способ прогнозирования течения аутоиммунной офтальмопатии у больных с диффузным токсическим зобом

Формула изобретения

Способ прогнозирования течения аутоиммунной офтальмопатии у больных с диффузным токсическим зобом, включающий определение суммарного содержания уроновых кислот в суточной моче, отличающийся тем, что суммарное содержание уроновых кислот определяют в абсолютных величинах в мг/сут, и при значении 6,0 мг/сут и более в активную фазу аутоиммунной офтальмопатии и 3,0 мг/сут и более в фазу ремиссии прогнозируют прогрессирующий или рецидивирующий тип течения аутоиммунной офтальмопатии.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, к эндокринологии, и может быть использовано в качестве способа прогнозирования течения аутоиммунной офтальмопатии (АО) у больных с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) и способа оценки эффективности проведенной иммуносупрессивной терапии.

Усилия большинства исследователей в течение последних десятилетий были направлены большей частью на поиски маркеров, способствующих ранней диагностике АО, а также на определение маркеров активности АО, так как лечение будет максимально эффективным при условии его проведения в активную фазу заболевания. Проблема прогнозирования течения АО остается практически не изученной, доказательство чему служит отсутствие сколько-нибудь подробной информации как в отечественной, так и в зарубежной литературе.

Единственным аналогом предлагаемого способа прогнозирования является описание прогнозирования течения АО на ближайшие месяцы после проведения иммуносупрессивной терапии, предложенные Т.И.Родионовой (Родионова Т.И. Ранняя диагностика, критерии выбора, тактика лечения, прогноз течения аутоиммунной офтальмопатии у больных диффузным токсическим зобом// Автореф. дисс. докт. мед. Наук / Т.И.Родионова. - РАМН ЭНЦ. - М., 1998. - 46 с.). В главе IV «Прогнозирование течения АО на ближайший период после проведенного исследования» изложены основные принципы предложенной методики. Как заключает автор, наибольшую значимость в прогнозировании течения АО имели 6 показателей, характеризующих состояние иммунного статуса, (CD22+ (В-лимфоциты), CD8+ (Т-супрессоры), sICAM-1, IgM, Sn (суммарная электрофоретическая подвижность лимфоцитов крови), Mn), 2 - патогенное влияние внешней среды (наличие хронической инфекции, частые стрессы), и остальные 3 - клиническую картину заболевания (тахикардия, исходный уровень ТТГ, возраст). Результаты прогнозирования и реальной картины обострения в течении АО у 74 пациентов за 3 года наблюдения показали, что расхождение прогноза течения заболевания с реальной картиной болезни не превышало 13,5%. В работе подчеркивается, что разработанный метод прогнозирования имеет важное практическое значение для своевременного начала превентивного лечения у лиц с высокой степенью риска развития осложнений АО.

Действительно, длительность ремиссии после проведенной иммуносупрессивной терапии является адекватным критерием ее эффективности. Но, говоря о прогнозировании течения такого заболевания, как аутоиммунная офтальмопатия, следует иметь в виду не только прогнозирование течения АО после лечения, но и прогнозирование необходимости проведения иммуносупрессивной терапии. Несмотря на то что предложенный метод основан на достаточно подробном иммунологическом анализе, учитывающем как параметры клеточного, так и гуморального иммунитета, не в каждой лаборатории имеется возможность провести соответствующие исследования вследствие дороговизны иммуноферментных реактивных наборов. Также вышеописанная методика является достаточной трудоемким процессом и требует специальной квалификации лаборанта. Следует также отметить, что предложенные параметры, характеризующие иммунный статус пациента, могут являться убедительными критериями эффективности иммуносупрессии и применяться в этом качестве только при небольшой продолжительности течения АО, так как при длительном стаже заболевания, а также частых курсах иммуносупрессии, возможна деструкция иммунокомпетентных клеток. Следствием этого будет ненадежная интерпретация результатов изучения иммунного статуса, полученных с помощью этого метода. Таким образом, еще одним недостатком метода является ограниченность в сроках ее использования. И, наконец, эта методика не учитывает параметры офтальмологического статуса, имеющие непосредственное отношение к процессам, протекающим в ретробульбарной клетчатке в активную фазу воспаления и в фазу ремиссии (спонтанной или наступившей вследствие иммуносупрессии).

Некоторыми исследователями был отмечен тот факт, что у больных с активной нелеченой АО уровень гликозаминогликанов (ГАГ) в плазме или в моче очень высок (Martins JR, Furlanetto RP, Oliveira LM et al. Comparison of practical method for urinary glycosaminoglycans and serum hyaluronan with clinical activity scores in patients with Graves' ophthalmopathy // The Clinical Endocrinology (Oxf.). - 2004. - Vol.60. - No 6. - P.726-733). Следует отметить, что в данном исследовании предлагается оценка ГАГ в относительных величинах (то есть в виде соотношения ГАГ/креатинин в мкг/мг) с целью оценки активности АО.

Нами впервые предлагается способ, включающий определение суммарного содержания уроновых кислот в суточной моче, отличающийся тем, что при значении этого параметра более 6,0 мг/сут в активную фазу заболевания и более 3,0 мг/сут в фазу ремиссии, прогнозируется неблагоприятный тип течения АО (прогрессирующий или рецидивирующий).

С помощью анализа соответствия были обработаны результаты 3-летнего наблюдения за 150 больными с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) и АО. Исходной информацией для проведенного анализа служили количественные (возраст, продолжительность течения ДТЗ и АО, тиреоидный статус, содержание в сыворотке межклеточной молекулы адгезии (sICAM-1), суточная уринарная экскреция гликозаминогликанов (ГАГ), объем щитовидной железы, мышечный индекс (МИ), данные экзофтальмометрии) и качественные (пол, отягощенная наследственность, фактор курения, CAS, то есть показатель клинической активности АО в баллах) данные анкетирования пациентов с вышеуказанной патологией.

Были получены таблицы сопряженности признаков (ТСП) при группировке по виду проведенной иммуносупрессивной терапии и самому факту ее проведения (терапия глюкокортикоидами (ГК), ГК в сочетании с лучевой терапией на область орбит, спонтанное течение АО) и по типу течения заболевания (стабильное, регрессирующее, рецидивирующее и прогрессирующее). Результатом применения метода является геометрическая конфигурация исследуемых групп и признаков как точек в координатном пространстве, причем мерой сходства между объектами можно считать расстояние между соответствующими им точками в полученном пространстве. Близкие точки соответствуют похожим отображаемым ими объектам, далекие точки - менее похожим. Если расстояние между двумя точками по какой-либо оси координатного пространства велико, то по корреляциям признаков с этой осью можно делать вывод о том, что же определяет существенные различия между объектами и дать интерпретацию осям.

Вот как можно проследить отличия по типам течения у всех 150 пациентов с ДТЗ и АО. На фиг.1 пациенты с рецидивирующим и прогрессирующим типами течения объединены в одну группу, которая располагается по одну сторону от вертикальной оси и обозначена как течение pr-rec. Группы с регрессирующим и стабильным типами течения АО (обозначенные как течение reg и течение st соответственно) располагаются по другую сторону от вертикальной оси. Фактором, характеризующимся высокой корреляцией с этими неблагоприятными в прогностическом плане типами течения АО, является суточная суммарная экскреция уроновых кислот. При превышении значения 6,085±0,64 мг/сут в активную фазу и 3,09±0,34 мг/сут в фазу ремиссии значения клинического показателя активности (CAS) резко увеличивалось (r=0,85; Р,0,001).

Таблица 1 Прогнозируемый и реальный тип течения аутоиммунной офтальмопатии у больных с ДТЗ за 3 года наблюдения
Тип течения	Количество больных		Чувствительность метода прогнозирования
	Прогноз	Реально
Неблагоприятный (прогрессирующий/рецидивирующий)	39	44	88,6%
Благоприятный (стабильный/регрессирующий)	111	106	95,5%

Приведем конкретные примеры.

1. Больная В., 33 года, обратилась к эндокринологу в ноябре 2003 г. с жалобами на нервозность, раздражительность, перепады настроения, периодическое ощущение сердцебиения выраженную отечность вокруг глаз, слезотечение, а также значительное выступание глазных яблок из орбит (экзофтальм). Вышеперечисленные жалобы впервые появились в марте 2003 г., постепенно нарастали и достигли наибольшей своей выраженности к ноябрю 2003 г. Диагноз ДТЗ подтвержден уровнем ТТГ до начала терапии тиреостатиками - 0 мкМЕ/мл. Значения суммарной экскреции уроновых кислот отражены

Таблица 2
№№	Параметр	Значения
1	суммарное содержание уроновых кислот до лечения	5,31
2	суммарное содержание уроновых кислот после лечения	2,87

Согласно нашему способу прогнозирования мы предположили, что тип течения АО у данной пациентки будет благоприятным (стабильным или регрессирующим), решили воздержаться от назначения иммуносупрессивной терапии и ограничиться простыми поддерживающими мерами (прием фуросемида 20 мг/сут 2 раза в неделю в сочетании с приемом Аспаркама 3 т./день и глазные капли с дексаметазоном 0,1% по 1 капле 3 раза в день (не более 10-14 дней)). В результате наш прогноз подтвердился, и мы получили у пациентки спонтанную ремиссию АО.

2. Пациентка Б., 35 лет, у которой диагноз ДТЗ был установлен впервые 5,5 лет назад, отметила появление выраженных жалоб со стороны глаз на 1 год позже тиреотоксических. Доминирующими жалобами были непостоянное двоение, утомляемость глаз, выраженное слезотечение и светобоязнь. При определении суммарного содержания уроновых кислот до назначения лечения мы получили результат - 7,12 мг/сутки. Согласно нашей методике, прогнозируется неблагоприятный тип течения (рецидивирующий или прогрессирующий). Был назначен преднизолон 45 мг перорально с постепенным снижением дозы. Поскольку после отмены преднизолона содержание в сточной моче уроновых кислот превышало 3,0 мг/сутки (результат - 4,38 мг/сутки), в дополнение к преднизолону мы назначили лучевую терапию на область орбит в суммарной дозе 16 грей. Результат содержания суммарного количества уроновых кислот после комбинированной иммуносупрессии - 2,16 мг/сутки. И, как мы увидели в дальнейшем, у пациентки наступила стойкая ремиссия АО. На фиг.2 показана динамика мышечного индекса, а на фиг.3 - динамика экзофтальма на фоне проведенной иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами (ГК) на 25-м месяце течения АО, лучевой терапии на область орбит (ЛТ) на 39 месяце течения; причем OD (темные столбики) обозначают динамику со стороны правого глаза, a OS (светлые столбики) - со стороны левого глаза.

Таким образом, наш метод, основанный на количественном определении суммарного содержания уроновых кислот в суточной моче у пациентов с аутоиммунной офтальмопатией и ДТЗ позволяет еще до назначения иммуносупрессивной терапии оценить возможный тип течения АО, а после проведения таковой не только оценить ее эффективность, но и спрогнозировать тип течения АО в дальнейшем. К преимуществам этой методики также можно отнести простоту исследования суточной уринарной экскреции гликозаминогликанов, ее дешевизну и возможность ее применения в любой фазе (активной и неактивной) заболевания.

Полученные данные подтверждают тот факт, что разработанный нами метод прогнозирования течения аутоиммунной офтальмопатии имеет важное практическое значение для своевременного начала превентивного лечения у лиц с высокой степенью риска развития осложнений АО.