гранулят эметина гидрохлорида, способ его получения и лекарственная форма на его основе

Формула изобретения

1. Гранулят эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащий 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит.

2. Способ получения гранулята эметина гидрохлорида, характеризующийся тем, что осуществляют гранулирование эметина гидрохлорида путем орошения измельченного эметина гидрохлорида водным раствором поливинилпирролидона при повышенной температуре с последующим орошением полученных гранул 10-30%-ной водной суспензией эудрагита.

3. Таблетированная или капсулированная лекарственная форма эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма, включающая гранулят эметина гидрохлорида по п.1 и вспомогательные вещества, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, сахар, стеарат кальция или магния и тальк при содержании эметина гидрохлорида 2-15 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средств, влияющих на метаболические процессы в организме человека, в частности на скорость ферментативного окисления алкоголя (в частности спирта этилового), и на скорость ферментативного окисления альдегидов (в частности ацетальдегида).

Известен способ лечения алкоголизма путем медикаментозного воздействия с использованием различных лекарственных средств, вызывающих преимущественно условно рефлекторную реакцию (отвращение) на спиртное [1].

Так, например, известен препарат тетурам, который принимают внутрь для лечения хронического алкоголизма [2]. Действие препарата основано на его способности специфически влиять на обмен алкоголя в организме. Алкоголь подвергается окислительным превращениям, проходя через фазу ацетальдегида и уксусной кислоты. При участии ацетальдегидроксидазы ацетальдегид обычно быстро окисляется. Тетурам блокирует ферментную биотрансформацию алкоголя на стадии окисления ацетальдегида, что приводит к увеличению после приема алкоголя концентрации ацетальдегида в крови. Накопление после приема алкоголя под влиянием тетурама ацетальдегида приводит к тяжелым для больного изменениям в организме: покраснение кожи, ощущение жара в лице и верхней части туловища, чувство стеснения в груди, затруднение дыхания, шум в голове, сердцебиение, чувство страха, иногда озноб и др.

Известен способ лечения алкоголизма путем одновременного применения тетурама и апоморфина гидрохлорида в течение 15-45 суток [3]. Одновременное введение тетурама и апоморфина часто вызывает неблагоприятные побочные явления: астеническую реакцию, тошноту, рвоту, аллергию.

Известно использование эметина гидрохлорида, представляющего собой изохинолиновый алкалоид, при создании различных лекарственных средств. При этом используются в основном инъекционные или порошкообразные формы эмитина гидрохлорида [4]. Так в способе, разработанном И.Ф.Случевским и А.А.Фрикеном, используют инъекционные формы апоморфина или эметина на фоне небольших доз алкоголя [5]. После нескольких сочетаний образуется стойкий условный рвотный рефлекс на вид, вкус и запах алкоголя. Однако как и все не подкрепляемые постоянно условные рефлексы в дальнейшем он угасает и поэтому эффект лечения оказывается нестойким.

Известен способ лечения алкоголизма с использованием эметина гидрохлорида в качестве рвотного средства для формирования устойчивого рефлекса страха перед принятием алкоголя [6]. Недостатком известного способа является его низкая эффективность, связанная с наличием рвотного эффекта, что не подавляет патологического влечения к алкоголю и ремиссия основывается лишь на условном рефлексе страха перед принятием алкоголя, который имеет тенденцию к ослаблению и угасанию.

Известен также способ лечения алкоголизма путем воздействия на этанолокисляющие ферменты, в частности алкогольдегидрогеназы, ингибиторами типа эметина гидрохлорида, дозами, подавляющими активность ферментов, но не вызывающими рвоту, при этом периодичность и суточную дозу приема определяют в зависимости от клинического состояния больного [7].

Известен также способ лечения алкоголизма путем введения больному субрвотных доз эметина, который дополняется введением пирацетамаи и хориогонического гонадотропина. При этом эметин вводят в виде порошков [8].

Все указанные известные способы введения противоалкогольных средств, в частности эметина гидрохлорида, предполагают инъекционные или пероральные порошковые лекарственные формы эметина, использование которых имеет свои недостатки. Так инъекционные формы введения достаточно сложно использовать на практике и в быту. При использовании же порошковых форм эметина гидрохлорида высвобождение активного вещества происходит в желудке, что вызывает рвотный рефлекс, и эффективного всасывания препарата не происходит. Кроме этого, порошковые формы имеют негативные как этические, так и практические стороны применения.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективной пероральной лекарственной формы эметина гидрохлорида, не взаимодействующей с рецепторами желудка и не вызывающей рвотного эффекта, что повышает биодоступность препарата и снижает зависимость пациента от алкоголя.

Поставленная задача решается созданием гранулята эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащего 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит, разработкой способа его получения и таблетированной или капсулированной лекарственной формы эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма.

В соответствии с изобретением описывается гранулята эметина гидрохлорида для лечения и профилактики алкоголизма, содержащий 70-90 мас.% эметина гидрохлорида, поливинилпирролидон и эудрагит.

Описывается также способ получения гранулята эметина гидрохлорида гранулированием эметина гидрохлорида путем орошения измельченного эметина гидрохлорида водным раствором поливинилпирролидона при повышенной температуре с последующим орошением полученных гранул 10-30% водной суспензией эудрагита.

Описывается также таблетированная или капсулированная лекарственная форма эметина гидрохлорида для целевой доставки в кишечник для лечения или профилактики алкоголизма, включающая указанный выше гранулят эметина гидрохлорида и вспомогательные вещества, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, сахар, стеарат кальция или магния и тальк при содержании эметина гидрохлорида 2-15 мас.%.

Описываемая лекарственная форма обеспечивает высвобождение эмитина гидрохлорида в кишечнике, что позволяет эффективно использовать эметин гидрохлорид, исключить рвотный рефлекс и избежать связанных с этим негативных сторон его применения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Изготовление гранулята эметина гидрохлорида

Пример 1

10 грамм измельченного до размера пудры (размер отдельного кристалла не превышает 100 мкм) эметин гидрохлорида помещают в дражжировочный котел, нагретый до 50°С, и при постоянном вращении орошают из распылителя 6 мл 5 вес.% водного раствора поливинилпирролидона из расчета общего количества поливинилпирролидона (ПВП) 3% (от эметин гидрохлорида). Обдув дражжировочного котла производят нагретым до 60°C воздухом с интенсивностью не выше уноса вещества из дражжировочного котла. Затем при постоянном вращении орошают из распылителя 10 мл 30% водной суспензии эудрагита; при этом количество суспензии, достаточное для создания полного покрытия поверхности эметин гидрохлорида, составляет 30% весовых от количества эметин гидрохлорида. После окончательного высушивания гранулят выгружают из дражжировочного котла. Вес полученного гранулята составляет 12,5 г, содержание эметин гидрохлорида 75%.

Далее в таблице 1 приведены остальные примеры изготовления гранулята эметин гидрохлорида.

Таблица 1
№ примера	Т-ра дражж. котла, °С	Т-ра Обдува, °С	Концентрац. суспензии эудрагита, %	Количество суспензии эудрагита, %	Концентрац. раствора ПВП, %	Количество ПВП, %	Содержание эметин гидрохлорида, %
2	40	60	30	20	-	-	83
3	50	60	20	30	-	-	75
4	40	70	10	30	-	-	75
5	40	40	30	10	5	3	88
6	50	60	10	20	10	3	81
7	50	50	30	20	5	1	82
8	50	50	20	30	10	1	76
9	40	70	10	30	10	3	75
10	40	70	30	20	5	2	82
11	40	70	20	30	5	5	74
12	60	60	30	40	-	-	71

Изготовление готовой лекарственной формы.

Пример 14

10 г гранулята, полученного по примеру 1, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 135,5 г микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Общее количество вспомогательных составляет 140 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг с содержанием эметин гидрохлорида в таблетке 5 мг, что составляет 5% от массы таблетки.

Пример 15

10 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных составляет 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг. Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 5 мг, что составляет 5% от массы таблетки.

Примеры 16-24 выполнены аналогичным образом и приведены в таблице 2

Таблица 2
№ примера	Количество стеарата кальция, г	Количество талька, г	Количество МКЦ, г	Гранулят из Примера №
16	1.5	3	134,5	3
17	1.5	3	134,5	4
18	1.5	3	161,5	5
19	1.5	3	147,5	6
20	1.5	3	159,5	7
21	1.5	3	137,5	8
22	1.5	3	134,5	9
23	1.5	3	159,5	10
24	1.5	3	133,5	11

Пример 25

4 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 200 мг.

Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 4 мг, что составляет 2% от массы таблетки.

Пример 26

30 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 1,5 г стеарата кальция, 3 г талька, 151,5 г МКЦ. Общее количество вспомогательных составляет 156 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг.

Содержание эметин гидрохлорида в таблетке составляет 15 мг, что составляет 15% от массы таблетки.

Пример 27

Изготовление крахмально-сахарного гранулята

10 кг измельченного до пудры сахара и 5 кг сухого крахмала помещают в сушилку с кипящим слоем. Устанавливают температуру воздуха 45°С, расход 500 м³/час и орошают через форсунку пятью литрами 2% крахмального клейстера. После окончательной сушки гранулят просеивают через сито.

10 г гранулята, полученного по примеру 2, помещают в планетарный смеситель, добавляют 156 г крахмально-сахарного гранулята. Перемешивают в течение 60 минут. Готовую смесь в количестве 100 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №3. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 15 мг. Готовую смесь в количестве 200 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №2. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 10 мг. Готовую смесь в количестве 300 мг помещают в жесткую желатиновую капсулу №1. Содержание эметин гидрохлорида в капсуле составляет 15 мг.

Примеры 28-31 осуществлены подобно примеру №27 и приведены в таблице №3

Таблица 3
№ примера	Количество крахмально-сахарного гранулята, г	Гранулят из Примера №
28	138	3
29	138	4
30	166	5
31	151	6

Пример 32

Определение скорости высвобождения эметин гидрохлорида из полученных таблеток или капсул

Капсулу или таблетку с содержанием эметин гидрохлорида 5 мг помещают в емкость со стандартным буферным раствором с рН 1,5-2. Скорость высвобождения составляет 1 мг/час. Полученные данные свидетельствуют о том, что в желудке высвобождение эметина гидрохлорида не происходит, так как среднее время пребывания в желудке составляет примерно 30 мин. При рН 5,5 скорость высвобождения составляет 10 мг/час, что говорит о полном высвобождении в кишечнике.

Определение терапевтического эффекта проводилось следующим образом.

Сравнивались две группы испытуемых по 20 человек в каждой. Для проведения исследования были отобраны 2 группы больных.

1 группа (основная) - больные, получавшие препарат - 20 человек,

2 группа (контрольная) - больные, не получавшие препарат - 20 человек.

Распределение больных по полу было следующее: в 1-ой (основной) группе мужчин - 15 человек (75%) женщин - 5 (25%), во 2-ой (контрольной) группе мужчин - 14 (70%), женщин - 6 (30%)

Распределение больных по возрасту: в 1-ой группе больных в возрасте от 18-25 лет было 3 человека (15%), с 26-35 лет 6 человек (30%) и свыше 36 лет 11 человек (55%); во второй группе в возрасте от 18-25 лет было 4 человека (20%), с 26-35 лет 8 человек (40%) и свыше 36 лет 8 человек (40%).

Распределение больных по стадиям заболевания: в 1-ой группе (основной) больных с I стадией заболевания было взято 5 человек (25%); со II стадией 10 человек (50,0%); с III стадией 5 человек (25%). Во 2-ой (контрольной) группе с I стадией заболевания было отобрано 6 человек (30%), со II стадией 10 человек (50,0%) и с III стадией 4 человека (20%).

Тип первичного психологического влечения к алкоголю в 1-ой (основной) группе постоянный у 5 больных (25%), периодический у 6 (30%), смешанный у 196 человек (45%). Во 2-ой (контрольной) группе соответственно у 4 (20%), у 6 (30%), у 10 (50%).

Таким образом, клинические характеристики больных, отобранных для проведения исследования, в 1-ой (основной) и 2-ой (контрольной) группах были приблизительно одинаковы и вполне пригодны для сравнительного наблюдения.

Испытуемым предлагали принимать перорально по три приготовленных в соответствии с описываемым изобретением таблетки (капсулы) эметин гидрохлорида с содержанием эметин гидрохлорида 5 мг. В качестве критериев рассматривалась величина активности алкогольдегидрогеназы (АДГ). Длительность наблюдений составила 60 дней. В таблице 4 приведены данные измерения активности АДГ в контрольной и основной группах

Таблица 4
День наблюдения	1	10	15	20	30	40	60
Активность Основная гр. АДГ, ед./л	4,5±1,2	3,5±1,1	3,0±1,0	4,5±1,2	4,5±1,2	4,5±1,2	0,5±0,3
Активность Контрольная гр. АДГ, ед./л	4,4±1,3	4,7±1,6	4,1±1,3	4,2±1,3	4,4±1,4	4,0±1,5	4,3±1,3

Из приведенных данных видно постепенное устойчивое снижение активности АДГ на фоне контрольной группы. Как показали наблюдения за динамикой купирования психического компонента субдепрессий (таблица 5), использование описываемых лекарственных форм эметин гидрохлорида приводит к устойчивому терапевтическому эффекту.

Динамика купирования психического компонента субдепрессий показана в таблице №5.

Таблица №5
Симптомы	Основная группа (1)
	1 день		14 день		28 день		60 день
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Недовольство собой	17	85	19	47,5	12	30,0	8	40
Недовольство окружающими	16	80	17	85	9	45	6	30
Влечение к алкоголю	20	100	17	85	15	75	8	40
Нерешительность	11	55	10	50	8	40	6	30
Раздражительность	19	95	14	70	10	50	6	30

Симптомы	Контрольная группа (2)
	1 день		14 день		28 день		60 день
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Недовольство собой	17	85	16	80	17	85	15	75
Недовольство окружающими	16	80	17	85	16	80	15	75
Влечение к алкоголю	20	100	19	95	20	100	18	90
Нерешительность	11	55	12	60	14	70	11	55
Раздражительность	18	90	19	95	17	85	18	90

Список литературы

1. «Алкоголизм», Пособие для врачей под редакцией Г.В.Морозова и др., М., Медицина, 1983, стр.321-328.

2. Стрельчук И.В. Лечение алкоголиков антабусом, «Неврология и психиатрия», 1952, №4, стр.43-50.

3. SU, 1806743, A61K 31/485, 07.04.1993.

4. Машковский М.Д. Лекарственные Средства, 2001, Москва, издание, том 2, стр.351.

5. Коркина М.В. и др. Психиатрия, М., Медицина, 1995, стр.211.

6. Лакуста В.Н. «Методика лечения алкоголизма», Кишинев, 1987, стр.87.

7. RU 2153336, A61K 31/445, 27.07.2000.

8. SU 1734752, A61K 31/00, 23.05.1992.