n-пиразинилфенилсульфонамиды и их применение при лечении опосредованных хемокинами заболеваний

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

где R¹, R² и R³ независимо представляют собой водород, галоген, циано, CF₃, OCF ₃, ОС_1-6алкил или С _1-6алкил;

R⁴ представляет собой галоген, CO₂R¹², C_1-6алкокси, где алкильная группа может образовать 3-6-членное насыщенное кольцо или может быть замещена 1-3 атомами фтора или цианогруппой;

С_3-6 алкенилокси или С_3-6алкинилокси, которые могут быть, возможно, замещены гидрокси, либо NR ¹⁴R¹⁵;

ОС_1-6 алкил-Х-С_1-6алкил, где алкильные группы могут образовать 3-6-членное насыщенное кольцо;

ОС _1-6алкилR¹¹ или ОС _2-6алкил-Х-R¹¹, где алкильная группа может образовать 3-6-членное насыщенное кольцо и, возможно, замещена 1-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, NR ¹⁴R¹⁵, SR¹³ , S(O)₂R¹³, S(O)R ¹³ или COR¹³;

ОС _1-6алкилR¹⁶;

R ⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, циано, галоген, CO₂R ¹², CONR¹⁴R¹⁵ ;

С_1-6алкил, возможно замещенный гидрокси, NR¹⁴R¹⁵ или 1-3 атомами фтора;

С_1-6алкилR ¹¹ или XCH(R¹¹)С_1-6 алкил или XCH(R¹⁶)C_1-6 алкил, где алкильная группа может быть, возможно, замещена 1-3 группами, выбранными из гидрокси и NR¹⁴ R¹⁵;

NR¹⁴R ¹⁵; N(R¹¹)R¹¹ ; X-(CH₂)_qNR ¹⁴R¹⁵; (CH₂ )_nNR¹⁴R ¹⁵; NHC(O)С_1-6алкил, возможно замещенный одной или более чем одной гидроксигруппой,

С _3-6алкинил или С_3-6алкенил, возможно, разветвленные и, возможно, замещенные 1-3 группами, выбранными из гидрокси, циано, галогена и =О;

R¹¹ ; X-R¹¹; X-R¹²; Х-С _1-6алкилR¹⁶; X-R¹⁶ ; X-(CH₂)_nCO ₂R¹²; X-(CH₂ )_nCONR¹⁴R ¹⁵; X-(CH₂)_n R¹¹; X-(CH₂) _nCN; X-(CH₂)_q OR¹²; (CH₂) _nOR¹²; (CH₂ )_n-X-R¹¹; X-(CH ₂)_qNHC(O)NHR¹² ; X-(CH₂)_qNHC(O)R ¹²; X-(CH₂)_q NHS(O)₂R¹²; X-(CH ₂)_qNHS(O)₂R ¹¹; Х-С_3-6алкенил; Х-С _3-6алкинил;

n равно 1, 2, 3, 4 или 5;

q равно 2, 3, 4, 5 или 6;

X представляет собой NR ¹³, O, S, S(O), S(O)₂;

R ¹¹ представляет собой арильную группу или 5-7-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, каждое из которых может быть, возможно, замещено 1-3 группами, выбранными из галогена, C(O)NR¹⁴ R¹⁵, C(O)OR¹², гидрокси, =O, =S, CN, NO₂, COR¹³ , NR¹⁴R¹⁵, X(CH ₂)_qNR¹⁴R ¹⁵, (CH₂)_nNR ¹⁴R¹⁵, (CH₂ )_nOH, SR¹³, S(O)R ¹³, S(O)₂R¹³ , С_1-6алкил-Х-С_1-6 алкил, С_1-6алкил или С_1-6 алкокси, где алкильная группа может образовать 3-6-членное кольцо или, возможно, замещена 1-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, NR¹⁴R¹⁵ , SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³;

R ¹² и R¹³ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил, где алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или образовать насыщенное 3-6-членное кольцо;

R¹⁴ и R ¹⁵ независимо представляют собой водород C _1-6алкил, С_3-6циклоалкил или (CH ₂)_qOH

либо R ¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, и, возможно, замещенное C_1-6алкилом, С _1-6алкил-ОН или гидрокси и

R¹⁶ представляет собой 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и, возможно, замещенное 1-3 группами, выбранными из гидрокси, циано, галогена и =О,

при условии, что:

когда R⁴ представляет собой галоген или С_1-4алкокси и R⁵ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил, С_1-2алкокси, С_1-2алкилтио, трифторметил или этинил и когда один из R¹, R² или R³ представляет собой C _1-6алкил или C_1-6алкокси и находится в метаположении к сульфонамидной группе, тогда группа в ортоположении как к сульфонамидной группе, так и к группе C _1-6алкил или С_1-6алкокси представляет собой не водород;

когда R⁴ представляет собой галоген или С_1-4алкокси и R ⁵ представляет собой водород, галоген, С _1-4алкил, С_1-2алкокси, С _1-2алкилтио, трифторметил или этинил и когда один из R ¹, R² или R³ представляет собой С_1-6алкил или С _1-6алкокси и находится в ортоположении к сульфонамидной группе, тогда группа в ортоположении к С_1-6 алкилу или С_1-6алкокси, а также в метаположении к сульфонамидной группе представляет собой не водород;

когда два из R¹, R² или R³ представляют собой водород, а другой представляет собой метильную группу в параположении к сульфонамиду, а R⁴ представляет собой метокси, тогда R⁵ не представляет собой водород или бромо, и,

когда R⁵ представляет собой метил и R⁶ представляет собой метокси, а один из R¹, R² или R ³ представляет собой бромо или йодо, а два другие оба представляют собой водород, тогда группа бромо или йодо находится не в ортоположении к сульфонамидной группе, и

когда R⁵ представляет собой метил и R⁴ представляет собой метокси и один из R¹, R ² или R³ представляет собой бромо или йодо, а два другие оба представляют собой водород, тогда группа бромо или йодо находится не в ортоположении к сульфонамидной группе.

2. Соединение по п.1, в котором один из R ¹, R² и R³ представляет собой водород, а другой представляет собой хлоро, бромо или метил.

3. Соединение по п.2, в котором R ¹ и R² представляют собой хлоро в положениях 2 и 3 фенильного кольца, или R¹ и R³ представляют собой хлоро в положениях 2 и 4 фенильного кольца и R² представляет собой водород, или R¹ представляет собой хлоро в положении 2, а R представляет собой метил в положении 3 фенильного кольца, и R³ представляет собой водород.

4. Соединение по п.1, в котором R ⁴ представляет собой С_1-6алкокси, такую как метокси, 2-фуранилметокси, бромо, хлоро, 2-метоксиэтокси, (5-метил-3-изоксазолил)метокси, пиридилметокси, 3-пиридазинилметокси, 2-(1-имидазолил)этокси, (2-метил-4-оксазолил)метокси и 4-метоксифенилметокси.

5. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет собой метокси.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R⁵ представляет собой водород, галоген, такой как бромо и хлоро, фенил, С_1-6алкил, такой как метил, СН₂ОН, циано и 2-аминоэтантиол.

7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R ⁶ представляет собой водород, C_1-6 алкил, CH₂OH и галоген.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой:

2,3-Дихлор-N-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-бензолсульфонамид,

N-(6-Хлор-3-метокси-2-пиразинил)-2,3,4-трифторбензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(6-хлор-3-метокси-2-пиразинил)-2-метилбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(6-хлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(5-хлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-2,5-дихлорбензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-3,5-дихлорбензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-2,4-дихлорбензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-4-хлорбензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-3-хлорбензолсульфонамид,

N-(3-Метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-фторбензолсульфонамид,

N-(3-Метокси-5-метил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-(3-Метокси-5-метил-2-пиразинил)-3-фторбензолсульфонамид,

2-[[(3-Метокси-5-метил-2-пиразинил)амино]сульфонил]бензонитрил

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-2-йодбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-(2-фуранилметокси)-5-метил-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(5-метил-3-изоксазолилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(6-метил-2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(4-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(3-метил-2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(3-пиридазинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-(2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(2-пиразинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(3-пиридазинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(5-пиримидинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Хлор-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Хлор-3-(5-пиримидинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2-Хлор-N-(6-хлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

4-Хлор-N-(6-хлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-(6-Хлор-3-метокси-2-пиразинил)-2,4-дихлорбензолсульфонамид,

N-(6-Хлор-3-метокси-2-пиразинил)-3,4-дихлорбензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)-2-метилбензолсульфонамид,

2-Хлор-N-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

4-Хлор-N-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,4-Дихлор-N-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

3,4-Дихлор-N-(3-метокси-5-метил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метокси-2-пиразинил)-2-трифторметоксибензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(5-хлор-3-метокси-2-пиразинил)-2-метилбензолсульфонамид,

2-Хлор-N-(5-хлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(5-хлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

4-Хлор-N-(5-хлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-(5-Хлор-3-метокси-2-пиразинил)-2,4-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-(4-морфолинил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3,5-диметокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-(1-пирролинил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(5,6-дихлор-3-метокси-2-пиразинил)-2-метилбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(5,6-дихлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2-Хлор-N-(5,6-дихлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(5,6-дихлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

4-Хлор-N-(5,6-дихлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,4-Дихлор-N-(5,6-дихлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

3,4-Дихлор-N-(5,6-дихлор-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(3-метокси-5,6-диметил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(6-хлор-3,5-диметокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-3-метокси-5-(4-морфолинил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-5-(2-гидроксиэтиламино)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-5-диметиламино-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-3-метокси-5-(2-метоксиэтокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-5-гидрокси-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-метокси-5-([2,2']бипиразинил)]бензолсульфонамид,

4-[5-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинилокси]бензойную кислоту

2,3-Дихлор-N-(3,5-дихлор-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-{6-хлор-3-метокси-5-([2-метоксиэтил)амино}-2-пиразинил}бензолсульфонамид,

N-{2-[3-Хлор-5-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-6-метокси-2-пиразиниламино]этил}ацетамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(4-гидроксиметил-1-пиперидинил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-циано-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(6-хлор-3-метокси-5-метиламино-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(3-метокси-5-метилсульфанил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(2,4-дифторфенил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

Метиловый эфир [5-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинилсульфанил]уксусной кислоты,

[5-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинилсульфанил]уксусная кислота

2,3-Дихлор-N-[5-(2-хлорбензилсульфанил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-5-(3-гидрокси-1-азетидинил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-метил-3-(1-окси-3-пиразинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(4-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(1-окси-4-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(2-метилсульфанилэтокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-(3-Бутокси-5-хлор-2-пиразинил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(2-метил-3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(6-метил-2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(1-окси-2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

3-Хлор-N-[5-хлор-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]-2-метилбензолсульфонамид,

3-Хлор-N-[5-хлор-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]-2-фторбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(4-метоксифенилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-[5-Бром-6-хлор-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(6-хлор-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-3-(2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-[5-(2-Аминоэтилсульфанил)-3-(2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(6-метокси-3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-[3-(3-Бромфенилметокси)-5-хлор-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

Метиловый эфир 3-[6-хлор-3-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-2-пиразинилоксиметил]бензойной кислоты,

3-[6-Хлор-3-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-2-пиразинилоксиметил]бензойную кислоту,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(3-гидроксиметилфенилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(3-метиламинометилфенилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-{3-([2-гидроксиэтиламино]метил)фенилметокси}-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(4-гидроксиметилфенилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-{4-([2-гидроксиэтиламино]метил)фенилметокси}-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-(4-гидроксиметилфенилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(2-гидроксиметилфенилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

Метиловый эфир 5-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-6-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты,

2,3-Дихлор-N-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-[5-(2-Аминоэтокси)-3-метокси-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-[(2-Аминоэтил)тио]-6-хлор-3-метокси-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

Метиловый эфир 3-[(5-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}-6-метокси-2-пиразинил)тио]пропановой кислоты,

2,3-Дихлор-N-[5-бром-3-метокси-6-метил-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

Метиловый эфир 5-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-6-метокси-3-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,

2,3-Дихлор-N-[5-(гидроксиметил)-3-метокси-6-метил-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5,6-дихлор-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

3-Хлор-N-(5-хлор-3-метокси-2-пиразинил)-2-фторбензолсульфонамид,

3-Хлор-2-фтор-N-[3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

Метиловый эфир 3-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}пиразин-2-карбоновой кислоты,

N-(5-Бром-6-хлор-3-метокси-2-пиразинил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

Метиловый эфир 3-хлор-5-{[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино}-6-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-5-(гидроксиметил)-3-метоксипиразин-2-ил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-{3-[(6-метокси-3-пиридинил)метокси]-2-пиразинил}бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-3-метокси-5-(метоксиметил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2-Хлор-N-(5-хлор-3-метокси-2-пиразинил)-3-фторбензолсульфонамид,

2-Хлор-3-фтор-N-(3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2-Хлор-3-метокси-N-(3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-[(2S)-2-пирролидинилметокси]-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

Метиловый эфир 5-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)-6-(3-пиридинилметокси)пиразин-2-карбоновой кислоты,

5-{[(2,3-Дихлорфенил)сульфонил]амино}-6-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинкарбоксамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(4-пиридинил)-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(гидроксиметил)-3-(3-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(гидроксиметил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-(5-Аллилокси-3-метокси-2-пиразинил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(3-гидрокси-1-пропинил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-{3-[(5-Бром-3-пиридинил)метокси]-5-хлор-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-{[6-(гидроксиметил)-2-пиридинил]метокси}-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-{5-хлор-3-[(2-метил-4-оксазолил)метокси]-2-пиразинил}бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-{3-[(2-метил-4-оксазолил)метокси]-2-пиразинил}бензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(фенилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(2-циклопропилэтокси)пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(3-тиенилметокси)пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-[(2-метил-3-фуранил)метокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-[(3-фуранил)метокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-[(4-фторфенил)метокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-[(3-фторфенил)метокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-[3-(2-пиридинил)пропокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(пентилокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(пропилокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(2-метоксиэтокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(2-этоксиэтокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(2-фторэтокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-[3-(3-пиридинил)пропокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-[2-(метиламино)этокси]-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-{5-Бром-3-(3-(4-гидроксифенил)пропокси]-2-пиразинил}-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(циклопропилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(3-феноксипропокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(5-этокси-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-([1,2,4]-1-триазолил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2-[5-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинилсульфанил]-N-метилацетамид,

2-[5-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинилсульфанил]ацетамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(4-фторбензилсульфанил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-Цианометилсульфанил-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-([1,2,4]-3-оксадиазолилметилсульфанил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-[5-(2-Аминоэтилсульфанил)-3-метокси-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-(5-метил-3-изоксазолилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(5-диметиламинометил-2-фуранилметокси)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-[5-Бром-3-(5-диметиламинометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-(2-гидроксиэтилсульфанил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-{5-[2-(этилуреидо)этилсульфанил]-3-метокси-2-пиразинил}бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-(5-диметиламинометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-3-(5-диметиламинометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[6-хлор-3-(5-метиламинометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(5-диметиламинометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-(5-метиламинометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метоксипиразинил)-2-цианобензолсульфонамид,

N-(5-Бром-3-метоксипиразинил)-2,3-дихлор-4-фторбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-(4-морфолинилметил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-(3-Аллилокси-5-хлор-2-пиразинил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(2-пропинилокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-(2-пропинилокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(5-циано-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

Гидрохлорид 2,3-дихлор-N-{3-метокси-5-[(2S)-пирролидин-2-илметокси]-2-пиразинил}бензолсульфонамида,

Гидрохлорид 2,3-дихлор-N-{6-хлор-3-метокси-5-[(2R)-2-пирролидинилметокси]-2-пиразинил}бензолсульфонамида,

Гидрохлорид 2,3-дихлор-N-[3-метокси-5-(2-пиридинилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамида,

2,3-Дихлор-N-(3-метокси-6-метил-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-(3-(5-Аминометил-2-фуранилметокси)-5-хлор-2-пиразинил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-(3-(5-Аминометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[3-метокси-5-(2-пропин-1-илокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

Метиловый эфир {[5-(2,3-дихлорфенилсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинил]окси}уксусной кислоты,

N-[5-(2,3-Дихлорфенилсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинил]-2-гидроксиацетамид,

Метиловый эфир 6-(2,3-дихлорфенилсульфониламино)-5-метокси-2-пиразинкарбоновой кислоты,

2,3-Дихлор-N-[6-(гидроксиметил)-3-метокси-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(5-метансульфонил-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2-[5-(2,3-Дихлорфенилсульфониламино)-6-метокси-2-пиразинилокси]-N,N-диэтилацетамид,

2,3-Дихлор-N-{5-[2-(диметиламино)этилсульфанил]-3-метокси-2-пиразинил}бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-(5-дифторметил-3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-4-фтор-N-(3-метокси-2-пиразинил)бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-{5-хлор-3-[1-(циклопропил)этокси]-2-пиразинил}бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(5-формил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

2,3-Дихлор-N-[5-хлор-3-(5-циклопропиламинометил-2-фуранилметокси)-2-пиразинил]бензолсульфонамид,

N-[5,6-бис-(Гидроксиметил)-3-метокси-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид,

N-[3-[(2-Амино-4-оксазолил)метокси]-5-хлор-2-пиразинил]-2,3-дихлорбензолсульфонамид

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

9. Способ получения соединения (I) по п.1, при котором

подвергают взаимодействию соединение формулы (II)

где R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), либо представляют собой их защищенные производные,

с соединением формулы (III)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I), либо представляют собой их защищенные производные, a LG представляет собой уходящую группу, или

и, возможно, после этого

удаляют любые защитные группы,

превращают соединение формулы (I) в следующее соединение формулы (I) или

образуют фармацевтически приемлемую соль.

10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором для соединений, где R⁴ представляет собой C _1-6алкокси, где алкильная группа может образовать 3-6-членное насыщенное кольцо или может быть замещена 1-3 атомами фтора или циангруппой;

С_3-6алкенилокси или С_3-6алкинилокси, где любая из групп может быть, возможно, замещена гидрокси или NR¹⁴ R¹⁵;

ОС_1-6алкил-Х-С _1-6алкил, где алкильные группы могут образовать 3-6-членное насыщенное кольцо; ОС_1-6алкилR ¹¹ или ОС_2-6алкил-Х-R ¹¹, где алкильная группа может образовать 3-6-членное насыщенное кольцо и, возможно, замещена 1-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, NR¹⁴R¹⁵ , SR¹³, S(O)₂R ¹³, S(O)R¹³ или

ОС _1-6алкилR¹⁶;

обрабатывают соединение формулы (VI), где LG представляет собой уходящую группу:

соединением формулы (V)

в присутствии подходящего основания, и, возможно, после этого

удаляют любые защитные группы,

превращают соединение формулы (I) в следующее соединение формулы (I) или

образуют фармацевтически приемлемую соль.

11. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором для соединений структуры (I), где R⁵ представляет собой возможно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, как определено выше, подвергают взаимодействию соединение формулы (VII), где LG представляет собой уходящую группу, с арил- или гетероарилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора и подходящего основания при повышенной температуре:

и, возможно, после этого

удаляют любые защитные группы,

превращают соединение формулы (I) в следующее соединение формулы (I) или

образуют фармацевтически приемлемую соль.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора активности рецептора хемокинов CCR4, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

13. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.12, при котором смешивают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1 с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

14. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в качестве модулятора активности рецептора хемокинов CCR4.

15. Применение соединения формулы (IB)

в которой R¹, R ² и R³ независимо представляют собой водород, галоген, циано, CF₃ или С _1-6алкил;

R⁴ представляет собой галоген, CO₂R¹²,

С_1-6алкокси, где алкильная группа может образовать 3-6-членное насыщенное кольцо или может быть замещена 1-3 атомами фтора или цианогруппой;

С_3-6 алкенилокси или С_3-6алкинилокси, которые могут быть, возможно, замещены гидрокси, либо NR ¹⁴R¹⁵;

ОС_1-6 алкил-Х-С_1-6алкил, где алкильные группы могут образовать 3-6-членное насыщенное кольцо;

ОС _1-6алкилR¹¹ или ОС _2-6алкил-Х-R¹¹, где алкильная группа может образовать 3-6-членное насыщенное кольцо и, возможно, замещена 1-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, NR ¹⁴R¹⁵, SR¹³ , S(O)₂R¹³, S(O)R ¹³;

ОС_1-6алкилR ¹⁶;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, циано, галоген, CO ₂R¹², CONR¹⁴ R¹⁵;

C_1-6алкил, возможно замещенный гидрокси, NR¹⁴R ¹⁵ или 1-3 атомами фтора;

С_1-6 алкилR¹¹ или XCH(R¹¹ )С_1-6алкил или XCH(R¹⁶ )С_1-6алкил, где алкильная группа может быть, возможно, замещена 1-3 группами, выбранными из гидрокси и NR¹⁴R¹⁵;

NR¹⁴R¹⁵; N(R ¹¹)R¹¹; X-(CH₂ )_qNR¹⁴R ¹⁵; (CH₂)_nNR ¹⁴R¹⁵;

С_3-6 алкинил или С_3-6алкенил, возможно разветвленные и, возможно, замещенные 1-3 группами, выбранными из гидрокси, циано, галогена и =O;

R¹¹; X-R ¹¹; X-R¹²; Х-С_1-6 алкилR¹⁶; X-R¹⁶; X-(CH₂)_nCO ₂R¹²; X-(CH₂ )_nCONR¹⁴R ¹⁵; X-(CH₂)_n R¹¹; X-(CH₂) _nCN; X-(CH₂)_q OR¹²; (CH₂) _nOR¹²; (CH₂ )_n-X-R¹¹; X-(CH ₂)_qNHC(O)NHR¹² ; X-(CH₂)_qNHC(O)R ¹²; X-(CH₂)_q NHS(O)₂R¹²; X-(CH ₂)_qNHS(O)₂R ¹¹; Х-С_3-6алкенил; Х-С _3-6алкинил;

n равно 1, 2, 3, 4 или 5;

q равно 2, 3, 4, 5 или 6;

X представляет собой NR ¹³, O, S, S(O), S(O)₂;

R ¹¹ представляет собой арильную группу или 5-7-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, каждое из которых может быть, возможно, замещено 1-3 группами, выбранными из галогена, C(O)NR¹⁴ R¹⁵, C(O)OR¹², гидрокси, =O,=S, CN, NO₂, NR¹⁴ R¹⁵, X(CH₂) _qNR¹⁴R¹⁵, (CH ₂)_nNR¹⁴R ¹⁵, (CH₂)_nOH, SR¹³, S(O)R¹³, S(O) ₂R¹³, С_1-6алкил-Х-С _1-6алкил, С_1-6алкил или C _1-6алкокси, где алкильная группа может образовать 3-6-членное кольцо или, возможно, замещена 1-3 группами, выбранными из гидрокси, галогена, NR¹⁴R¹⁵ , SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³;

R ¹² и R¹³ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил, где алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или образовать насыщенное 3-6-членное кольцо;

R¹⁴ и R ¹⁵ независимо представляют собой водород, С _1-6алкил, С_3-6циклоалкил или (CH ₂)_qOH,

либо R ¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, и, возможно, замещенное C_1-6алкилом, C _1-6алкил-ОН или гидрокси, и

R¹⁶ представляет собой 4-8-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и, возможно, замещенное 1 -3 группами, выбранными из гидрокси, циано, галогена и =O, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного CCR4.

16. Применение соединения формулы (IB), как оно определено в п.15, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего указанным заболеванием или имеющего риск указанного заболевания.

17. Применение по п.16, где заболевание представляет собой астму.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.