ингибиторы реакций АДФ-рибозилирования и активации сериновых протеиназ [11]. Эффекты этих препаратов в большинстве случаев позволяют обеспечить сохранность структур нервной ткани и ускорить восстановление пострадавших после токсических судорог.

Результаты современных исследований акцентируют внимание на ключевом ферменте синтеза простагландинов (ПГ) - циклооксигеназе (ЦОГ), которой принадлежит важная роль в развитии токсического судорожного синдрома [16, 20, 23]. Этот фермент обеспечивает реализацию реакций каскада арахидоновой кислоты, которые наряду с реакциями свободнорадикального окисления могут рассматриваться в качестве метаболической системы, обеспечивающей регуляцию метаболизма и повреждение клеток в патологических условиях [12]. Доказано, что фармакологические препараты, блокирующие активность ЦОГ, в частности нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), обладают противосудорожным и цитопротективным действием [13,15] и, в том числе могут применяться в качестве монотерапии на модели каинатных судорог [25, 27, 28].

Данные о возможности применения НПВС совместно с наиболее сильными антиконвульсантами из группы барбитуратов в доступной литературе отсутствуют. Задачи, решаемые комбинированием НПВС с бензодиазепинами и барбитуратами, принципиально различны: если в первом случае ставится цель повысить противосудорожную эффективность и расширить спектр фармакологической активности бензодиазепинов, в частности на терапию ГАМК-негативного синдрома, то в случае барбитуратов ставится задача по снижению эффективной дозы и обеспечению адекватной широты терапевтического действия, достаточной для безопасного применения средств даже при угнетении дыхания.

В качестве прототипа выбран фенобарбитал как наиболее эффективный противосудорожный препарат из группы барбитуратов.

Его достоинства состоят в высокой противосудорожной эффективности при отравлениях пресинаптическими ГАМК-негативными соединениями и необратимыми лигандами ГАМК_а -рецептора. Препарат обладает длительным действием и достаточно широко применяется в неврологической практике, в особенности при дебюте эпилепсии у детей.

Недостатки прототипа состоят в следующем:

- препарат обладает выраженным угнетающим действием на структуры головного мозга, а при его передозировке развиваются расстройства дыхания и кровообращения;

- терапевтический уровень фенобарбитала в крови составляет 5-40 мкг/мл, тогда как летальный исход отмечен при достижении концентрации 100 мкг/мл. Таким образом, широта терапевтического действия препарата составляет 2,5-20,0.

Цель изобретения - создание средства, отличающегося большей противосудорожной активностью и имеющего большую широту терапевтического действия.

Достижение цели изобретения обеспечивается за счет сочетанного применения барбитуратов и официнальных нестероидных противовоспалительных средств.

Возможность достижения цели изобретения демонстрируется следующими примерами.

Пример 1. Оценка эффективности барбитуратов на моделях судорог, вызванных нарушением функционирования различных медиаторных систем.

Сравнение противосудорожной активности барбитуратов при введении крысам в эквимолярной дозе (0,3 мМ/кг) на фоне отравления коразолом в дозе 120 мг/кг приведено в таблице 1.

Таблица 1 Противосудорожная эффективность барбитуратов в эквимолярной дозе (0,3 мМ/кг) при внутримышечном введении на первых признаках судорожной активности на фоне отравления крыс коразолом в дозе 120 мг/кг, в/м
Препарат	Показатель противосудорожной активности препарата
	Время появления первых признаков судорог, мин	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Количество крыс без судорог, %	Количество выживших крыс, %
Фенобарбитал	8,3±1,20	12,5±1,73 (n=4)	Все животные выжили	33	100
Гексобарбитал	9,7±2,13	14,9±2,41 (n=5)	Все животные выжили	17	100
Тиопентал-натрий	8,7±1,78	13,4±1,23 (n-5)	41,3±5,67 (n=4)	17	67
Этаминал	9,1±2,02	10,9±1,47 (n=3)	36,8±4,92 (n-4)	33	67
Барбамил	8,9±1,93	13,4±1,45 (n=5)	41,1±4,74 (n=5)	17	83

Сравнение эффективности быстродействующих и медленнодействующих барбитуратов дает основание считать, что среди исследованных препаратов фенобарбитал обладает высокой защитной эффективностью и проявляет выраженное противосудорожное действие при отравлении ГАМК-негативным препаратом. Этот препарат как наиболее типичный представитель препаратов данной группы был выбран в качестве средства-прототипа.

Эксперименты по оценке противосудорожной активности фенобарбитала были выполнены на крысах, среднесмертельная доза данного препарата для которых составляет 480 мг/кг. Фенобарбитал испытывали в максимально переносимой дозе, составлявшей 70 мг/кг. Результаты экспериментов приведены в таблице 2.

Результаты исследований, приведенные в таблице 2, свидетельствуют, что фенобарбитал проявлял достаточно выраженную противосудорожную активность при отравлении коразолом, тиосемикарбазидом и стрихнином, тогда как при снижении активности холинэстеразы (отравления фосфаколом и аминостигмином) проявлял значимо меньшую активность. При отравлении крыс пикротоксином фенобарбитал также не проявлял значимой противосудорожной активности.

Таким образом, применение фенобарбитала в субтоксических дозах обеспечивает противосудорожный эффект при тяжелых судорогах, вызванных нарушением ГАМК-ергической медиации, однако обладает малой широтой терапевтического действия.

Пример 2. Оценка возможности снижения эффективной дозы барбитуратов посредством их комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами при отравлении коразолом (токсическая модель эпилепсии).

Противосудорожная активность барбитуратов при применении в высших терапевтических дозах на фоне тяжелых отравлений ГАМК-негативными ядами достаточно высока. Задача проведенного эксперимента состояла в оценке возможности снижения дозы барбитурата при его комбинировании с нестероидными противовоспалительными средствами.

Опыты проведены на крысах, массой 180-220 г, содержащихся в стандартных условиях вивария. Лечебные препараты вводили через 5 мин после отравления коразолом в дозе 120 мг/кг. Результаты исследований приведены в таблице 3.

Результаты, приведенные в таблице 3, свидетельствуют о возможности усиления активности фенобарбитала при его комбинировании с НПВС. При комбинировании фенобарбитала с кеторолаком в заявляемой комбинации удалось достичь эффективности монотерапии барбитуратом в не менее чем двукратно превышающей дозе, что привело к увеличению широты терапевтического действия комбинации противосудорожных средств почти в 2,5 раза.

Таким образом, применение НПВС совместно с барбитуратами позволяет снизить их эффективную дозу и увеличить широту терапевтического действия.

Пример 3. Оценка противосудорожной эффективности средства-прототипа и заявляемого средства при отравлениях тиосемикарбазидом.

Отравление тиосемикарбазидом как ГАМК-негативным средством пресинаптического действия характеризуется выраженным повреждением пресинаптических структур и тяжело поддается терапии стандартными противосудорожными средствами. Эти особенности сближают отравления тиосемикарбазидом с отравлениями необратимыми лигандами ГАМКа-рецептора.

Эксперименты выполнены на 5 группах крыс по 6 животных в каждой. Средство-прототип и заявляемое средство вводили через 30 мин после отравления тиосемикарбазидом. Результаты исследований систематизированы в таблице 4.

Таблица 2 Противосудорожная эффективность фенобарбитала (средства-прототипа) при внутримышечном введении на первых признаках судорожной активности в максимально переносимой дозе (70,0 мг/кг)
Средство-конвульсант, доза в мг/кг, путь введения	Показатель противосудорожной активности препарата
	Время появления первых признаков судорог, мин	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Количество крыс без судорог, %	Количество выживших крыс, %
Коразол, 120 мг/кг, в/м, n=6	8,3±1,20 (n=6)	12,5±1,73 (n=6)	-	33	100
Тиосемикарбазид, 10 мг/кг, в/б, n=6	98,0±15,8 (n=6)	0	185,0±20,06 (n=2)	100	67
Пикротоксин, 5,85 мг/кг, в/б, n=6	15,1±1,00 (n=6)	19,6±4,20 (n=6)	48,0±6,40 (n=4)	0	33
Фосфакол, 0,63 мг/кг в/м, n=6	13,8±1,00 (n=6)	14,5±0,67 (n=6)	50,7±9,90 (n=4)	0	33
Аминостигмин, 0,5 мг/кг, в/м, n=6	5,5±0,40 (n=6)	9,0±0,45 (n=5)	19,2±1,93 (n=5)	17	17
Стрихнин, 4,8 мг/кг, в/м, n=6	15,0±1,52 (n=6)	27,3±4,10 (n=3)	36,0 (n=1)	50	83

Таблица 3 Противосудорожная эффективность фенобарбитала (средства-прототипа) и заявляемого средства при внутримышечном введении через 5 мин после отравления коразолом в дозе 120 мг/кг, в/м
Применяемое средство (доза в мг/кг), количество животных	Показатель противосудорожной активности препарата
	Время появления первых признаков судорог, мин	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Количество крыс без судорог, %	Количество выживших крыс, %
Фенобарбитал (70 мг/кг), n=6	8,3±1,20	12,5±1,73 (n=4)	Все животные выжили	33	100
Фенобарбитал (30 мг/кг), n=6	6,5±1,17	6,7±2,02	68,3±5,89 (n=5)	0	17
Фенобарбитал (30 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=6	5,4±0,26	8,3±2,47 (n=5)	41,7±6,24 (n=5)	17	50
Фенобарбитал (30 мг/кг) + нимесулид (10 мг/кг), n=6	6,1±1,04	7,9±1,66	73,8±7,42 (n=5)	0	50
Фенобарбитал (30 мг/кг) + кеторолак (10 мг/кг), n=6	9,7±1,34	13,3±2,19 (n=3)	145,6 (n=1)	50	83*
Примечание:* - отсутствие достоверных отличий от группы монотерапии фенобарбиталом в высокой дозе (р 0,05); в скобках дано количество животных, у которых проявляется данный признак в случае, если количество особей отлично от количества животных в группе.

Таблица 4 Противосудорожная эффективность фенобарбитала (средства-прототипа) и заявляемого средства при внутримышечном введении через 30 мин после отравления тиосемикарбазидом в дозе 10 мг/кг, в/б
Применяемое средство (доза в мг/кг), количество животных	Показатель противосудорожной активности препарата
	Время появления первых признаков судорог, мин	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Количество крыс без судорог, %	Количество выживших крыс, %
Фенобарбитал (70 мг/кг), n=6	98,0±15,8	0	185,0±20,06 (n=2)	100	67
Фенобарбитал (30 мг/кг), n=6	74,3±4,72	97,0±8,0 (n=5)	160,7±18,5	17	0
Фенобарбитал (30 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=6	74,3±4,72	101,9±9,83 (n=3)	160,7±18,5 (n=5)	50	17
Фенобарбитал (30 мг/кг) + нимесулид (10 мг/кг), n=6	81,6±4,44	126,7±10,23 (n=5)	160,7±18,5 (n=5)	33	17
Фенобарбитал (30 мг/кг) + кеторолак (10 мг/кг), n=6	98,5±4,81	0	217,6 (n=1)	100	83
Примечание:* - отсутствие достоверных отличий от группы монотерапии фенобарбиталом в высокой дозе (р 0,05); в скобках дано количество животных, у которых проявляется данный признак в случае, если количество особей отлично от количества животных в группе.

Согласно результатам, приведенным в таблице 4, при отравлении ГАМК-негативным средством пресинаптического действия получены результаты, сходные с таковыми при отравлениях коразолом. Применение заявляемых комбинаций противосудорожных средств, в особенности при сочетании барбитурата с производным фенилуксусной кислоты, обеспечивает возможность достижения эффекта, идентичного применению прототипа в значимо большей дозе, что снижает риск развития нарушений дыхания и кровообращения.

Пример 4. Оценка противосудорожной эффективности средства-прототипа и заявляемого средства при отравлениях антихолинэстеразными средствами.

Применение барбитуратов при отравлениях антихолинэстеразными средствами имеет давнюю историю изучения и существенно осложняется влиянием как токсичных веществ, так и лекарственного противосудорожного средства на функцию дыхания.

Эксперименты выполнены на крысах, которых группировали по 6 особей. В качестве антихолинэстеразного средства был выбран фосфакол (параоксон), обладающий минимальным количеством неантихолинэстеразных эффектов. Токсический агент применяли в дозе 1 ЛД₉₉, а лекарственные средства вводили через 5 мин после отравления. Результаты экспериментов систематизированы в таблице 5.

Согласно данным, изложенным в таблице 5, при комбинировании барбитурата с коксибоподобными препаратами (в частности с целекоксибом) из группы НПВС удалось достичь показатели противосудорожной эффективности, превышающие результаты, наблюдаемые при использовании средства-прототипа в более чем в 2 раза превосходящей дозе.

Следует отметить, что для достижения аналогичного или меньшего противосудорожного эффекта в прототипе использовали максимально допустимые дозы барбитуратов, тогда как в заявляемых сочетаниях доказана возможность усиления эффекта производных барбитуровой кислоты, примененных в стандартных терапевтических дозах, в которых препараты самостоятельно не оказывали достаточного противосудорожного эффекта.

Таблица 5 Противосудорожная эффективность фенобарбитала (средства-прототипа) и заявляемого средства при внутримышечном введении на первых признаках судорожной активности на фоне отравления фосфаколом в дозе 0,63 мг/кг, в/м
Применяемое средство (доза в мг/кг), количество животных	Показатель противосудорожной активности препарата
	Время появления первых признаков судорог, мин	Время начала судорог, мин	Продолжительность жизни, мин	Количество крыс без судорог, %	Количество выживших крыс, %
Фенобарбитал (70 мг/кг), n=6	13,8±1,00 (n=6)	14,5±0,67 (n=6)	50,7±9,90 (n=4)	0	33
Фенобарбитал (30 мг/кг), n=6	13,9±1,12 (n=6)	16,8±1,31 (n=6)	30,5±5,22 (n=6)	0	0
Фенобарбитал (30 мг/кг) + целекоксиб (65 мг/кг), n=6	14,1±1,26 (n=6)	15,7±1,74 (n=4)	63,4 (n=1)	33	83
Фенобарбитал (30 мг/кг) + нимесулид (10 мг/кг), n=6	13,8±1,44 (n=6)	13,9±1,86 (n=6)	56,9±5,46 (n=4)	0	33
Фенобарбитал (30 мг/кг) + кеторолак (10 мг/кг), n=6	13,7±1,39 (n=6)	17,3±1,52 (n=5)	65,8±6,27 (n=3)	17	50
Примечание:* - отсутствие достоверных отличий от группы монотерапии фенобарбиталом в высокой дозе (р 0,05); в скобках дано количество животных, у которых проявляется данный признак в случае, если количество особей с отлично от количества животных в группе.

Приведенные примеры показывают, что при применении официнальных НПВС можно повысить противосудорожную эффективность барбитуратов, что позволяет использовать производные барбитуровой кислоты в меньших дозах и не менее чем двукратно расширить широту терапевтического действия лекарственных средств.

Структура рассматриваемых соединений позволила предположить, что их противосудорожная активность может не зависеть от их способности ингибировать циклооксигеназу [23, 27] и снижать продукцию простагландинов, а определяется особенностями их взаимодействия с ГАМК-рецепторным комплексом.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "новизна", так как возможность усиливать противосудорожную активность барбитуратов посредством комбинирования с НПВС установлена впервые. Сведений о том, что применение официнальных НПВС может существенно увеличить широту терапевтического действия барбитуратов, в доступных литературных источниках также не описано.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень", так как из данных о противовоспалительной активности НПВС и их обезболивающем действии однозначно не следует, что соединения данного класса могут усиливать активность противосудорожных средств, а результаты проведенных экспериментов подтверждают отсутствие прямой зависимости между противосудорожными и противовоспалительными свойствами НПВС.

Соответствие критерию "пригодность для промышленного применения" доказывается результатами приведенных исследований, из которых следует, что заявляемое средство с учетом наличия фармакопейных лекарственных форм НПВС пригодно для широкого применения в клинической практике для терапии судорожного синдрома. При адекватном подборе барбитуратов и противовоспалительных средств в составе заявляемых комбинаций их применение позволяет с большей безопасностью применять производные барбитуровой кислоты в анестезиологическом и неврологическом стационаре.

Источники информации

1. Бойко С.С., Вицкова Г.Ю., Жерлев В.П. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств // Эксперим. и клин. фармакология. - 1997. - Т. 60, № 6. - С. 62-70.

2. Бородкина Л.Е., Друзь И.А., Фадеева М.А. Противосудорожная активность блокаторов кальциевых каналов различных групп // Сб. тез. 1-го Съезда Рос. науч. об-ва фармакологов. Волгоград, 1995. - М., 1995. - С. 55.

3. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т. 54, № 2. - С. 6-9.

4. Гмиро В.Е., Сердюк С.Е. Сравнительное исследование центрального Н-блокирующего и NMDA-блокирующего действия МК-801, мемантина, амантадина, пирилена и ИЭМ-1754 в опытах на интактных крысах // Эксперим. и клин. фармакология.- 2000. - Т. 63, № 2.- С. 16-20.

5. Головко А.И., Софронов Г.А. Влияние предварительного введения фенобарбитала на токсичность ГАМК-литиков у мышей // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1993. - № 5. - С. 491-492.

6. Дектярь В.Е., Пода Г.И., Скрыма Р.Н. и др. Элементы общности блокаторов кальциевых каналов и М-холинолитиков // Докл. АН.СССР. - 1991. - Т. 312, № 1.-С. 221-223.

7. Карпова М.Н., Абросимов И.Ю. Эффективность сочетанного применения некоторых блокаторов потенциалзависимых и рецепторактивируемых Са-каналов с различными антиэпилептическими препаратами // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - Т. 124, № 7. - С. 46-49.

8. Козловский В.Л. О связи между противосудорожным и анксиолитическим действием блокаторов кальциевых каналов // Эксперим. и клин. фармакология. - 1997. - Т. 60. №5.-С. 19-22.

9. Мышкин В.А., Катаев В.А., Хайбуллина З.Г. и др. Синтез производных бензимидазола и их влияние на мембранотоксические эффекты фосфорорганических соединений // Хим. фармац. журн. -1994. - № 12. - С. 26-28.

10. Плужников Н.Н., Федонюк В.П., Чепур С.В., Покровская Л.А., Павлова Л.В., Назаренко С.А., Прозоровский В.Б., Быков В.Н., Карпин М.А., Дитятева Ж.А. Средство терапии судорожного синдрома. Патент РФ № 2191017 (приоритет от 26.07.2001)

11. Плужников Н.Н., Чепур С.В., Покровская Л.А. и др. Судорожный электрогенез: фундаментальные и прикладные проблемы // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины; под ред проф. Н.Н.Плужникова. - Т. 3. - СПб., 2002. - С. 197-217.

12. Пшенникова М.Г. Защитная роль простагландинов при повреждающих воздействиях // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1991. - № 6. - С. 54-58.

13. Чекман И.С., Корпан М.И., Фиалка В. Клиническая фармакология некоторых нестероидных противоспалительных средств // Междунар. мед. журн. (Харьков). - 1997. - Т. 3, № 4. - С. 54-56.

14. Al-Hader A., Hasan M., Hasan L. The compara effects of propofol, thiopental and diazepam, administered intravenously and pentylenetetrazol seizure threshold in the rabbit // Life Sci. -1992. - Vol. 51, № 10. - P. 779-786.

15. Baik E.J., Kirn E.J., Lee S.H., Moon C. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors aggravate kainic acid induced seizure and neuronal cell death in the hippocampus // Brain Res.-1999.-Vol. 843, №1-2.-P. 118-129.

16. Ciceri P., Zhang Y., Shaffer A.F. Pharmacology of Celecoxib in Rat Brain after Kainate Administration // Pharmacol Exp.Ther. - 2002. - Vol. 302, № 3. - P. 846-852.

17. Gross R.A., Macdonald R.L. Differential actions of pentobarbital on calcium current component of mouse sensory neurones in culture // J. Physiol. - 1988. - Vol. 405, №10.-P. 187-203.

18. Guillen S.R., Guzman C.M. Historical aspects and applications of barbituric acid derivates. A review // Pharmacia. -1988. - Vol. 43, № 12. - P. 827-829.

19. Hasan M., Hasan L., al-Hader A. et al. A comparison of the anticonvulsant effects ofpropofol and thiopentale against pentylenetetrazol-induced convulsions in the rat // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1991. - Vol. 18, № 10. - P. 691-695.

20. Hewett S.J., Uliasz T.F., Vidwans A.S., James A. Hewett J.A. Cyclooxygenase-2 Contributes to N-Methyl-D-aspartate-Mediated Neuronal Cell Death in Primary Cortical Cell Culture // Pharmacol Exp.Ther. - 2000. - Vol. 293, № 2. - P. 4 IP-425.

21. Karlsson B.M., Waara L.M., Fredriksson S.A. et al. The effect of the calcium antagonist nimodipine on the detoxification of soman in anaesthetized rabbits // J. Pharm. Pharmacol. -1997. - Vol. 49, № 3. - P. 296-300.

22. Koplovitz I., Schuiz S., Schutz M. et al. Memantine effects on soman-induced seizures and seizure-related brain damage // Toxicol. Methods. - 1997. - Vol. 7, № 3. - P. 227-239.

23. Kunz T, Oliw E.H. The selective cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib reduces kainate-induced cell death in the rat hippocampus // Eur J Neurosci. -2001 -№13(3)-P. 569-75.

24. Mehta A.K., Ticku M.K. Interaction of pentobarbital and phenobarbital with GABAergic drugs against chemoconvulsants in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1988. -Vol. 30, №4.-P. 995-1000

25. Netland E.E., Newton J.L., Majocha R.E., Tate B.A. Indomethacin reverses the microglial response to amyloid beta-protein // Neurobiol. Aging. - 1998. - Vol. 19. -P.201-204.

26. Olsen R.W., Yang J., King R.G. et al. Barbiturate and benzodiazepine modulation ofGABA receptor binding and function // Life Sci. - 1986. - Vol. 39, № 21. - Р. 1969-1976.

27. Scali С., Giovannini M. G., Prosperi С. et al. The selective cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib supresses brain inflammation and protects cholinergic neurons from excitoxic degeneration in vivo // Neuroscience. - 2003. - Vol. 117. - P. 909-919.

28. Scali С., Prosperi С., Vannucchi M.G. et al. Brain inflammatory reaction in an animal model of neuronal degeneration and its modulation by an anti-inflammatory drug: implication in Alzheimer's disease // Eur. J. Neurosci. - 2000. - Vol. 12. - P. 1900-1912.

29. Teuber L., Watjen F. Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds. United States Patent № 6649609 (приоритет от 18.11.2003).

30. Upasani R., Cai S. X. Substituted quinazolines and analogs and the use thereof. United States Patent № 6765006 (приоритет от 20.07.2004).

31. Urbanska E.M., Czuczwar S.J., Kleinrok L. et al. Excitatory amino acids in epilepsy // Restor. Neurol. Neurosci. -1998. - Vol. 13, № 1-2. - P.25-39.