дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местно-анестезирующим действием
Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы |
Автор(ы): | Анисимова Вера Алексеевна (RU), Галенко-Ярошевский Александр Павлович (RU), Минкин Владимир Исаакович (RU), Толпыгин Иван Евгеньевич (RU), Варлашкина Инесса Александровна (RU), Тлишева Зарема Шумафовна (RU), Луговая Ирина Анатольевна (RU), Футорянская Тамара Николаевна (RU), Усов Александр Валерьевич (RU), Жуков Алексей Васильевич (RU) |
Патентообладатель(и): | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный Федеральный Университет" (RU), Негосударственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский медицинский институт" (КМИ) (RU), Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ФГУ МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н.Федорова Росздрава) (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-11-16 публикация патента:
27.11.2007 |
Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]бензимидазола. Описывается дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I
Соединение обладает местно-анестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях. Технический результат - получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 6 табл.
Формула изобретения
Дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новому 1,2-дизамещенному имидазо[1,2-а]-бензимидазола, а именно к водорастворимому дигидрохлориду 1-(3-диэтил-аминопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I
обладающему местно-анестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях.
Широкое применение в клинике для терминальной (поверхностной) анестезии получил анестетик дикаин (тетракаин), который по обезболивающей активности в 2-3 раза превосходит кокаин и в 10-12 раз - новокаин, однако подобно кокаину обладает высокой токсичностью (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1998, ч.1, с.371-382). Кроме того, побочные явления (тахикардии, судороги, потеря сознания, паралич дыхательного центра), вызываемые им (Б.М.Бобров. Наш опыт применения раствора тримекаина для поверхностной анестезии в ЛОР-хирургии. Мед. сестра, 1990, №9, с.14-17), затрудняют его широкое применение (О.Ф.Конобевцев, Н.П.Полевая. Действие водных растворов дикаина и пиромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта. Стоматология, 1990, т.69, №3, с.39-41).
Большого внимания заслуживает местный анестетик маркаин (бупивакаин), который находит практическое применение в качестве средства для спинномозговой, эпидуральной, каудальной, внутрисуставной анестезии, при проведении парацервикальной и ретробульбарной блокад (например, R.P.Alston. Spinal anaecthisis with 0,5% bupivacaine 3 ml: Comparison of plain and hyperbarric solutions administered to seated patients. Brit. J. Anaesrth., 1988, Vol.61, №4, p.385-389; A.R.Wolf, R.D.Val-ley, D.W.Fear et al. Bupivacaine for caudal analgesia in infants and children: the optimal effective concentration. Anaesthesiology, 1988, Vol.69, №1, p.101-105).
Следует отметить, что маркаин подобно дикаину не только высокоактивный, но и весьма токсичный анестетик (Н.Б.Рациборинская. Местно-анестезирующие свойства некоторых новых производных пиперидина и индола. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991; J.Kambarn, B.Mets, R.Hickman et al. Comparative systemic toxicity of intravenously infused bupivacaine (B), cocaine (C) and lidocaine (L) inpigs: [Abstr.] Int. Anesth. Res. Soc. 66th Congr., San Francisco, Calif., March 13-17, 1992; anesth. and Analg., 1992, Vol.74, №25, p.87), что требует повышенного внимания при его использовании в практической медицине. Кроме того, маркаин может вызывать генерализованную сыпь, отек Квинке, стридор гортани, бронхоспазм (H.Gacl, V.Reichert, R.Kaufmann. Localanastheticaintoleranz auf Leitungsanasthesia mit Prilocain und Bupivacain. Allergologie, 1992, Bd. 15, №3, S.89-91).
В ряду 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола известны соединения, обладающие местно-анестезирующим действием.
Наиболее близким по структуре веществом среди 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола является дигидрохлорид 1-(3-диэтиламино-пропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (II), обладающий местно-анестезирующим действием [Анисимова В.А., Галенко-Ярошевский А.П., Пономарев В.В. и др. Дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, обладающий местно-анестезирующим действием. Патент РФ №2148057 (2000), С07D 487/04, A61К 31/4188, А61Р 23/02].
Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 2-замещенных 1-(3-диэтиламинопропил)имидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее местно-анестезирующее действие, более эффективное, чем известный в этом ряду дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола [Патент РФ №2148057 (2000)], а также более эффективное, чем известные, широко применяемые обезболивающие препараты дикаин и маркаин.
Технический результат изобретения достигается соединением I, синтез которого заключается во взаимодействии 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (III) с 4-фторофенацилбромидом, дальнейшей циклизации образующегося гидробромида 1-(4-фторофенацил)-2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (IV) с одновременным замещением гидроксигруппы на атом брома при кипячении в конц. HBr. Последующее замещение атома брома в гидробромиде 1-(3-бромопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо[1,2-а]-бензимидазола (V) на диэтиламин при атмосферном давлении и перевод полученного 1-(3-диэтиламинопропил)замещенного VI в дигидрохлорид обычными методами приводит к соединению I
Ниже приведены методики синтеза предлагаемого соединения.
Пример. Дигидрохлорид 1-(3-диэтиламинопропил)-2-(4-фторофенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I).
Стадия 1. Гидробромид 2-(3-гидроксипропиламино)-1-(4-фторофенацил)бензимидазола (IV). В нагретый почти до кипения раствор 1,9 г (10 ммоль) 2-(3-гидроксипропиламино)бензимидазола (II) в 15 мл 2-пропанола вносят 2,75 г (10,5 ммоль) 4-фторофенацилбромида (III), синтезированного бромированием 4-фтороацетофенона эквимолярным количеством брома в этаноле, и смесь кипятят до полного протекания реакции (контроль - ТСХ, 4-5 ч). По окончании реакции массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и тщательно промывают ацетоном. Выход 3,8 г (93,13%). Белоснежные блестящие чешуйки с т. пл. 264-265°С (разложение, из этанола).
Найдено, %: С 52,8; Н 4,9; Br 19,4; F 4,5; N 10,5.
C18 H18FN3O 2·HBr.
Вычислено, %: С 52,9; Н 4,7; Br 19,6; F 4,7; N 10,3.
ИК-спектр (вазелин. масло), см -1: 1705 (C=O), 1675 (С=N+), 3070-3310 (ОН, NH).
Спектр 1H ЯМР (DMSO-d 6), , м.д.: 1,87 (2Н, кв, CH2), 3,6 (4Н, к, NCH2, СН2O), 6,15 (2Н, с, СН2СО), 7,1-8,2 (8Н, м, аромат. Н), 9,12 (1Н, т, NH).
Стадия 2. Гидробромид 1-(3-бромопропил)-2-(4-фторофенил)имидазо-[1,2-а]бензимидазола (V). Кипятят 3,05 г (7,5 ммоль) соединения IV в 30 мл конц. HBr до полного протекания реакции (6-8 ч, контроль - ТСХ: Al 2О3, CHCl3; Rf исходного 0,1, Rf конечного 0,85). Выпавший осадок после охлаждения реакционной массы отфильтровывают на стеклянном фильтре, хорошо отжимают и тщательно промывают от кислоты ацетоном. Получают 3,34 г (97,9%) практически чистого гидробромида V, которое можно вводить в дальнейшие реакции без дополнительной очистки. Т. пл. 237-238°С (из этанола).
Найдено, %: С 48,0; Н 3,5; Br 34,8; N 9,5.
C18H15BrFN 3·HBr.
Вычислено, %: С 47,9; H 3,6; Br 35,0; N 9,3.
ИК-спектр (вазелин. масло), см-1 : 1500, 1595, 1605 (С=С), 1665 (С=N+<).
Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d 6 - CCl4), , м.д.: 2,05 (2Н, кв, СН2), 3,62 (2Н, т, СН2), 4,48 (2Н, т, СН 2), 7,41-8,28 (9Н, м, аромат. Н), 14,8-15,8 (1Н, широкая полоса, N+H).
Стадия 3. Дигидрохлорид 1-(диэтиламинопропил)-2-(4-фторофенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола (I). Смесь 0,91 г (2 ммоль) гидробромида V и 2,5 мл свежеперегнанного диэтиламина кипятят 4-5 часов, следя за ходом реакции с помощью ТСХ. После окончания реакции массу охлаждают, выливают в 15 мл холодной воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой от избытка диэтиламина, высушивают безводным Na 2SO4, упаривают до небольшого объема и пропускают через слой оксида алюминия (элюент - хлороформ), очищая, таким образом, основание VI от примесей, сидящих на старте. Хлороформный элюат подкисляют насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Выделившийся белоснежный осадок отфильтровывают, промывают сухим ацетоном, сушат при 110°С. Выход 92,9%. Т. пл. 232-233°С (разл. из CH3CN).
Найдено, %: С 60,5; Н 6,4; Cl 16,3; F 4,1; N 13,0.
С22 Н25FN4·2HCl.
Вычислено, %: С 60,4; Н 6,2; Cl 16,2; F 4,3; N 12,8.
ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1665 (C=N+<), 2490-2710, 3170-3310 (широкие полосы N+H)
Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6 - CCl 4), , м.д.: 1.28 (6Н, т, 2СН3); 2.17-2.52 (2Н, м, СН2); 3.04-3.32 (6Н, м, N(CH 2)3); 4.34 (2Н, т, NCH 2); 7.20-8.10 (8Н, м, аром. Н); 8.29 (1Н, с, 3-Н); 11.44 (1Н, ушир. с, N+H), N+ H в обмене.
В основу скрининговых исследований положены Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местно-анестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл. - корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С.364-392).
Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003).
Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали в экспериментах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. - Л.: Медицина, 1967, - 239 с.; Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005), при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие по Setnicar (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd.16, №5. - S.623).
Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol.85, №1. - P.78-84) и кроликах (Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).
Проводниковую анестезию изучали в экспериментах на седалищном нерве кроликов (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967).
Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (В.И.Сачков., Сухонещенко Е.А., Коган Е.А. и др. Эпидуральная анелгезия кетамином в эксперименте // Анестезиол. и реаниматол. - 1986, №4 - С.7-12).
Острую токсичность исследовали [определяли среднюю летальную (смертельную) дозу - ЛД50] в опытах на мышах при подкожном введении (Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т.25, №1. - С.115-119).
В качестве препаратов сравнения были взяты тетракаин (дикаин) и маркаин, а в качестве вещества сравнения - близкий по химической структуре с соединению I дигидрохлорид II.
Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963, - 152 с.) и с помощью таблиц Н.Н.Самойлова (Самойлов Н.Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. - Томск. 1970, - 63 с.). Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД50, ЭК 50, границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД 50/ЭК50) осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).
Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов индексы Ренье при использовании соединения I и взятых для сравнения тетракаина и дигидрохлорида II в 0,0156, 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0% растворах составили: для I - 196,2, 563,6, 730,4, 959,6, 1121,6, 1300,0 и 1300,0, для тетракаина-11,8, 177,2, 382,8, 436,4, 494,5, 950,0 и 1149,5, для II - 117,3, 364,8, 539,0, 630,0 749,0, 1130,8 и 1280,5 соответственно. Индексы Валета для соли I равны: относительно тетракаина (взятого для сопоставления в 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0% растворах) составили 2,0, 2,5, 2,7, 1,4 и 1,2 соответственно, при этом эквивалентные анестетические концентрации равны 0,032, 0,05, 0,091, 0,346 и 0,866% соответственно; относительно соединения II (взятого для сопоставления в 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1,0% растворах) составили 1,4, 1,4, 1,6, 1,6, 1,2 и 1,02, при этом эквивалентные анестетические концентрации равны 0,023, 0,046, 0,078, 0,160, 0,430 и 0,980% (табл.1). Важно отметить, что соединения I и II ни в одной из исследованных концентраций не оказывают раздражающего действия на ткани переднего отдела глаза, тогда как тетракаин в 1,0% растворе индуцировал гиперемию конъюнктивы век в течение 30-300 мин.
По местно-анестезирующей активности - при сопоставлении ЭК50, выраженных в мМ, и терапевтических индексов - дигидрохлорид I соответственно в 5,87 и 2,16 раза более значимо эффективен и в 3,35 и 1,90 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем тетракаин и соль II (табл.2).
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок соединение I в 0,0156% растворе имело индекс Бюльбринг и Уэйд, равный 11,2, тогда как маркаин и соль II, взятые в аналогичной концентрации, - 6,4 и 7,0 соответственно. Полную анестезию (100%-ную, индекс которой равен 36,0) дигидрохлорид I вызывал, начиная с концентрации 0,0625%, а маркаин и соль II - с 0,125% (табл.3).
Сравнение исследованных веществ по ЭК50 , выраженных в мМ, показало (табл.4), что соединение I в 2,27 и 1,69 раза превосходит маркаин и соединение II. При этом по широте терапевтического действия I в 1,48 раза было более значимо, чем II и практически не отличалось от маркаина.
При проводниковом обезболивании в опытах на седалищных нервах кроликов установлено (табл.5), что время начала анестезии под влиянием соединения I (0,25% раствор) практически сопоставимо с таковым маркаина и II. Однако продолжительность максимального обезболивающего эффекта при использовании I (364,0 мин) была соответственно в 3,22 и 1,48 раза больше, чем маркаина (113,0 мин) и II (246,0 мин). Общая продолжительность анестезии под влиянием I составила 616,1 мин, а в случаях маркаина и II - 284,0 и 408,0 мин соответственно, т.е. она была в 2,17 и 1,51 раза больше.
В условиях эпидуральной анестезии в опытах на кроликах выявлено (табл.6), что в 0,25% растворе соль I проявляет обезболивающий эффект через практически сопоставимые с II временные интервалы, а по отношению к маркаину - несколько позже (в 1,3 раза). Использование I вызывало максимальный анестезирующий эффект в течение 114,7 мин, а маркаин и II на протяжении 40,0 и 77,0 мин соответственно, т.е. первое вещество превосходило второе и третье в 2,87 и 1,49 раза. Общая продолжительность обезболивания при применении I составляла 223,4 мин, а в случаях использования маркаина и II - 108,0 и 154,0 мин соответственно, т.е. первое вещество в 2,07 и 1,45 раза соответственно более значимо, чем второе и третье.
Таким образом, соединение I по активности и широте терапевтического действия значительно превосходит тетракаин, маркаин и соединение II. На основе его возможно создание местно-обезболивающего лекарственного средства, предназначенного для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.
Таблица 1 Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) соединений I, II и тетракаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов | |||||
Концентрация веществ, % | Индексы Ренье1 | Индексы Валета | |||
I | II | тетракаин | относительно | относительно тетракаина | |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
0,0156 | 196,2±5,8 | 117,3±13,5 | 11,8±1,8 | - | - |
(182,4÷210,1) | (84,0÷149,8) | (7,6÷16,1) | |||
0,0312 | 563,6±18,1 | 364,8÷9,5 | 177,2±16,4 | 1,4 | - |
(520,1÷607,1) | (318,1÷411,6) | (137,0÷217,3) | [0,023] | ||
0,0625 | 730,4±22,3 | 539,0±29,3 | 382,8±19,3 | 1,4 | 2,0 |
(677,6÷783,8) | (468,7÷609,3) | (336,4÷429,2) | [0,046] | [0,032] | |
0,125 | 959,6±27,5 | 630,0±30,9 | 436,4±18,4 | 1,6 | 2,5 |
(893,6÷1025,6) | (555,8÷704,2) | (392,6÷480,8) | [0,078] | [0,050] | |
0,25 | 1121,6±42,0 | 749,0±19,2 | 494,5±22,4 | 1,6 | 2,7 |
(1020,9÷1222,3) | (703,4÷795,3) | (440,7÷548,3) | [0,160] | [0,091] |
Окончание таблицы 1 | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
0,5 | 1300,0 | 1130,8±28,7 (1071,0÷1208,6) | 950,0±18,5 (905,5÷994,5) | 1,2 [0,430] | 1,4 [0,346] |
1,0 | 1300,0 | 1280,5±13,9 (1247,2÷1313,8) | 1149,5±27,3 (1084,0÷1215,5) | 1,02 [0,980] | 1,2 [0,866] |
1 Представлены средние арифметические, вычисленные из 6 (для II и тетракаина) и 8 (для I) опытов, со стандартной ошибкой средней. Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - эквивалентные анестетические концентрации для соединения I. |
Таблица 2 Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] соединений I, II и тетракаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов | ||||||||
Соединение и препарат | Местно-анестезирующая активность | Токсичность 0,25% раствора при подкожном1 введении мышам | Терапевтический индекс | |||||
ЭК50 | относительная 2 | ЛД50 | относительная 2 | абсолютный | относительный2 | |||
% | мМ | мг/кг | мМ/кг | |||||
I | 0,052 [48] (0,042÷0,065) | 1,19 | 38,3 [30] (35,4÷41,4) | 0,0876 | 736,5 | |||
II | 0,108 [42] (0,081÷0,145) | 2,57 | 41,8 [35] (37,5÷46,1) | 0,0997 | 387,0 | |||
Тетракаин | 0,210 [42] (0,143÷0,307) | 6,98 | 46,2 [35] (42,4÷50,0) | 0,1536 | 220,0 | |||
1 В область шеи со стороны спины. 2 Над чертой - по отношению к тетракаину, под чертой - к II. Примечание. В скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при p=0,05. |
Таблица 3 Активность (по индексам Бюльбринг и Уэйд) соединений I, II и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок1 | ||||
Соединение и препарат | Индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрациях раствора, % | |||
0,0156 | 0,0312 | 0,0625 | 0,125 | |
I | 11,2 [31,0] (8,7÷13,7) | 28,5 [79,2] (26,0÷31,0) | 36,0 [100,0] | |
II | 7,0 [19,4] (5,3÷8,7) | 12,8 [35,6] (9,9÷15,7) | 29,4 [81,7] (26,8÷32,0) | 36,0 [100,0] |
Маркаин | 6,4 [17,8] (4,8÷8,0) | 10,8 [30,0] (9,0÷12,6) | 32,6 [90,6] (29,6÷35,6) | 36,0 [100,0] |
1 Каждая концентрация испытывалась на 5 (для II и маркаина) и 6 (для I) животных. Примечание. В скобках: круглых - доверительные границы при р=0,05, квадратных - индексы Бюльбринг и Уэйд, выраженные в %. |
Таблица 5 Начало и продолжительность обезболивающего действия 0,25% растворов соединений I, II и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5) | |||
Соединение и препарат | Начало анестезии, мин | Продолжительность максимального1 анестезирующего эффекта, мин | Общая продолжительность обезболивающего эффекта, мин |
I | 15,2±1,1 (12,2÷18,2) | 364,0±3,2 (355,1÷372,9) | 616,1±4,3 (604,2÷628,0) |
II | 16,8±0,6 (15,2÷18,4) | 246,0±1,9 (240,8÷251,2) | 408,0±2,0 (402,4÷413,6) |
Маркаин | 14,0±1,0 (11,1÷16,9) | 113,0±1,2 (109,6÷116,4) | 284,0±3,7 (273,8÷294,2) |
1 100%-ная анестезия. Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05. |
Таблица 6 Начало и продолжительность обезболивающего действия 0,25% растворов соединений I, II и маркаина при эпидуральной анестезии в опытах на кроликах (М±m, n=5) | |||
Соединение и препарат | Начало анестезии, мин | Продолжительность максимального1 анестезирующего эффекта, мин | Общая продолжительность обезболивающего эффекта, мин |
I | 3,2±0,4 (2,0÷4,4) | 114,7±4,3 (102,8÷126,6) | 223,4±5,4 (208,5÷238,3) |
II | 3,6±0,2 (2,9÷4,3) | 77,0±2,5 (69,9÷84,1) | 154,0±1,9 (148,8÷159,2) |
Маркаин | 2,4±0,2 (1,7÷3,1) | 40,0±1,6 (35,6÷44,4) | 108,0±3,0 (99,7÷116,3) |
1 100%-ная анестезия. Примечание. В скобках - доверительные границы при р=0,05. |
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы