применение 2-хлорэтилфосфоновой кислоты и ее солей в качестве противоопухолевого средства

Формула изобретения

Применение натриевой соли 2-хлорэтилфосфоновой кислоты в качестве противоопухолевого средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолевых заболеваний.

На сегодняшний день известно множество способов лечения опухолей. Известны хирургические способы лечения больных данной группы. Метод широко и с успехом применяется при ограниченных опухолевых поражениях (соответствующих 1-11 стадиям). Радикальным считается оперативное вмешательство, которое предполагает удаление опухоли единым блоком со здоровыми тканями, регионарными лимфоузлами и при необходимости с частью соседних органов (С.Л.Дарьялова, В.И.Чиесов «Диагностика и лечение злокачественных опухолей», 1993). Однако частота развития рецидивов и метастазов, особенно при местно-распространенных формах рака, не позволяет говорить о достижении в ряде случаев полного излечения из-за нераспознанных субклинических метастазов и невозможности проведения адекватной резекции органа из-за большого по объему распространения опухоли. По некоторым данным рецидивы рака после радикальных операций составляли 25-30%, а метастазирование у 10-15% больных (Кныш В.И., 1990).

Известен также лучевой метод лечения, который состоит в использовании ионизирующего излучения, в частности гамма-лучей, с включением в объем облучения опухоли кожи и рядом расположенных здоровых тканей. Однако гамма-терапия как самостоятельный вид лечения имеет ряд широких противопоказаний, а подведение максимальных доз в размере 60-70 Гр в большинстве случаев не только не ведет к полному повреждению опухоли, но и повреждает здоровые ткани, что связано с их низкой толератностью к ионизирующему излучению (Козлова А.В., 1971; Саркисян Ю.Х. с соав., 1982, Чушкин Н.А., 1988).

К известным способам лечения злокачественных опухолей относится и химиотерапия. Для проведения химиотерапии как самостоятельного вида лечения применяют один (монохимиотерапия) или несколько препаратов (полихимиотерапия). Известные и широко применяемые химиопрепараты обладают низкой противоопухолевой активностью, большим количеством осложнений и реакций (рвота, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, подавление иммунитета и др.). Повышение эффективности химиотерапии опухолей идет по разным направлениям. Главными из них являются создание новых более избирательно действующих на опухолевые клетки препаратов для монохимиотерапии, разработка комбинированного применения двух и более препаратов (полихимиотерапия), оптимизация методик применения препаратов (дозирование, режим применения), совершенствование химиотерапии как звена или этапа комплексного и комбинированного лечения опухолей, применение других лекарственных средств с целью уменьшения побочного действия противоопухолевых препаратов и др. Большое внимание уделяется механизмам действия препаратов, их фармакокинетике (изучение путей поступления, распределения, метаболизма и выведения лекарств) и фармакодинамике (изучение эффектов, вызываемых лекарством). На основе полученных данных разрабатываются рациональные методы использования известных препаратов и определяются пути создания новых эффективных противоопухолевых средств (Н.И.Переводчикова «Противоопухолевая химиотерапия», М., Медицина, 1993).

Задачей изобретения является синтез и поиск новых лекарственных средств, обладающих выраженной противоопухолевой активностью, особенно в отношении злокачественных опухолей, и низкой токсичностью.

Задача решена путем применения 2-хлорэтилфосфоновой кислоты в качестве противоопухолевого средства.

2-хлорэтилфосфоновая кислота (кампозан, гидрел, этефон) формулы CLCH ₂CH₂Н₃РО ₃ широко применяется в сельском хозяйстве. Препарат используют для обработки корнеплодов перед хранением (RU 2093017), для получения наследственных изменений при создании исходного материала для селекции сельскохозяйственных растений (RU 2093017), в качестве дефолианта (RU 2079512). В лабораторных условиях было изучено влияние 2-хлорэтилфосфоновой кислоты и ее производных на метаболизм катехоламинов (Nagashian O.Z. "Effect of the 2-chloroethylphosphonic acid derivatives camposan, gidrel and digidrel on the adrenaline and noradrenaline content of the urine of experimental animals", Farmakol Toksikol, 1984, Mar-Apr; 47(2): 57-8).

Наиболее близким в заявленному изобретению является применение соединений, имеющих фосфамидную связь (фосфокреатин) или фосфатную связь этанола для получения фармацевтических препаратов для лечения опухолей (RU 2097040).

2-хлорэтилфосфоновая кислота, также как и ее соли, относится к малотоксичным веществам. В медицинских целях используют любые соли 2-этилфосфоновой кислоты, растворимые в воде, предпочтительно натриевые соли. Параметры острой токсичности (LD₅₀) составляют 2850 мг/кг.

Предложенные свойства 2-хлорэтилфосфоновой кислоты иллюстрируются, но не ограничиваются следующими примерами.

Пример 1.

20 мышей линии В-52 заражали культурой клеток карциномы легких. Через две недели у всех мышей определялись опухоли в местах введения раковых клеток. В дальнейшем все животные были разделены на две группы: контрольная, в которой не проводилось никакого лечения, и опытная, в которой мышам в корм вводили 2-хлорэтилфосфоновую кислоту (2,5 мг/кг). На 4-й неделе в контрольной группе погибли 8 мышей, в опытной 3 мыши. На пятой неделе все мыши были забиты, и их органы отправлены на гистологическое исследование. У 2-х мышей из контрольной группы легкие лизированы. В опытной у 5 мышей единичные очаги в легких, у 2-х - легкие лизированы.

Пример 2.

Пациент Н., 63 года. Диагноз: аденокарцинома толстой кишки, метастазы в печень. Объективно: состояние тяжелое, кахексия, в области нисходящей части толстой кишки на колоноскопии обнаружена опухоль 3×3 см. На томограмме в области правой доли печени метастаз 2×3 см. Содержание трансаминаз крови увеличено в 3 раза. Произведена операция: резекция толстой кишки. Анастомоз конец в конец. Через 3 месяца обнаружен рецидив опухоли в месте анастомоза. Больной отказался от проведения химиотерапии. Начата терапия 2-хлорэтилфосфоновой кислотой по схеме: 250 мг 2 раза в день в течение 1 мес. Через месяц проведена контрольная компьютерная томография и колоноскопия. Опухоли и метастазов не обнаружено. Последние 3 года рецидивов опухоли нет, состояние больного удовлетворительное.

Пример 3.

Собака (сука), 7 лет. Д-з: лимфома неходжкинская, иммунобластная форма. Состояние крайне тяжелое: адинамия, шерсть свалявшаяся, в области шеи увеличены лимфоузлы, одышка, зуд.

Начато лечение натриевыми солями 2-хлорэтилфосфоновой кислоты по схеме 2,5 мг/кг в течение 2 недель. Через неделю после начала терапии собака стала более активной, узлы на шее более мягкими.

В течение месяца состояние собаки улучшилось, собака вернулась к своему весу, шерсть блестит, лимфоузлы не видны, одышки нет. На компьютерной томографии средостение не увеличено.

Пример 4.

Больной Б.,83 года.

Обратился с жалобами на недомогание, слабость, одышку. Д-з: карцинома легких. Оперирован, диагноз был подтвержден гистологически. Получал химиотерапию, от которой впоследствии отказался ввиду непереносимости.

Через 3 месяца на КТ рецидив опухоли 3·4 см, выпот в плевральную полость. Больной жалуется на слабость, отдышку.

По просьбе больного начато лечение натриевыми солями 2-хлорэтилфосфоновой кислоты по схеме: 250 мг 2 раза в день. Состояние улучшилось, анализы крови нормализовались. Последующие компьютерные томографии показали уменьшение размеров опухоли. В настоящее время состояние удовлетворительное, жалоб нет.

Таким образом, 2-хлорэтилфосфоновая кислота и ее соли являются эффективными препаратами для лечения различных опухолей, включая и злокачественные новообразования. Препараты являются низкотоксичными и не имеет побочных эффектов, характерных для многих других противоопухолевых средств.