изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения

Классы МПК:	C07D487/08 мостиковые системы
Автор(ы):	Боздырева Ксения Сергеевна (RU), Масливец Андрей Николаевич (RU), Александрова Галина Арсентьевна (RU)
Патентообладатель(и):	Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Приоритеты:	подача заявки: 2006-07-03 публикация патента: 20.08.2007

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2,5 изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилатов, а именно изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилатам формулы (1) и к способу их получения. Способ получения соединения формулы (1) заключается в том, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионы подвергают взаимодействию с изопропил 3-амино-3-(3-пиридинил)-2-пропеноатом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат - предложенный способ позволяет получать с высоким выходом и селективностью новые соединения формулы (1), которые обладают антимикробным действием. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304581/2304581.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="49" WI="66">

где Ar = фенил или n-метоксифенил

Формула изобретения

1. Изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилаты формулы

где Ar фенил или n - метоксифенил.

2. Способ получения изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилатов по п.1, отличающийся тем, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="/images/patents/167/2304001/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионы подвергают взаимодействию с изопропил 3-амино-3-(3-пиридинил)-2-пропеноатом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 99-101°С.

4. Способ по любому из пп.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный диоксан.

Описание изобретения к патенту

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с 1-алкиламино-5,5-диметил-1-циклогексен-3-онами (Bozdyreva Ks.S., Maslivets A.N., Aliev Z.G. Nucleophilic [3+3]addition dimedone N-alkylimines to pyrrolo[1,2-a]quinoxalme-1,2,4-triones Mendeleev Commun. 2005, No. 4, P.163-164). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме 1:

где Ar=4-BrC₆Н₄ и Alk=СН₂СН=СН₂ (3а) или Ar=4-МеОС₆Н₄ и Alk=CH₂Ph (3б).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов (1а, б) с изопропил 3-амино-3-(3-пиридинил)-2-пропеноатом (2), взятыми в соотношении 1:1, в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме 2:

где Ar=Ph (1a, 3а) или Ar=p-СН₃ОС₆Н₄ (1б, 3б).

Процесс ведут при температуре 99-101°С, а в качестве растворителя используют абсолютный диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Изопропил 12-бензоил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилат (3а).

К раствору 1.8 г (0.0045 моль) 3-бензоил-5-фенилпирроло[2,1- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона (1а) в 40 мл абсолютного диоксана приливали горячий раствор 0.94 г (0.0045 моль) изопропил 3-амино-3-(3-пиридинил)-2-пропеноата в 30 мл абсолютного диоксана, кипятили в течение 1.5 ч до полного исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения (1а), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 95%. Т.пл. 220-222°С (разл., из хлороформа). Соединение (3а) С₃₅Н₂₈Н₄О₆.

Найдено, %: С 69.98; Н 4.81; N 9.30.

Вычислено, %: С 69.99; Н 4.79; N 9.33.

Пример 2. Изопропил 2-гидрокси-1,6-диоксо-12-n-метоксибензоил-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилат (3б).

К раствору 1.9 г (0.0045 моль) 3-n-метоксибензоил-5-фенилпирроло[2,1- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (1б) в 40 мл абсолютного диоксана приливали горячий раствор 0.93 г (0.0045 моль) изопропил 3-амино-3-(3-пиридинил)-2-пропеноата в 30 мл абсолютного диоксана, кипятили в течение 1.5 ч до полного исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения (1а), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%. Т.пл. 173-5°С (разл., из хлороформа). Соединение (3б) С₃₆Н₃₀N₄O₇.

Найдено, %: С 68.59; Н 4.77; N 8.89.

Вычислено, %: С 68.56; Н 4.79; N 8.88.

Соединения (3а, б) - бесцветные кристаллические вещества, легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах; устойчивы при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (3а, б), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH в виде широкой полосы в области 3130-3140 см^-1 , лактамной карбонильной группы С¹=О и изопропоксикарбонильной группы в области 1716-1720 см^-1, лактамной карбонильной группы С⁶ =О в области 1680-1685 см^-1, ароильной группы в области 1668-1670 см^-1.

В спектрах ¹Н ЯМР растворов соединений (3а, б) в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических заместителей и связанных с ними групп, присутствуют дублеты протонов двух метильных групп (0.47-0.48 м.д. и 0.72-0.73 м.д.) и мультиплет протона (4.48 м.д.) изопропильного фрагмента, синглет метинового протона Н¹² (4.97-5.03 м.д.), уширенный синглет протона гидроксильной группы (7.33 м.д.). Из группы сигналов ароматических протонов в сильное поле (6.32 м.д.) смещается дублет протона Н⁸, экранированного изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -электронами бензольного кольца заместителя у атома азота N⁷, а в слабое поле - синглет протона Н^{2 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle">} (8.45-8.56 м.д.) и дублет протона Н^{6 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle">} (8.59 м.д.) пиридинового заместителя, дезэкранированные вследствие взаимодействия с неподеленной электронной парой атома азота.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилаты (3а, б) практически с количественными выходами.

Пример 3. Фармакологическое исследование изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил-1,3,6,7-тетрагидро-2,5 изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -метано[1,4]диазепино[1,7- изопропил 12-ароил-2-гидрокси-1,6-диоксо-4-(3-пиридинил)-7-фенил 1,3,6,7-тетрагидро-2,5<img src= -метано[1,4]диазепино [1,7 ] хиноксалин-5-карбоксилаты и способ их получения, патент № 2304581" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> ]хиноксалин-5-карбоксилатов (3а, б) на наличие антимикробной активности.

Исследование противомикробной активности соединений (3а, б) проводили методом двукратных серийных разведений согласно общепринятым методам (Методы экспериментальной химиотерапии, под ред. Г.Н.Першина, М., Мед., 1971). В качестве тест-культур использовали музейные штаммы: золотистый стафилококк (St aureus), 906; кишечная палочка (Е. Coli), 25922.

Готовили серийные разведения препаратов в питательной жидкой среде. Максимальная концентрация составила 1000 мк/мл или 0.1%. Приготовленную по стандарту мутности микробную взвесь (25×10⁴ в 1 мл) вносили в приготовленные серийные разведения препаратов. После 18-20-часового термостатирования при 37°С регистрировали ингибирующее действие, через 7 суток - бактерицидное действие препаратов.

Таблица 1.
Результаты исследования антимикробной активности соединений 3а, б
Соединение	Активность, мкг/мл
	St aureus, 906		E. Coli, 25922
3а	1000.0	-	<1000.0>500.0	-
3б	-	-	-	-

Проведенные исследования показали (табл.1): обнаружено ингибирующее действие соединения 3а в отношении золотистого стафилококка в концентрации 1000.0 мкг/мл, в отношении кишечной палочки - в концентрации <1000.0>500.0 мкг/мл. Бактерицидными свойствами в испытанных концентрациях соединение За не обладает. Соединение 3б не обладает антимикробным действием в испытанных концентрациях.

Класс C07D487/08 мостиковые системы

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения - патент 2527256 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 - патент 2526256 (20.08.2014)

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена - патент 2515500 (10.05.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств - патент 2509076 (10.03.2014)
макроциклические ингибиторы серинпротеазы - патент 2490272 (20.08.2013)
алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе - патент 2489436 (10.08.2013)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов - патент 2487876 (20.07.2013)
макроциклические индолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с - патент 2486190 (27.06.2013)
диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения - патент 2478638 (10.04.2013)