производные азетидина в качестве антагонистов ccr-3 рецептора
| Классы МПК: | C07D205/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/397 содержащие четырехчленные кольца, например азетидин A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
| Автор(ы): | ЛЕ-ГРАНД Даррен Марк (GB), МАККАРТНИ Клайв (CH), УОЛКЕР Клайв Виктор (GB), ВУДС Джон Джеймс (GB) |
| Патентообладатель(и): | НОВАРТИС АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2003-03-14 публикация патента:
10.01.2008 |
Изобретение относится к новым производным азетидина формулы I:
в свободной форме или форме соли, где
Ar означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C1 -C8-алкила, циано;
R 1 означает Н, С1-С 8-алкил, необязательно замещенный гидрокси, C 1-C8-алкокси, С1 -С8алкилкарбонилокси, галогеном, карбокси, C1-C8-алкоксикарбонилом; R2 означает Н, C1 -C8-алкил, С3-С 10-циклоалкил; R3 означает C 1-C8-алкил, замещенный фенилом, фенокси, C1-С8алкилкарбонилокси, нафтилом, или R3 представляет собой С 3-С10-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1-3 разных гетероатома, выбранные из N, О и S, или до 4 атомов N, или означает 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 кольцевых атома О или N, необязательно замещенную 1-2 заместителями, перечисленными в формуле, или R 3 означает фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси или нафтильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, С 1-С8алкилкарбонила, -SO 2NH2, C1-C 8-алкила, необязательно замещенного C1 -C8-алкокси, C1-C 8-алкокси, С1-С8 -алкилтио, -SO2-С1 -С8-алкила, C1-C 8-алкоксикарбонила, C1-C 8-ациламино, необязательно замещенного на атоме азота С 1-С8-алкилом, C1 -C8-алкиламино, аминокарбонила, C 1-C8-алкиламинокарбонила, ди(C 1-C8-алкил)амино, ди(С 1-С8-алкил)аминокарбонила, ди(С 1-С8-алкил)аминокарбонилметокси,
Х означает -С(=O)-, -O-, -СН2- или СН(ОН);
Y означает О, S;
m обозначает 1, 2, 3 или 4 и
n, р и q каждый обозначает 0 или 1, n+p+q=1 или 2, n+q=1, p+q=1, и когда n обозначает 0, р обозначает 0.
Соединения I ингибируют связывание эотаксина с CCR-3 рецептором, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции и для изготовления лекарственного средства, применяемого при воспалительном или аллергическом состоянии. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, где
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C1-C8-алкила, циано;
R1 представляет собой водород или C1-C8-алкил, необязательно замещенный гидрокси, C1-C 8-алкокси, С1-С8 алкилкарбонилокси, галогеном, карбокси, С1 -C8-алкоксикарбонилом;
R 2 представляет собой водород, С1-С 8-алкил или С3-С10 -циклоалкил; и
R3 представляет собой C1-C8-алкил, замещенный фенилом, фенокси, C1-С8 алкилкарбонилокси или нафтилом, или R3 представляет собой С3-С 10-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или означает 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, необязательно конденсированную с бензольным кольцом и, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, включающими галоген, С1-С 4-алкил, необязательно замещенный С1 -С4-алкокси, С1-С 4-алкокси, С3-С6 -циклоалкил; или R3 представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси или нафтильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, С1 -С8алкилкарбонила, -SO2 NH2, C1-C 8-алкила, необязательно замещенного C1 -C8-алкокси, C1-C 8-алкокси, C1-C8 -алкилтио, -SO2-С1 -С8-алкила, C1-C 8-алкоксикарбонила, C1-C 8-ациламино, необязательно замещенного на атоме азота C 1-C8-алкилом, C1 -C8-алкиламино, аминокарбонила, C 1-C8-алкиламинокарбонила, ди(С 1-С8-алкил)амино, ди(С 1-С8-алкил)аминокарбонила, ди(С 1-С8-алкил)аминокарбонилметокси,
Х представляет собой -С(=O)-, -O-, -СН2 - или СН(ОН);
Y представляет собой кислород или серу;
m обозначает 1, 2, 3 или 4 и
n, р и q каждый обозначает 0 или 1, n+p+q=1 или 2, n+q=1, p+q=1, и когда n обозначает 0, р обозначает 0.
2. Соединение по п.1, в котором
Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и C1-C 8-алкила;
R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил, необязательно замещенный гидрокси или C1 -C8-алкокси, С1-С 8алкилкарбонилокси;
R2 представляет собой водород или C1-C8 -алкил, и
R3 представляет собой С 1-С8-алкил, замещенный фенилом или фенокси, или C1-C8 -алкил, замещенный нафтилом, или R3 представляет собой С3-C8-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси и нафтильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, C1 -C8-алкокси, C1-C 8-алкила, C1-C8 -алкилкарбонила, C1-C8 -алкилтио, ди(С1-С8 -алкил)амино или C1-C8 -алкиламинокарбонила,
Х представляет собой -O-, -С(=О)- или -СН2-;
Y представляет собой кислород или серу и
m обозначает 1, 2, 3 или 4.
3. Соединение по п.1, в котором
Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и С 1-С4-алкила;
R 1 представляет собой водород, С1-С 4-алкил, необязательно замещенный гидрокси или С 1-С4-алкокси, C1 -С8алкилкарбонилокси;
R 2 представляет собой водород или С1 -С4-алкил, и
R3 представляет собой С1-С 4-алкил, замещенный фенилом или фенокси, или С 1-С4-алкил, замещенный нафтилом, или R3 представляет собой C 5-C8-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси и нафтильная группы необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, С1-С4 -алкокси, С1-С4-алкила, C1-С4-алкилкарбонила, С1-С4-алкилтио, ди(С 1-С4-алкил)амино или C 1-C4-алкиламинокарбонила,
Х представляет собой -O-, -С(=O)- или -СН2 -;
Y представляет собой кислород или серу и
m обозначает 1, 2, 3 или 4.
4. Соединение по п.1, имеющее формулу II
где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и хлора, где один из указанных заместителей находится в пара-положении к обозначенной группе X,
R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил, замещенный гидрокси или С1-С4 -алкокси,
R3 представляет собой фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, ди(С1-С 4-алкил)амино, C1-С 4-алкиламинокарбонила, С1-С 4-алкокси, или R3 представляет собой нафтил, необязательно замещенный фтором, или R 3 представляет собой С1-С 4-алкил, замещенный фенокси, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С4-алкила, С 1-С4-алкокси или С 1-С4-алкилкарбонила, или R 3 представляет собой С1-С 4-алкил, замещенный фенокси, С1-С 4-алкилкарбонилокси, которые необязательно замещены в бензольном кольце по крайней мере одним заместителем, выбранным из С 1-С4-алкокси, С1 -С4-алкилкарбонила, или R 3 представляет собой гетероциклическую группу, имеющую 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, в котором один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, необязательно конденсированное с бензольным кольцом, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, С1-С 4-алкокси,
Х представляет собой -О- и
m обозначает 2 или 3.
5. Соединение по п.1, имеющее формулу III
где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и хлора, где один из указанных заместителей находится в пара-положении к обозначенной группе X,
R1 представляет собой водород, С1-С4-алкил, замещенный гидрокси или С1-С4 -алкокси,
R2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, и
R3 представляет собой С 5-С9-циклоалкил, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из фтора, хлора, гидрокси, С 1-С4-алкила, С1 -С4-алкилкарбонила или С 1-С4-алкокси, фенил-С 1-С4-алкил, замещенный в фенильной группе одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и С1-С4-алкила, С 1-С4-алкил, замещенный нафтилом, или С5-С6-циклоалкил, имеющий конденсированные бензогруппы;
Х представляет собой -О- или -С(=O)- и
m обозначает 2 или 3.
6. Соединение по п.1, имеющее формулу III, где
Ar представляет собой фенил, замещенный в параположении к обозначенной группе Х хлором и необязательно также замещенный в метаположении к обозначенной группе Х хлором,
R1 представляет собой водород или С1-С4 -алкил, замещенный гидрокси, С1-С 4-алкокси или С1-С 4алкилкарбонилокси,
R2 представляет собой водород,
R3 представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу,
содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, или R 3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-С4-алкила, необязательно замещенного С1-С4 -алкокси, С1-С4-алкокси, C1-C4-алкоксикарбонила, (С1-С4-алкил)аминокарбонила, ди(С1-С4-алкил)аминокарбонила, аминокарбонила, -SO2NH2 , -SO2-С1-С 4-алкила и C1-С4 -ациламино, необязательно замещенный на атоме азота С 1-С4-алкилом,
Х представляет собой -O-, -СН2- или -С(=O)- и
m обозначает 2.
7. Соединение по п.1, имеющее также формулу IIIa
где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный фтором или хлором в пара-положении к обозначенной группе Х и/или необязательно замещенный фтором, хлором или С 1-С4-алкилом в мета-положении к обозначенной группе X;
R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил, необязательно замещенный гидрокси;
R2 представляет собой водород или С1-С 4-алкил;
R3 представляет собой С3-С6-циклоалкил, или R3 представляет собой 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, предпочтительно гетероциклическое кольцо, имеющее 5 атомов, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из С 1-С4-алкила и С3 -С6-циклоалкила, или R3 представляет собой фенил, замещенный С1 -С4-алкокси;
Х представляет собой -O-, -СН2- или -С(=O)-;
Y представляет собой О или S и
m обозначает 1 или 2.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу IV
где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и хлора, где один из указанных заместителей находится в пара-положении к обозначенной группе X,
R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил, замещенный гидрокси или С1-С 4-алкокси,
R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С 1-С4-алкилом или циано, или R 3 представляет собой ароматическую N- или S-гетероциклическую группу, имеющую от 5-6 кольцевых атомов, или R 3 представляет собой фенил-С1-С 4-алкил,
Х представляет собой -О- и
m обозначает 2 или 3.
9. Соединение по п.1,
где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C1-C 4-алкила, циано;
R1 представляет собой водород или C1-C8 -алкил, необязательно замещенный гидрокси, C1 -C8-алкокси, С1-С 8алкилкарбонилокси, галогеном, карбокси, C 1-C8-алкоксикарбонилом;
R 2 представляет собой водород или C1 -C8-алкил, и
R3 представляет собой C1-C 8-алкил, замещенный фенилом, фенокси, C 1-С8алкилкарбонилокси или нафтилом, или R3 представляет собой С 3-С10-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, или означает 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два кольцевых атома кислорода или азота, необязательно конденсированную с бензольным кольцом и, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, включающими галоген, С 1-С4-алкил, необязательно замещенный С1-С4-алкокси, C 1-C4-алкокси, С3 -С6-циклоалкил; фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси или нафтильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, C1-С8 алкилкарбонила, -SO2NH2 , С1-С8-алкила, необязательно замещенного C1-C8 -алкокси, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, -SO 2-C1-C8-алкил, C1-C8-алкоксикарбонил, C1-C8-ациламино, необязательно замещенный на атоме азота C1 -C8-алкилом, C1-C 8-алкиламино, аминокарбонила, C1-C 8-алкиламинокарбонил, ди(С1-С 8-алкил)амино, ди(С1-С 8-алкил)аминокарбонил, ди(С1-С 8-алкил)аминокарбонилметокси,
Х представляет собой -С(=O)-, -O-, -СН2- или СН(ОН);
Y представляет собой кислород или серу;
m обозначает 1, 2, 3 или 4 и
n, р и q каждый обозначают 0 или 1, n+p+q=1 или 2, n+q=1, p+q=1, и когда n обозначает 0, р обозначает 0.
10. Соединение по п.1,
где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, C1-C 8-алкила, циано;
R1 представляет собой водород или C1-C8 -алкил, необязательно замещенный гидрокси, C1 -C8-алкокси, С1-С 8алкилкарбонилокси, галогеном, карбокси, С 1-C8-алкоксикарбонилом;
R 2 представляет собой водород или Ci -C8-алкил, и
R3 представляет собой C1-C 8-алкил, замещенный фенилом, фенокси, C 1-С3алкилкарбонилокси или нафтилом, или R3 представляет собой С 3-С10-циклоалкил, необязательно имеющий бензогруппу, конденсированную бензогруппу, 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 разных гетероатомов, выбранных из N, О и S, или до 4 атомов N, фенил или нафтил, где указанные фенильная, фенокси или нафтильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, C1-С8 алкилкарбонила, C1-C8 -алкила, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, C 1-C8-алкоксикарбонила, C 1-C8-ациламино, C 1-C8-алкиламино, ди(С 1-С8-алкил)амино или ди(С 1-С8-алкил)аминокарбонилметокси,
Х представляет собой -С(=O)-, -O-, -СН2 - или СН(ОН);
Y представляет собой кислород или серу;
m обозначает 1, 2, 3 или 4 и
n, р и q каждый обозначает 0 или 1, n+p+q=1 или 2, n+q=1, p+q=1, и когда n обозначает 0, р обозначает 0.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов для применения в качестве фармацевтического средства, ингибирующего связывание эотаксина с CCR-3 рецептором.
12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая связывание эотаксина с CCR-3 рецептором, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-10.
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства, ингибирующего связывание эотаксина с CCR-3 рецептором.
14. Применение по п.13 для таких состояний, как воспалительные или аллергические состояния, особенно воспалительная или обструктивная болезнь дыхательных путей.
15. Способ получения соединения формулы I по п.1, в которой n обозначает 1, р обозначает 1, q обозначает 0 и R2 обозначает водород, включающий (i) реакцию соединения формулы V
где Ar, X, m и R1 определен выше, с соединением формулы VI
где Y и R3 определены выше, при условии, что когда R1 содержит реактивную функциональную группу, она может быть защищена, и где R 1 в продукте содержит защищенную функциональную группу, замещение защитной группы водородом; и
(ii) восстановление продукта в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D205/04 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/397 содержащие четырехчленные кольца, например азетидин
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
