производное простагландина, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производное простагландина, представленное формулой (I)

где Х обозначает атом галогена в - или -замещении, Y обозначает этиниленовую группу, R ¹ обозначает С_3-10 циклоалкильную группу, R² обозначает атом водорода или группу СО₂R³ (R ³ обозначает атом водорода, С_1-4 алкильную группу), n равно целому числу 1-3 и р равно 0,

или его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.

2. Производное простагландина по п.1, где Х обозначает атом хлора или атом брома в - или -замещении, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.

3. Производное простагландина по п.1, где R ² обозначает группу CO₂R ³, его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

4. Производное простагландина по п.2, где R ² обозначает группу CO₂R ³, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.

5. Производное простагландина по любому из пп.1 или 4, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.

6. Производное простагландина по п.2, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.

7. Производное простагландина по п.3, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая индуцирующим сон действием, содержащая производное простагландина по любому из пп.1-7, его фармацевтически приемлемую соль или ее гидрат.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новому производному простагландина, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату и индуцирующему сон агенту, содержащему их в качестве эффективного ингредиента.

Уровень техники

Поскольку простагландины (далее называемые PG) проявляют различные важные физиологические действия в следовых количествах, синтез природных PG и большого количества их производных, а также их биологические активности исследовались с намерением практического использования в качестве лекарственных средств и сообщались в литературе.

В частности, в то время как сообщались различные действия PG на центральную нервную систему, были выявлены их интрацеребральные содержания, биосинтез, метаболические пути, интрацеребральные локализации и изменения с ростом и старением. Сохранился интерес к связям PG со сном или пробуждением. В частности PGD₂ был известен в качестве интрацеребрального гуморального фактора, который регулирует наступление или поддержание сна; и стало ясным, что сон, индуцированный PFD ₂ у обезьян, является неотличимым от их самопроизвольного природного сна по электроэнцефалограмме или поведению (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.85, pp.4082-4086, 1988). Таким образом, ожидалось, что PGD₂ является новым соединением, имеющим индуцирующее сон действие. Однако производные PGD ₂, в том числе PGD₂, не были использованы на практике вследствие проблем, связанных с их проникновением в головной мозг и стабильностью.

WO 99/61419 описывает соединение, имеющее этиниленовую группу в его -цепи. Это соединение трудно кристаллизуется и представляет проблему, связанную с его приготовлением.

Раскрытие изобретения

Целью данного изобретения является обеспечение производных PG, обладающих превосходным индуцирующим сон действием.

В результате продолжающихся интенсивных исследований авторы данного изобретения обнаружили, что производные простагландина, представленные формулой (I), описанной ниже, обладают превосходным индуцирующим сон действием, после чего данное изобретение было выполнено.

В частности, в соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I):

где Х обозначает атом галогена в - или -замещении, Y обозначает этиленовую группу, виниленовую группу или этиниленовую группу, R¹ обозначает С_3-10 циклоалкильную группу, С _3-10 циклоалкильную группу, замещенную С _1-4 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, или C_4-13 циклоалкилалкильную группу, R ² обозначает атом водорода или группу CO ₂R³ (R³ обозначает атом водорода, С_1-4 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или С_2-4 алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью), n равно целому числу 1-4 и р равно 0, 1 или 2, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где R¹ обозначает С _3-10 циклоалкильную группу или C_4-13 циклоалкилалкильную группу, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где Х обозначает атом хлора или атом брома в - или -замещении, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где Y обозначает этиниленовую группу, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где R² обозначает группу СО₂R³, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где р=0, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое производное простагландина, его фармацевтически приемлемую соль или ее гидрат.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

В данном изобретении атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Примеры С _3-10 циклоалкильной группы включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

Примеры С_3-10 циклоалкильной группы, замещенной С_1-4 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, включают в себя метилциклопропильную группу, метилциклогексильную группу, этилциклогексильную группу.

С_4-13 циклоалкилалкильная группа обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, и предпочтительно С_3-10 циклоалкил-С_1-3 алкильную группу. Примеры включают в себя циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу, циклопентилэтильную группу, циклогексилметильную группу, циклогексилэтильную группу и циклогептилметильную группу.

Примеры С_1-4 алкильной группы с прямой или разветввленной цепью включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу и трет-бутильную группу.

Примеры С_2-4 алкенильной группы с прямой или разветвленной цепью включают в себя аллильную группу, кротильную группу и 2-метил-2-пропенильную группу.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя соли со щелочными металлами (например, натрием и калием), соли со щелочно-земельными металлами (например, кальцием и магнием), аммиаком, метиламином, диметиламином, циклопентиламином, бензиламином, пиперидином, моноэтаноламином, диэтаноламином, монометилмоноэтаноламином, трометамином, лизином и трис(гидроксиметил)-аминометаном.

Хотя n представляет целое число 1-4, n=1 или n=2 является предпочтительным в смысле кристалличности.

Соединения формулы (I) могут быть получены, например, способами, суммированными в следующих схемах реакций:

В этих схемах реакций TBS обозначает трет-бутилдиметилсилильную группу, Y' обозначает этиленовую группу или виниленовую группу, R³¹ обозначает С_1-4 алкильную группу или C_2-4 алкенильную группу, р1 равно 1 или 2, Z обозначает атом галогена и X, Y, R¹ и n имеют определенные выше значения.

Вышеупомянутые схемы реакций иллюстрируются ниже.

(1) Сначала известное соединение формулы (II) взаимодействует с 0,8-2,0 эквивалентами соединения, представленного формулой (III) или (III'), в инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, метиленхлориде или н-гексане) при -78 - 30°С в соответствии со способом Sato et al. (Journal of Organic Chemistry, Vol.53, p.5590 (1998)) с образованием стереоспецифически соединения формулы (IV). Здесь соединение, в котором Y обозначает этиленовую группу или виниленовую группу (т.е. это соединение, в котором Y является Y'), может быть получено реакцией с использованием соединения формулы (III') при -78 - 0°С, а соединение, в котором Y обозначает этиниленовую группу, может быть получено реакцией с использованием соединения формулы (III) при 0-30°С.

(2) Соединение формулы (IV) взаимодействует с 1-6 эквивалентами соединения, представленного формулой (V), и 0,05-2 эквивалентами генерирующего радикал агента (например, азобисизобутиронитрила, азобисциклогексанкарбонитрила, бензоилпероксида или триэтилборана), если необходимо, дополнительно с 1-5 эквивалентами восстанавливающего радикал агента (например, гидрида трибутилолова, гидрида трифенилолова, гидрида дибутилолова или гидрида трифенилолова) в органическом растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, н-гексане, н-пентане или ацетоне) при -78°С - 100°С с образованием соединения формулы (VI). В зависимости от ситуации соединение формулы (VI) может быть также получено реакцией с использованием 0,05-2 эквивалентов основания (например, органического амина, такого как триэтиламин, диизопропиламин, пиридин или диметиланилин), или основной смолы, такой как поливинилпирролидон, диизопропиламинометилполистирол или (пиперидинометил)полистирол) в органическом растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, н-гексане, н-пентане или ацетоне) при -78°С - 100°С.

(3) Соединение формулы (VI) взаимодействует с 0,5-5 эквивалентами восстанавливающего агента (например, боргидрида калия, боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия, три-втор-бутилборгидрида лития или диизобутилалюминийгидрида-ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-п-крезол)) в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, этиловом спирте или метиловом спирте или толуоле) при -78°С - 40°С с образованием соединений формулы (VII) и (VII'). Эти соединения формулы (VII) и (VII') могут быть очищены обычным способом разделения, таким как колоночная хроматография.

(4) Соединение формулы (VII) или формулы (VII') мезилируют или тозилируют, например, 1-6 эквивалентами метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида в подходящем растворителе, таком как пиридин, если необходимо, в присутствии 0,8-6 эквивалентов 4-диметиламинопиридина при -20-40°С с последующим хлорированием 1-16 эквивалентами тетра-н-бутиламмонийхлорида с образованием соединения формулы (VIII) или (VIII'), где Х обозначает атом хлора. Здесь бромирование или фторирование может также проводиться обычным способом. Например, бромирование проводят реакцией с использованием 1-10 эквивалентов тетрабромида углерода в присутствии 1-10 эквивалентов трифенилфосфина и 1-10 эквивалентов пиридина в ацетонитриле. Фторирование может проводиться, например, реакцией с 5-20 эквивалентами диэтиламиносератрифторида (DAST).

(5) Соединение формулы (VIII) или формулы (VIII') взаимодействует с основанием (например, алкиллитием, таким как н-бутиллитий) в подходящем инертном растворителе (например, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире) при -78°С - комнатной температуре с последующей реакцией с соединением формулы (IX) при от -78°С до 40°С с образованием формулы соединения (Ха) или формулы (Ха'). Реакция с диоксидом углерода вместо соединения формулы (IX) может давать соединение формулы (XI) или формулы (XI').

(6) Защитную группу гидроксильной группы соединения формулы (Ха) или формулы (Ха'), т.е. трет-бутилдиметилсилильную группу удаляют с использованием фтористоводородной кислоты, пиридинийполи(фторводорода) или хлористоводородной кислоты при обычных условиях в метаноле, этаноле, ацетонитриле или смешанном из них растворителе или смешанном растворителе из предыдущих растворителей с водой с получением производного PG формулы (Ia) или формулы (Ia').

(7) Соединение формулы (Ia) или формулы (Ia') гидролизуют реакцией с ферментом в буферном растворе, таком как фосфатный буфер или Трис-гидрохлоридный буфер, если необходимо, с использованием органического растворителя (например, смешивающегося с водой растворителя, такого как ацетон, метанол или этанол) с получением производного PG формулы (Ib) или (Ib') в соответствии с данным изобретением. Что касается фермента, имеются вышеупомянутые ферменты, продуцируемые микроорганизмами (например, ферменты, продуцируемые микроорганизмами, принадлежащими к Candida sp. или Pseudomonas sp.), и ферменты, получаемые из органов животных (например, печени свиньи или поджелудочной железы свиньи). Примеры этих коммерчески доступных ферментов включают в себя липазу VII (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Candida sp.: Sigma Co., Ltd.), липазу AY (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Candida sp.: Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), липазу PS (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Pseudomonas sp.: Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), липазу MF (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Pseudomonas sp.: Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), PLE (полученную из печени свиньи: Sigma Co., Ltd.), липазу II (полученную из поджелудочной железы свиньи: Sigma Co., Ltd.) и липопротеинлипазу (полученную из поджелудочной железы свиньи: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).

Количество используемого фермента может быть определено подходящим образом в зависимости от активности фермента и количества субстрата (соединения формулы (Ia) или (Ia')). Обычно оно составляет 0,1-20 массовых частей в расчете на субстрат. Температура реакции равна 25-60°С, предпочтительно 30-40°С.

Альтернативно соединение формулы (Ia) или формулы (Ia') гидролизуют с использованием основания в растворителе, обычно используемом для гидролиза, с получением производного PG формулы (Ib) или (Ib') в соответствии с данным изобретением. Примерами основания для использования здесь являются гидроксид лития и карбонат калия. Примерами растворителя являются ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, вода и смеси любых из предыдущих растворителей.

Соединение формулы (XI) или (XI') освобождают от защитных групп подобно описанному выше (6) с получением производного PG формулы (Ib) или (Ib') в соответствии с данным изобретением.

(8) Соединение формулы (Ia) или (Ia') взаимодействует с окислителем, таким как метапериодат натрия, пероксид водорода, перуксусная кислота, м-хлорпербензойная кислота или трет-бутилгидроксипероксид, в диэтиловом эфире, метаноле, этаноле, метиленхлориде, воде или смеси любых из предыдущих растворителей при -20-50°С с образованием производного PG формулы (Ic) или (Ic').

(9) Соединение формулы (Ic) или (Ic') гидролизуют подобно описанному выше (7) с получением производного PG формулы (Id) или (Id') в соответствии с данным изобретением. Кроме того, соединение формулы (Ib) или (Ib') используют и окисляют подобно описанному выше (8) с получением производного PG формулы (Id) или (Id').

S(O)_p в -цепи представляет формулы:

когда р=1; и

когда р=2.

Репрезентативные соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением иллюстрированы ниже.

Таблица 1
Соединение	X	Y	n	Р	R1	R 2	Положение 15
1	-Cl	CH2CH 2	2	0	циклопентил	CO2МЕ
2	-Cl	CH2CH 2	2	0	циклогексил	СО2Н
3	-Cl	CH2CH 2	2	0	циклопентил	Н
4	-Br	CH2CH 2	3	0	4-	CO2Н
5	-Br	CH2CH 2	1	1	метилциклогексил	CO2 allyl
6	-Cl	(Е)CH=СН	2	0	циклогептил	CO2Et
7	-Cl	(Е)СН=СН	3	0	циклопентилметил	CO2Н
8	F	(Е)СН=СН	2	0	циклогексил	CO 2-tBu
9	-Br	(Е)СН=СН	4	2	циклогексилэтил	CO2H
10	-Cl	(Z)СН=СН	2	0	циклооктил	CO2Н
11	-Cl	С С	2	0	циклогексилметил	CO2 Н
12	-Cl	С С	2	0	циклопентил	CO2Н
13	-Cl	С С	1	0	циклогексил	Н
14	-Cl	С С	1	0	циклогексил	CO2Ме
15	-Cl	С С	1	0	циклогексил	CO2Н
16	-Cl	С С	2	0	циклогексил	CO2Н
17	-Br	С С	2	0	циклогексил	CO2Н
18	F	С С	2	0	циклогексил	CO2Н
19	-Cl	С С	3	0	циклогексил	CO2Ме
20	-Br	С С	3	0	циклогексил	CO2Ме
21	F	С С	3	0	циклогексил	CO2Ме
22	-Cl	С С	3	0	циклогексил	CO2Н
23	-Cl	С С	2	0	циклогексил	CO2Н
24	-Cl	С С	2	0	циклогексилметил	CO2 Н
25	-Cl	С С	2	0	циклогексил	CO2Н
					циклооктил
(Е) СН=СН: транс-винилен, (Z)CH=CH: цис-винилен, *) тип связи между атомом углерода, смежным с R1 , и группой ОН

Соединения данного изобретения могут быть введены системно или локально или перорально или парентерально, например интраназально или назально. Например, они могут быть введены перорально в форме таблеток, опудривающих средств, гранул, порошков, капсул, растворов, эмульсий, суспензий или т.п., любые из которых могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми способами. Что касается дозированных форм для внутривенного введения, используют водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии или твердые препараты, которые должны быть растворены в растворителях для инъекции непосредственно перед использованием. Назальное введение может выполняться количественным распылением раствора или порошка (твердая капсула), содержащего лекарственное средство, в полость носа с использованием предназначенной для этого пипетки или распылителя. Далее соединения данного изобретения могут быть приготовлены в виде форм с включением в эти соединения -, - или -циклодекстрина или метилированного циклодекстрина. Кроме того, соединения данного изобретения могут вводиться инъекцией в форме водных или неводных растворов, эмульсий, суспензий или т.п. Хотя доза может варьироваться в соответствии с возрастом, массой тела и т.д., она равна 1 нг - 1 мг/день для взрослого и может вводиться один раз в день или несколько раз в день в разделенных дозах.

Данное изобретение будет описано более подробно с использованием следующих тест-примера и примеров, но изобретение никоим образом не ограничивается описаниями этих примеров.

Тест-пример (индуцирующий сон тест с использованием цистернального введения)

Способ:

Четырех самцов собакоголовых обезьян с массой 2,0-3,5 кг помещали индивидуально в клетки. Поведение соответствующих животных регистрировали при помощи видеозаписи от одного часа перед введением лекарственного средства до трех часов после введения лекарственного средства. Соединение 16 растворяли в физиологическом солевом растворе и стерилизовали с использованием фильтра Minipore. Это лекарственное средство вводили инфузией цистернально в обезьян, анестезированных ингаляцией изофлурана. Доза была 10 мкг/0,1 мл на одну обезьяну и 100 мкг/0,1 мл на одну обезьяну. Ту же самую дозу носителя вводили инфузией цистернально контрольной группе. Тест-схему введения проводили с использованием следующего протокола.

Неделя 1: Группа, обработанная носителем

Неделя 2: Группа, обработанная 10 мкг Соединения 16 на одну обезьяну

Неделя 3: Группа, обработанная 100 мкг Соединения 16 на одну обезьяну

Время сна при трех часах после введения определяли обратным проигрыванием записанной видеозаписи и измерением периодов времени (вторых), во время которых животные расслаблялись с закрытыми обоими глазами, и эти периоды времени показаны в таблице 2.

Таблица 2
	Время сна (сек)	Количество спящих животных
Группа, обработанная носителем	0	0/4
Группа, обработанная 10 мкг/обезьяна	293	3/4
Группа, обработанная 100 мкг/обезьяна	1734	4/4

Пример 1

9-дезокси-9 -хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (Соединение 16)

1) (3S)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-циклогексилпроп-1-ин (6,58 г) растворяли в толуоле (80 мл) и добавляли н-бутиллитий (3,0 М, раствор в гексане, 8,0 мл) при 0°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 30 минут. К раствору добавляли диэтилалюминийхлорид (0,95 М, раствор в гексане, 29,0 мл) при 0°С с последующим перемешиванием, пока этот раствор не достигал комнатной температуры в течение 30 минут. К раствору добавляли (4R)-2-(N,N-диэтиламино)метил-4-(трет-бутилдиметилсилокси)циклопент-2-ен-1-он (0,25 М, раствор в толуоле, 80,0 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Реакционный раствор при перемешивании добавляли к смеси гексана (190 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (190 мл) и водного раствора хлористоводородной кислоты (3 М, 56 мл) и органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; гексан: эфир=10:1) с получением (3R,4R)-2-метилен-3-[(3S)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-циклогексилпроп-1-инил]-4-(трет-бутилдиметилсилокси)циклопентан-1-она (7,92 г).

¹H-ЯМР (CDCl ₃, 200 МГц) м.д,: 0.07,0.08, 0.12 (3с, 12Н), 0.88 (с, 18Н), 0.92-1.92 (м, 11H), 2.32 (дд, J=17.8, 7.4 Гц, 1Н), 2.71 (дд, J=17.8, 6.5 Гц, 1Н), 3.48-3.58 (м, 1Н), 4.11 (дд, J=6.2, 1.4 Гц, 1H), 4.20-4.32 (м, 1H), 5.55 (д, J=2.6 Гц, 1H), 6.13 (д, J=3.0 Гц, 1H).

ИК (чистый): 2930, 2850, 1735,1640, 1470, 1380,1255, 830, 770 см^-1.

(2) Раствор в толуоле (6 мл) полученного в (1) соединения (2,63 г) и 4-меркапто-1-бутина (4,63 г, 9,8% раствор в ксилоле) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =40:1) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексагидро-6-тиа-PGE ₁ (1,52 г).

Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.10 (с, 3Н), 0.13 (с, 3Н), 0.82-1.92 (м, 11Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.02 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.17-2.55 (м, 4Н), 2.67-2.81 (м, 1Н), 2.71 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.91 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 3.08-3.19 (м, 1Н), 4.09 (дд, J=6.2, 1.7 Гц, 1Н), 4.30-4.39 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3312, 2929, 2856, 1750, 1472, 1463, 1451, 1362, 1252, 1105, 1064, 1006, 940, 898, 837, 778, 669, 637 см^-1 .

(3) К раствору в толуоле (6,3 мл) ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-п-крезола) (1,13 г) добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид (0,9 М, раствор в гексане, 5,2 мл) при -78°С с последующим перемешиванием при -10°С в течение 1 часа. К этому раствору добавляли по каплям раствор в толуоле (21,3 мл) соединения, полученного в (2) выше (1,20 г), с последующим перемешиванием при -25°С в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и раствор делали слабокислым 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой промывали 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =20:1-5:1) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (930 мг) и 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (3 8 мг).

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н). 0.10 (с, 6Н), 0.80-2.18 (м, 14Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.03 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.46-2.61 (м, 2Н), 2.51 (дт, J=2.6, 7.5 Гц, 2Н), 2.66-2.92 (м, 4Н), 4.08 (дд, J-6.2,1.7 Гц, 1Н), 4.17-4.32 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 2120, 1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1006, 964, 898, 837, 778, 668, 637 см^-1.

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.07 (с, 3Н), 0.08 (с, 6Н), 0.11 (с, 3Н), 0.76-2.07 (м, 14Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.05 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.34 (ддд, J=10.7, 6.4, 1.7 Гц, 1Н). 2.41-2.59 (м, 4Н), 2.71-2.79 (м, 2Н), 3.05 (дд, J=13.4, 4.3 Гц, 1Н), 4.03-4.28 (м, 2Н), 4.08 (дд, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н).

ИК (чистый): 3436, 3313, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898, 837, 777, 669, 637 см^-1

(4) К раствору в пиридине (16 мл) 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (925 мг), полученного в (3) выше, добавляли метансульфонилхлорид (0,253 мл) под током аргона при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К этому раствору добавляли тетра-н-бутиламмонийхлорид (3,64 г) и толуол (16 мл) с последующим перемешиванием при 45°С в течение ночи. После добавления воды и гексана раствор делали слабокислым 6 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали н-гексаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =20:1) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 9-дезокси-9 -хлор-2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (850 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.07 (с, 3H), 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.11 (с, 3H), 0.78-1.90 (м, 11Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.03 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.11-2.37 (м, 3Н), 2.50 (дт, J=2.6, 7.2 Гц, 2Н), 2.57 (двд, J=9.3, 5.4, 1.6 Гц, 1Н), 2.74 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.87 (д, J=5.4 Гц, 2Н), 4.09 (дд, J=6.1,1.6 Гц, 1Н), 4.13-4.33 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3313, 2953, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463, 1451, 1387, 1362, 1339, 1281, 1253, 1155, 1101, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 638 см^-1.

(5) К раствору в тетрагидрофуране (28,8 мл) соединения (840 мг), полученного в (4) выше, добавляли н-бутиллитий (1,59 М, раствор в гексане, 0,95 мл) под током аргона при -78°С с последующим перемешиванием при той же самой температур в течение 1,5 часов. К этому реакционному раствору добавляли сухой лед и раствору давали достичь комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и этот раствор делали слабокислым 2 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =10:1-1:2) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 9-дезокси-9 -хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (728 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (2с, 6Н), 0.11 (с, 3Н), 0.74-1.92 (м, 12Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.13-2.36 (м, 3Н), 2.55 (ддд, J=9.1, 5.2, 1.6 Гц, 1Н), 2.59-2.83 (м, 4Н), 2.88 (д. J-5.4 Гц, 2Н), 4.05-4.32 (м, 2Н), 4.09 (дд, J-6.3,1.6 Гц, 1Н).

ИК (чистый): 3400, 2929, 2856, 2241, 1691, 1472, 1464, 1451, 1411, 1385, 1362, 1279, 1255, 1156, 1087, 1006, 962, 898, 837, 778, 670, 590, 504 см^-1

(6) К раствору в метиловом спирте (22,8 мл) соединения, полученного в (5) выше, (720 мг), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,114) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к смеси этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; хлороформ: метанол =20:1) с получением указанного в заголовке соединения (312 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) м.д.: 0.84-1.90 (м, 11Н), 2.20-2.44 (м, 3Н), 2.59-3.50 (м, 8Н), 2.90 (дд, J=13.6, 5.0 Гц, 1Н), 2.97 (дд, J=13.6, 5.5 Гц, 1Н), 4.07-4.23 (м, 2Н). 4.35-4.45 (м, 1Н).

ИР (чистый): 3368, 2928, 2853, 2624, 2239, 1696, 1450, 1417, 1278, 1156, 1082, 1005, 893, 828, 795, 755, 592 см^-1, м.п. 77-78°С.

Пример 2

9-дезокси-9 -хлор-2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (Соединение 12)

По существу таким же образом, как описано в примере 1(6), но с использованием соединения (112 мг), полученного в примере 1(4), получали указанное в заголовке соединение.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) м.д.: 0.82-2.98 (м, 16Н), 2.05 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.51 (дт, J=2.6, 7.2 Гц, 2Н), 2.61 (ддд, J=10.1, 6.6, 1.9 Гц, 1Н), 2.76 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.87 (дд, J=13.8, 5.0 Гц, 1H), 2.93 (дц, J=13.8, 5.1 Гц, 1H), 4.07-4.25 (м, 2Н), 4.34-4.45 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3368, 3304, 2926, 2852, 2236, 2118, 1450, 1384, 1284, 1228, 1153, 1083, 1008, 893, 832, 641 см ^-1.

Пример 3

9-дезокси-9 -хлор-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (Соединение 14)

(1) По существу таким же образом, как описано в примере 1(2), но с использованием 3-меркапто-1-пропина вместо 4-меркапто-1-бутина, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁.

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.10 (с, 3Н), 0.13 (с, 3Н), 0.80-1.90 (м, 11Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.24 (дд, J=18.0, 6.4 Гц, 1H). 2.25 (т, J=2.6 Гц, 1H), 2.50-2.60 (м, 1H), 2.73 (ддд, J=18.0, 6.3, 1.0 Гц, 1H), 2.99 (дд, J=13.7, 7.2 Гц, 1H), 3.08 (дд, J=13.7, 5.1 Гц, 1H), 3.08-3.16 (м, 1H), 3.27 (д, J=2.6 Гц, 2Н), 4.08 (дд, J-6.4,1.7 Гц, 1H), 4.32-4.40 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3311, 2929, 2856, 2236, 1750, 1472, 1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 669 см ^-1.

(2) По существу таким же образом, как описано в примере 1(3), но с использованием соединения, полученного в (1) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ и 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ .

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PgF ₁

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.11 (с, 6Н), 0.82-1.90 (м. 12Н), 0,89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.02-2.16 (м, 2Н), 2.23 (т, J=2.6 Гц, 1H), 2.59-2.63 (м 2Н), 2.98 (д, J-7.8 Гц. 2Н), 3.23-3.37 (м, 2Н), 4.07 (дд, J=6.3,1.8 Гц, 1H), 4.20-4.33 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 1472, 1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1005, 926, 898, 837, 777, 668, 634 см^-1.

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.07 (с, 3H), 0.08 (с, 6Н), 0.12 (с, 3Н), 0.78-2.12 (м, 13Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 1.97 (т, J=6.6 Гц. 2Н), 2.27 (т, J=2.0 Гц, 1H), 2.37 (ддд, J=9.6, 6.1, 1.5 Гц, 1Н), 2.68 (дд, J-13.4, 9.7 Гц, 1Н), 3.16 (дд, J-13.4,4.5 Гц, 1Н), 3.22-3.39 (м, 2Н), 4.02-4.29 (м, 2Н), 4.08 (дд, J=6.2, 1.5 Гц, 1Н).

ИК (чистый): 3400, 3313, 2929, 2856, 2233, 1472, 1463, 1451, 1386, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898, 837, 777, 669, 636 см^-1.

(3) По существу таким же образом, как описано в примере 1(4), но с использованием 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил- 3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF₁ получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 9-дезокси-9 -хлор-2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ .

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (2с, 6Н), 0.09 (с, 3H), 0.12 (с, 3H), 0.82-1.90 (м, 11Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.14-2.29 (м, 2Н), 2.26 (т, J=2.6 Гц, 1Н). 2.31-2.43 (м, 1Н), 2.56 (ддд, J=8.8, 4.9, 1.7 Гц, 1Н), 2.95 (дд, J-13.6, 6.1 Гц, 1Н), 3.02 (дд, J43.6, 5.8 Гц, 1Н), 3.31 (д, J=2.6 Гц, 2Н), 4.08 (дд, J=6.2,1.7 Гц, 1H), 4.12-4.32 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3313, 2952, 2929, 2856, 2234, 1472, 1464, 1451, 1408, 1389, 1362, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 637 см^-1.

(4) По существу таким же образом, как описано в примере 1(5), но с использованием соединения, полученного в (3) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 9-дезокси-9 -хлор-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ .

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (с, 3H), 0.09 (2с, 6Н), 0.12 (с, 3H), 0.76-1.91 (м, 12Н), 0.88 (с, 9Н), 0.91 (с, 9Н), 2.14-2.40 (м, 3H). 2.54 (ддд, J=9.1, 5.0, 1.5 Гц, 1H), 2.96 (дд, J=13.6, 5.8 Гц, 1H), 3.04 (дд, J=13.6, 5.4 Гц, 1H), 3.37-3.51 (м, 2Н), 4.01-4.33 (м. 2Н), 4.09(дд.J=6.3,1.5Гц, 1H).

ИК (чистый): 2929, 2856, 2240, 1692, 1472, 1451, 1409, 1362, 1279, 1256, 1100, 1006, 962, 898, 837, 778, 670, 602 см^-1.

(5) По существу таким же образом, как описано в примере 1(6), но с использованием соединения, полученного в (4) выше, получали указанное в заголовке соединение.

¹ Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) м.д.: 0.93-1.92 (м. 11Н), 2.22-2.46 (м, 3H), 2.67-2.81 (м, 1H), 2.87-3.58 (м. 3H), 2.93 (дд, J=13.8, 4.8 Гц, 1H), 3.15 (дд, J43.8, 5.4 Гц, 1H), 3.44 (с, 2Н), 4.09-4.25 (м, 2Н), 4.34-4.47 (м, 1H).

ИК (KBr): 3402, 2929, 2854, 2239, 1694, 1576, 1451, 1380, 1275, 1162, 1083, 1007, 894, 880, 782, 758, 666, 588, 499, 471 см^-1.

Пример 4

Метиловый эфир 1а-гомо-9-дезокси-9 -хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ (Соединение 19)

(1) По существу таким же образом, как описано в примере 1(2), но с использованием 5-меркапто-1-пентина вместо 4-меркапто-1-бутана, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁.

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (с, 3H), 0.09 (с, 3H), 0.10 (с, 3H). 0.13 (с, 3H), 0.80-1.92 (м, 13Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 1.96 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.23 (дд, J=18.0, 5.8 Гц, 1Н), 2.31 (дт, J=2.6, 7.0 Гц, 2Н), 2.43-2.52 (м, 1Н), 2.64 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.71 (дд, J=18.0, 7.3 Гц, 1Н), 2.81-2.94 (м. 2Н), 3.10-3.20 (м, 1Н), 4.08(дд, J=6.3, 1.6 Гц, 1Н), 4.30-4.39 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3314, 2929, 2856, 2236, 1751, 1472, 1463, 1451, 1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 669, 634 см ^-1.

(2) По существу таким же образом, как описано в примере 1(3), но с использованием соединения, полученного в (1) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ и 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1a-гомо-1a-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ .

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) 5 м.д.: 0.08 (с, 3H), 0.09 (с, 3H), 0.11 (с, 6Н), 0.78-1.91 (м, 14Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 1.93-2.18 (м. 2Н), 1.96 (т, J=2.6Гц, 1H), 2.33 (дт, J=2.6. 6.9 Гц, 2Н), 2.50-2.61 (м, 2Н), 2.68 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.81 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 4.08 (дд, J=6.2. 1.6 Гц, 1H), 4.20-4.33 (м,2Н).

ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2855, 2232, 1472, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1062, 1005, 918, 898, 837, 777, 668, 633 см ^-1.

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1a-гомо-1a-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁

¹H-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.06 (с, 3H), 0.07 (с.3H), 0.08 (с, 3H), 0.11 (с, 3H), 0.74-2.10 (м, 17Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.21-2.37 (м, 1H), 2.33 (дт, J=2.5 7.0 Гц, 2Н), 2.47 (дд, J=13.3, 10.4 Гц. 1H), 2.53-2.63 (м, 1H), 2.69 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.00 (дд, J=13.3, 4.1 Гц, 1H), 4.00-4.28 (м, 2Н), 4.08 (дд, J-6.1,1.3 Гц, 1H).

ИК (чистый): 3400, 3314, 2929, 2856, 2232, 1472, 1463, 1451, 1385, 1362, 1253, 1101, 1067, 1006, 898, 836, 777, 669, 634 см^-1.

(3) По существу таким же образом, как описано в примере 1(4), но с использованием 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-9-дезокси-9 -хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ .

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.08 (2С, 6Н), 0.09 (С, 3H), 0.12 (С, 3H). 0.81-1.90 (м, 13Н), 0.88 (с, 9Н), 0.91 (с, 9Н), 1.97 (т, J=2.6 Гц, 1H), 2.11-2.44 (м, 5Н), 2.53-2.62 (м, 1Н), 2.68 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.82 (д, J-5.4 Гц, 2Н), 4.04-4.32 (м, 3H).

ИК (чистый): 3313, 2929, 2856, 2234, 1472, 1463,1451, 1388, 1362, 1281, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 635 см ^-1.

(4) К раствору в тетрагидрофуране (3,3 мл) этого соединения (395 мг), полученного в (3) выше, добавляли н-бутиллитий (1,59 М, раствор в гексане, 447 мкл) при -78°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 часа. Затем к этому раствору добавляли по каплям раствор в тетрагидрофуране (3,3 мл) метилхлорформиата (75 мг) при той же самой температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и этот раствор делали слабокислым 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали н-гексаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К раствору в метаноле (8,0 мл) неочищенного продукта добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,04 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к смеси этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl ₃, 300 МГц) м.д.: 0.95-1.39 (м, 6Н), 1.46-2.00 (м, 9Н), 2.18-2.44 (м, 3H), 2.46-2.56 (м, 2Н), 2.62 (ддд, J=10.1, 6.5, 1.9 Гц, 1Н). 2.65-2.76 (м. 2Н), 2.80 (дд, J-13.7, 5.0 Гц, 1Н), 2.88 (дд, J=13.7, 5.1 Гц, 1Н), 3.77 (с.3H), 4.06-4.27 (м, 2Н). 4.34-4.45 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3368, 2928, 2853, 2237, 1716, 1435, 1384, 1326, 1257, 1154, 1078, 1011, 894, 832, 753 см^-1 .

Пример 5

1а-гомо-9-дезокси-9 -хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF ₁ . (Соединение 22)

К водной суспензии (16 мл) липазы PS (2,3 г) добавляли раствор в ацетоне (4,8 мл) соединения (100 мг), полученного в примере 4. Затем к полученной суспензии добавляли фосфатный буфер (0,2 М, рН 7,0, 2,5 мл) и воду (32 мл) с последующим перемешиванием при 30°С в течение ночи. После фильтрования к этой смеси добавляли сульфат аммония для высаливания и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) м.д.: 0.86-1.40 (м, 6Н), 1.46-2.00 (м, 7Н), 2.10-4.05 (м, 12Н), 2.95 (дд, J=14.1, 4.8 Гц, IH), 4.10-4.55 (м, 3H).

ИК (чистый): 3368, 2927, 2853, 2237, 1695, 1574, 1450, 1418, 1384, 1347, 1279, 1258, 1157, 1082, 1008, 957, 893, 834, 756, 592 см^-1.

Промышленная применимость

Соединения данного изобретения обладают достаточным индуцирующим сон действием; таким образом, они применимы в качестве лекарственного средства, предназначенного для индукции сна.