фармацевтическая композиция

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция, включающая эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона используют водный раствор поливинилпирролидона с концентрацией 12-20% и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%:

эналаприла малеат	терапевтически эффективное количество
индапамид	1,1-2,6
аэросил	0,2-0,4
крахмал картофельный	20,0-24,0
водный раствор среднемолекулярного
поливинилпирролидона с концентрацией 12-20%	1,7-2,3
стеарат магния	0,8-1,0
молочный сахар	остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к таблетированной форме химиотерапевтических средств для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

При длительном курсе лечения наиболее подходящими для введения внутрь являются твердые формы в виде таблеток и капсул.

Таблетка является одним из самых удобных лекарственных форм химиотерапевтических препаратов, т.к. длительное время сохраняет качественный и количественный состав, удобна в использовании и хранении.

Известен широкий ряд препаратов для лечения гипертонической болезни, в частности к ним могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Одним из представителей этой группы лекарственных средств является эналаприл (S-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина малеат (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000).

Эналаприл является пролекарством; в организме он гидролизуется с образованием эналаприлата, который является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Применяется при лечении артериальной гипертензии, при застойной сердечной недостаточности, при остром инфаркте миокарда, назначается больным, страдающим гипертоническими кризами.

Эналаприл, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известны лекарственные препараты на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств, которые помимо названного действующего вещества содержат также вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества.

Так, известна твердая лекарственная форма, одержащая малеат эналаприла и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Лактоза	48-52
Крахмал	33-42
Поливинилпирролидон	1-2
Стеарат кальция или магния	1
Эналаприла малеат	Терапевтически эффективное количество

(пат. РФ 2140261 C1, A61К 31/4045, 27.10.1999).

К недостаткам приведенного технического решения следует отнести высокое содержание крахмала (33-42 мас.%), что вызывает резкое снижение прочности таблеток и главное - уменьшение распадаемости (Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971, стр.602). Кроме того, в качестве увлажняющего агента в процессе производства используют спиртовой раствор поливинилпирролидона, что создает определенные технологические трудности. Так, применение пожароопасного вещества - этилового спирта - требует соблюдения определенной техники безопасности, а возможно требует и дополнительного оборудования. Нежелательным является и выделение паров этилового спирта в атмосферу.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является твердая лекарственная форма антигипертензивного препарата, выполненная из фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат и целевые добавки в следующем соотношении, мас.%:

Эналаприла малеат	4,5-5,5
Натрия гидрокарбонат	0,5-1,5
Молочный сахар	70-90
Крахмал картофельный	7-15
Поливинилпирролидон	1,0-3,6
Стеарат магния	0,4-1,02

(пат. RU 2165251, C1 A61К 31/4045, 20.04.2001).

К недостаткам приведенного технического решения следует отнести применение спиртового раствора поливинилпирролидона в процессе производства.

Технической задачей изобретения является усиление действия терапевтического гипотензивного эффекта за счет создания комплексного состава, включающего эналаприла малеат и индапамид.

Для решения технической задачи в фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния, в качестве поливинилпирролидона используют водный раствор поливинилпирролидона, и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%:

эналаприла малеат	Терапевтически эффективное количество
индапамид	1,1-2,6
аэросил	0,2-0,4
крахмал картофельный	20,0-24,0
водный раствор среднемолекулярного	1,7-2,3
поливинилпирролидона с концентрацией
12-20%
стеарат магния	0,8-1,0
молочный сахар	Остальное

Сущность изобретения поясняется следующим образом.

Фармакологическое действие препарата обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом.

Эналаприла малеат ингибирует АПФ, способствующий переходу ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает секрецию альдостерона, что приводит к устранению спазма и расширению периферических артерий.

Эналаприла малеат эффективен при любой стадии артериальной гипертензии: мягкой, умеренной и тяжелой. Снижение диастолического и систолического АД наступает как в положении лежа, так и стоя. Максимум гипотензивного эффекта наблюдается через 4-6 ч после однократного приема и сохраняется на протяжении 24 часов.

У больных, чувствительных к действию препарата, нормализация АД не сопровождается рефлекторной тахикардией. Отмена препарата не приводит к развитию гипертензивной реакции.

По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидовым диуретикам, и действие его связано с ингибированием обратной абсорбции ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона.

Индапамид увеличивает выведение с мочой ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния. Такое действие приводит к увеличению диуреза и, в конечном итоге, к гипотензивному эффекту продолжительностью 24 часа.

Кроме этого, гипотензивное действие индапамида связано со способностью препарата увеличивать эластичность стенок артерий и понижать периферическое сосудистое сопротивление. Использование индапамида приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца, снижению продукции свободных и стабильных кислородных радикалов.

Индапамид не влияет на функцию почек.

Комбинация ингибитора АПФ (эналаприла малеата) и тиазидного диуретика (индапамида) снижает риск развития гипокалиемии, которая характерна при приема других диуретических препаратов.

Аэросил - LiO₂ белый рассыпчатый порошок, аморфный, употребляется как скользящее вещество (ГОСТ 14922-77).

Магния стеарат применяется как смазывающее вещество (ТУ 6-09-16-1533-90). Смазывающее вещество применяется для устранения приклеивания к деталям в соответствующих таблетирующих прессах.

Молочный сахар является наполнителем (ГФХ ст.589 Ph.Eur. 1997, с.1071).

Поливинилпирролидон среднемолекулярный используют в составе таблетки в качестве связующего (НД Н2-10112-99).

Целесообразно в качестве раствора поливинилпирролидона применять водный раствор, в котором оптимальная концентрация поливинилпирролидона составляет от 3 до 20%, более предпочтительно от 12 до 20%. Введение в раствор натрийдодецилсульфата позволяет улучшить смачиваемость сухих ингредиентов в процессе увлажнения и, тем самым, однородность полученных гранул.

Крахмал картофельный (ГОСТ 7699-78) является дезинтегрирующим агентом. Он применяется для ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного средства.

Наличие оболочки улучшает внешний вид лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений, а также дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы - гидроксипропилметил-целлюлозы. Дополнительно оболочка может включать наполнитель, как например двуокись титана, тальк, и пластификатор, как например, полиэтиленгликоль, твин 80 или комбинация этих соединений. Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:

твин 80, или полиэтиленгликоль	- 3,0-28,5
тальк	- 0-10,0
двуокись титана	- 1-30,0
гидроксипропилметилцеллюлоза	остальное

Допускается для создания розового цвета использовать краситель лотный красный 2С.

Способ получения таблетки включает:

1) смешивание в сухом виде эналаприла малеата и индапамида с сахаром молочным, крахмалом картофельным;

2) влажное гранулирование 10-15% водным раствором ПВП;

3) высушивание массы;

4) введение смазывающих и скользящих веществ: магния стеарата и аэросила;

5) прессование гранулята с получением таблеток-ядер;

6) приготовление оболочки - пленочной суспензии - путем растворения и гомогенизации компонентов;

7) нанесение оболочки на полученные ядра.

Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Композиция эналаприла малеата с индапамидом снижает риск развития гипокалиемии, которая характерна для приема других диуретических препаратов. Защита ядра оболочкой позволяет получить устойчивую при хранении лекарственную форму.

Таблетки могут содержать в качестве действующего вещества эналаприла малеата 5 мг и 10 мг, и соответственно индапамида 1,2 и 2,4 мг.

Примеры конкретного выполнения сведены в табл.1. Результаты эксперимента сведены в табл.2.

Благодаря подобранному качественному и количественному составу фармацевтической композиции получение таблеток не сопровождается налипанием таблеточной массы на оборудование, также практически исключается потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Свойства таблетки сохраняются в течение всего срока годности (до 2-х лет).

Таблица 1
№	Состав	Кол-во, %
1	эналаприла малеат	4,3
	индапамид	1,1
	аэросил	0,4
	крахмал карт.	20,0
	стеарат магния	0,8
	поливинилпирролидон	1,7
	молочный сахар	остальное
2	эналаприла малеат	4,7
	индапамид	1,3
	аэросил	0,3
	крахмал карт.	21,0
	стеарат магния	0,9
	поливинилпирролидон	2,3
	молочный сахар	остальное
3	эналаприла малеат	5,3
	индапамид	1,2
	аэросил	0,2
	крахмал карт.	22,0
	стеарат магния	1,0
	поливинилпирролидон	2,0
	молочный сахар	остальное
4	эналаприла малеат	9,7
	индапамид	2,6
	аэросил	0,4
	крахмал карт.	2,0
	стеарат магния	0,8
	поливинилпирролидон	17
	молочный сахар	остальное
5	эналаприла малеат	10
	индапамид	2,4
	аэросил	0,3
	крахмал карт.	24,0
	стеарат магния	0,9
	поливинилпирролидон	2,3
	молочный сахар	остальное
6	эналаприла малеат	10,3
	индапамид	2,2
	аэросил	0,2
	крахмал карт.	22,0
	стеарат магния	1,0
	поливинилпирролидон	2,0
	молочный сахар	остальное

Таблица 2
№ состава	Качество при хранении			Прочность при сжатии, кг/с	Истираемость, %
	1 месяц	1 год	2 года
1	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	3,4	0,05
2	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	3,4	0,05
3	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	3,4	0,08
4	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	3,4	0,08
5	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	3,3	0,09
6	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	Цвет белый, соответствует требованиям	3,3	0,09