способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной хроматографии

Формула изобретения

Способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энантиоселективной жидкостной колоночной хроматографии, отличающийся тем, что в качестве неподвижной фазы используют гомохиральный металлоорганический микропористый координационный полимерный сорбент состава [Zn ₂BDC(L-Lac)·DMF]·(DMF), где BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac - дианион молочной кислоты, DMF - диметилформамид.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению хиральных сульфоксидов, которые широко применяются в синтезе хиральных органических соединений, в том числе биологически активных соединений /Прилежаева Е.Н. Сульфоны и сульфоксиды в полном синтезе биологически активных природных соединений. // Успехи химии, 2000, Т.69, С.403-446/.

Основным подходом к получению хиральных сульфоксидов является каталитическое асимметрическое окисление тиоэфиров /Inmaculada F., Noureddine К. Recent Bevelopments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides // Chem. Rev., 2003, v.103, p.3651-3705/. Известные каталитические системы не дают 100%-ной энантиоселективности, и, следовательно, существует проблема очистки хиральных сульфоксидов от нежелательных примесей меньшего энантиомера.

Разработка методов разделения смесей энантиомерных сульфоксидов имеет большое значение для органической химии и фармацевтической промышленности /Алленмарк С. Хроматографическое разделение энантиомеров. //М.: Мир, 1991/. Классические методы разделения оптических изомеров основаны на получении диастереомерных солей и разделении последних кристаллизацией или с помощью колоночной хроматографии. Существенным недостатком таких методов является необходимость использования стехиометрических количеств оптически активного агента, кроме того, разделение, как правило, сопровождается потерей части вещества, не говоря уже о том, что данные подходы требуют разработки специальных методик в каждом отдельном случае и применимы лишь для узкого круга соединений.

Поэтому хроматографическое разделение с применением хиральной неподвижной фазы представляет значительный интерес.

В ряде работ сообщается об успешном разделении энантиомерных сульфоксидов методами жидкостной и газовой хроматографии на различных хиральных неподвижных фазах, в основном полисахаридной природы /US 5641404, B01D 15/08, C07B 57/00, 24.06.1997; US 5149426, B01J 20/32, С07В 57/00, 22.09.1992/. Однако подобные сорбенты применяются лишь для аналитических разделений. Напротив, о препаративном хроматографическом разделении хиральных сульфоксидов ничего не известно.

В патентной литературе есть упоминания о применении неорганических полисилоксанах, модифицированных иммобилизованными хиральными комплексами переходных металлов, для хроматографического разделения энантиомерных смесей /DE 4115291, B01J 20/32, C07B 57/00, 12.11.1992/. Также для аналитических разделений применялся хиральный композитный пористый материал, полученный путем модификации цеолита Na-Y /WO 2005066074 A1, 07.01.2004/. Примеров же использования пористых гомохиральных координационных полимеров для хроматографического разделения энантиомеров не описано.

В работе /Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov K.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kim K. A Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920/ нами представлен новый цинк-органический гомохиральный материал состава [Zn ₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF) (в дальнейшем обозначенный 1·(DMF)), где: BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac - дианион молочной кислоты, DMF - диметилформамид. Соединение было синтезировано из доступных, оптически чистых реагентов с высоким выходом и не требует дополнительной очистки. Ионы Zn ²⁺ и лактатные лиганды формируют полимерные хиральные цепи, играющие роль вторичных строительных блоков, которые соединяются терефталатными дианионными мостиками, формируя трехмерный координационный полимер с открытой архитектурой. Размер пор примерно 5 Å во всех трех измерениях.

Обнаружено, что данный материал способен к размер- и энантиоселективной сорбции алкиларилсульфоксидов (таблица 1). При сорбции из рацемических смесей энантиоселективность достигала 60% (предпочтительнее сорбировались S-энантиомеры). При этом сульфоксиды с небольшими заместителями энантиоселективно сорбируются на полимерный материал, тогда как для крупных молекул сульфоксидов (бензилфенилсульфоксида) сорбция отсутствует. Наибольшая энантиоселективность наблюдается при сорбции PhSOMe в CH ₂Cl₂. Были определены константы сорбции для ряда сульфоксидов (таблица 2).

Для практического разделения сульфоксидов была изготовлена колонка для жидкостной хроматографии с гомохиральным металлорганическим микропористым материалом, 1·(DMF), в качестве сорбента (длина 110 мм, диаметр 8 мм, общая масса сорбента примерно 5 г).

При разделении рацемического PhSOMe получали примерно 64% энантиомерно чистого R-изомера и примерно 32% энантиомерно чистого S-изомера по отношению к начальному количеству соответствующего энантиомера. После многократного использования не было обнаружено изменений в разделяющей способности колонки и уменьшения ее длины, что свидетельствует о стабильности сорбента в условиях разделения. В эксперименте по разделению энантиомерной смеси PhSOMe, обогащенной R-изомером (энантиомерный избыток 79%), был выделен оптически чистый R-энантиомер с выходом 80%. Эффективность разделения можно повысить увеличением длины колонки и использованием сорбента с однородным размером частиц. В случае метилфенилсульфоксида достигнуто лучшее разделение на колонке, что связано с более высокой стереоселективностью сорбции энантиомеров (выше отношение констант сорбции энантиомеров) данного сульфоксида на 1·(DMF) (таблица 2).

Диметилформамид, входящий в состав полимера 1·(DMF), может вымываться из структуры при пропускании через колонку больших количеств элюента, при этом возрастает величина сорбции сульфоксидов на полимер и меняется энантоиселективность разделения (в случае с PhSOMe значительно уменьшается, а с p-BrPhSOMe увеличивается) (таблица 1). Для сохранения сорбента в исходной форме, 1·(DMF) ₁, в элюент добавляли небольшое количество DMF (не более 2 об.%) с целью предотвращения вымывания последнего из структуры полимера.

Исследованный материал, [Zn₂ BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF), хорошо отвечает всем требованиям, предъявляемьм к сорбентам, использующимся для хроматографического разделения энантиомеров в промышленности /Алленмарк С. Хроматографическое разделение энантиомеров: пер. с англ. // М.: Мир, 1991/. Он не сжимается после пропускании через колонку большого количества элюента и химически инертен в применяемых условиях. Кроме того, представленный сорбент обладает высокой емкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности для выбранных субстратов и весьма низкой себестоимостью (поскольку в качестве носителя хиральности используется природная L-молочная кислота).

Таким образом, исследованный материал [Zn₂ BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF) является первым металлорганическим гомохиральным материалом, который обладает сорбционным свойствами, достаточными для его применения для жидкостной колоночной хроматографии. Впервые осуществлено хроматографического разделение энантиомеров с использованием гомохирального материала, 1·(DMF); впервые выполнено разделение сульфоксидов методом жидкостной колоночной хроматографии с хиральной неподвижной фазой. Данный материал по многим параметрам превосходит большинство хиральных неподвижных фаз, используемых для препаративного хроматографического разделения оптических изомеров. Он обладает высокой сорбционной емкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности, низкой себестоимостью, позволяет регулировать время удерживания путем варьирования содержания DMF в элюенте.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение гомохирального металлорганического микропористого материала

В растворе DMF (10 мл) нагревают Zn(NO₃ )₂·6Н₂O (300 мг, 1 ммоль), L-молочную кислоту СН₃СН(ОН)СООН (49 мг, 0.5 ммоль) и терефталевую кислоту С₆ Н₄(СООН)₂ (83 мг, 0.5 ммоль) при температуре 110°С двое суток. При этом получается соединение, [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF), где BDC - дианион терефталевой кислоты, L-Lac-дианион молочной кислоты, представляющие собой большие бесцветные игольчатые кристаллы. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают DMF и Et ₂O и сушат в вакууме в течение 3 мин. Выход 86% (240 мг) /Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov K.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kirn K. А Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920/.

Рентгеноструктурный анализ монокристаллов показывает наличие трехмерной металл-органической решетчатой структуры. Состав продукта независимо подтвержден с помощью порошковой рентгеновской дифракции и элементного анализа. Вакуумирование полученного материала в течение 3 ч при 90°С приводит к 10%-й потере веса, что соответствует частичному удалению некоординированного DMF, присутствующего в порах полимера, и получается соединение состава [Zn ₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF)_0.4 . Вакуумирование при более высокой температуре (110-200°С) приводит к полному удалению координированного и некоординированного DMF.

Проведение сорбции сульфоксидов на гомохиральном материале

Рацемический сульфоксид (0.05-0.15 ммоль) растворяют в СН ₂Cl₂ и добавляют 1·(DMF) _m (m=0÷1). После перемешивания в течение 2.5 ч при комнатной температуре собирают на фильтре полимер, промывают гексаном (1 мл) для удаления следов фильтрата. Экстрагируют сорбированный сульфоксид метанолом (3×3 мл), удаляют растворитель и вымытый из полимера DMF в вакууме. Энантиомерный избыток (ее) определяют с помощью ¹Н ЯМР с Eu(hfc) ₃ в CCl₄. Определение величины сорбции проводят по спектрам ¹Н ЯМР с добавлением известного количества эталона (3,5-дитретбутилсалицилового альдегида) //Dybtsev D.N., Nuzhdin A.L., Chun H., Bryliakov K.P., Taisi E.P., Fedin V.P., Kirn K. А Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, v.45, p.916-920//.

Изготовление хиральной колонки для жидкостной хроматографии

Измельчают твердый гомохиральный материал (растиранием в ступке и на ультразвуковой бане), выдерживают полимер в 0.01 М растворе DMF в CH₂Cl ₂. Подготовленный таким образом сорбент (примерно 5 г) переносят в стеклянную колонку диаметром 8 мм, в результате получают колонку для хроматографии длиной 110 мм.

Хроматографическое разделение

На хроматографическую колонку наносят пробу сульфоксида (0.1-0.2 ммоль), растворенную в 0.2 мл элюента (0.01 М раствор DMF в СН₂Cl₂ ). Отбирают фракции по 0.5 мл, объемная скорость прохождения элюента примерно 2 мл/час. В некоторых экспериментах после отбора примерно 5 мл элюата увеличивают полярность (используют 1 об.% раствор DMF в СН₂Cl₂ ). В каждой из отобранных фракций с помощью ¹ Н ЯМР по внутреннему стандарту (трихлорэтилен) определяют содержание сульфоксида. Энантиомерные избытки во фракциях определяют по ¹Н ЯМР с добавлением Eu(hfc) ₃ в CCl₄. Используя экспериментальные данные о содержании сульфоксидов и энантиомерных избытках во фракциях, строят зависимость концентрации сульфоксидов в пробах от объема элюата.

После завершения эксперимента проводят процедуру регенерации колонки. Для этого пропускают через колонку 7 мл 10% раствора DMF в CH₂Cl ₂ и оставляют колонку в таком состоянии. Непосредственно перед началом следующего эксперимента для удаления избыточного DMF через колонку пропускают 7 мл элюента.

Характерные сдвиги ¹H использованных в работе соединений.

¹Н ЯМР (250 МГц, CCl ₄, 20°С), : метилфенилсульфоксид 2.61 (s, 3Н); метил-p-толилсульфоксид 2.58 (s, 3Н), 2.42 (s, 3Н); трихлорэтилен 6.46 (s, 1H); метил-p-бромфенилсульфоксид 2.69 (s, 3Н); метил-p-нитрофенилсульфоксид 2.78 (s, 3Н), CCl ₄:CDCl₃=1:1; 3,5-дитретбутилсалицилового альдегида 9.86 (s, 1H).

Результаты экспериментов по разделению метилфенил сульфоксида и метил-p-толилсульфоксида (Фиг.1, 2, 3, 4).

Хроматограммы, полученные в экспериментах по разделению метилфенилсульфоксида и метил-p-толилсульфоксида на колонке из [Zn₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF): (а) рацемическая смесь PhSOMe, 0.13 ммоль (18 мг), элюент 0.01 М раствор DMF в CH₂Cl₂ ; (б) рацемическая смесь p-MePhSOMe, 0.2 ммоль (31 мг), элюент 0.01 М раствор DMF в СН₂Cl ₂; (в) рацемическая смесь PhSOMe, 0.12 ммоль (17 мг), элюент: первые 5 мл 0.01 М раствор DMF в CH₂Cl ₂ (0.1 об.%) далее 1% раствор DMF в CH₂ Cl₂. Хроматографирование проводили после пятикратного использования колонки; (г) PhSOMe с 79% энантиомерным избытком R-изомера, 0.07 ммоль(10 мг), элюент: первые 3.5 мл 0.01 М раствор DMF в CH₂Cl ₂, далее 1% раствор DMF в СН₂Cl ₂.

Исследованы сорбционные свойства нового гомохирального металл-органического микропористого материала, [Zn ₂BDC·(L-Lac)·DMF]·(DMF). Обнаружено, что данный гомохиральный полимер способен к размер - и энантиоселекселективной сорбции сульфоксидов с энантиомерным избытком до 60%. С использованием этого материала как носителя изготовлена колонка для жидкостной хроматографии, которая позволяет разделять рацемические смеси сульфоксидов. После многократного использования не было обнаружено изменения разделяющей способности колонки. Впервые выполнено полупрепаративное разделение энантиомерной смеси сульфоксидов методом жидкостной колоночной хроматографии с использованием гомохирального металлорганического материала в качестве хиральной неподвижной фазы.

Таблица 1 Энантиоселективная сорбция сульфоксидов на гомохиральный материал, 1 ·(DMF)m
№	m		Сульфоксид		Растворитель		[SO]:Zn	С(сульфоксида), М		Сорбция, молек./ст p.ед.	ee(5) (сорб), %
1	0.4		PhSOMe		CH2 Cl2		1:1.30	0.05		0.68	20
2	0.4		p-BrPhSOMe		CH2Cl2		1:2.87	0.046		0.18	27
3	0.4		p-BrPhSOMe		CH2 Cl2		1:1.30	0.092		0.27	30
4	0		p-BrPhSOMe		CH2 Cl2		1:2.41	0.04		0.02	12
5	1		PhSOMe		CH2 Cl2		1:1.92	0.035		0.21	53
6	1		PhSOMe		CH2 Cl2		1:1.03	0.114		0.36	54
7	1		PhSOMe		CH2 Cl2		1:0.79	0.020		0.40	56
8	1		PhSOMe		CH2 Cl2 (1)		1:0.68	0.034		0.30	60
9	1		PhSOMe		CH2Cl 2 (2)		1:0.79	0.020		0.32	49
10	1		PhSOMe		CH2Cl2 (1), (3)		1:0.68	0.034		0.30	60
11	1		p-MePhSOMe		CH2Cl2 (1)		1:0.79	0.142		0.59	35
12	1		p-MePhSOMe		CH2Cl2 (1)		1:0.59	0.034		0.53	38
13	1		p-BrPhSOMe		CH2Cl2 (1)		1:2.11	0.108		0.06	7
14	1		p-NO2PhSOMe		CH2Cl 2		1:1.30	0.051		0.13	0
15	1		PhSOMe		СН3CN		1:1.28	0.049		0.21	41
16	1		PhSOMe		CCl4 (1)		1:0.68	0.034		0.10	34
17	1		PhSOMe		C5H 12:		1:0.72	0.030		0.03	23
					CH2 Cl2=3:1(4)
Перемешивание проводят в течение 2.5 ч при комнатной температуре, если указано иное.
(1) Добавляют DMF, [DMF]=0.01 моль/л.
(2) Проводят перемешивание в течение 30 мин.
(3) При 0°С.
(4) Добавляют DMF, [DMF]=0.005 моль/л.
(5) Энантиомерный избыток, ее=([R]-[S])/([R]+[S]).
Таблица 2. Константы сорбции энантиомеров некоторых сульфоксидов на гомохиральный полимер 1 (DMF)m.
m		Сульфоксид		K1, М-1		К2, М-1			(1)
0.4		p-BrPhSOMe		38		18			2.1
1		PhSOMe		68		15			4.5
1		p-MePhSOMe		326		129			2.5
(1) Параметр стереоселективности сорбции =K1/K2