масляные тиксотропные композиции

Формула изобретения

1. Тиксотропный масляный носитель, содержащий от 0,2 до 5 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,2 до 5 мас.% гидрофильного полимера, выбранного из группы, включающей простые полиэфиры и полиспирты, в съедобном масле, выбранном из группы, включающей природные и полусинтетические растительные моно-, ди- и триглицериды.

2. Носитель по п.1, где коллоидный диоксид кремния присутствует в концентрации от 0,5 до 3 мас.%.

3. Носитель по п.2, где коллоидный диоксид кремния присутствует в концентрации от 1 до 2 мас.%.

4. Носитель по одному из пп.1-3, где коллоидный диоксид кремния выбирают из группы, включающей Aerosil® 200, Aerbsil® 300 или Aerosil® R812.

5. Носитель по п.4, где коллоидный диоксид кремния представляет собой Aerosil® 200.

6. Носитель по п.4, где гидрофильный полимер присутствует в концентрации от 0,5 до 4 мас.%.

7. Носитель по п.6, где гидрофильный полимер присутствует в концентрации от 1 до 3 мас.%.

8. Носитель по п.1, где гидрофильный полимер представляет собой полиэтиленгликоль с молекулярной массой равной или более низкой чем 400 г/моль.

9. Носитель по п.8, где гидрофильный полимер представляет собой полиэтиленгликоль 300.

10. Носитель по 1, где съедобное масло представляет собой масло на основе триглицерида.

11. Носитель по п.10, где масло на основе триглицерида выбирано из группы, включающей кукурузное масло, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло и масло на основе триглицерида со средней длиной цепи.

12. Носитель по п.11, где масло на основе триглицерида представляет собой масло на основе триглицерида со средней длиной цепи.

13. Способ получения тиксотропного масляного носителя по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что в съедобном масле смешивают 0,2-5 мас.% коллоидного диоксида кремния и 0,2-5 мас.% гидрофильного полимера.

14. Масса для заполнения капсул, содержащая тиксотропный масляный носитель по одному из пп.1-12 и одно или несколько фармацевтически действующих веществ.

15. Фармацевтическая стандартная доза, содержащая массу для заполнения по п.14, капсулированную в съедобной капсуле.

16. Фармацевтическая стандартная доза по п.15, где капсула изготовлена из желатина.

17. Фармацевтическая стандартная доза по п.16, где капсула изготовлена из твердого желатина.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому тиксотропному масляному носителю, содержащему небольшое количество диоксида кремния, и к массе для заполнения (капсул), содержащей этот носитель. Кроме того, настоящее изобретение относится к капсулам, прежде всего твердым желатиновым капсулам, заполненным указанной массой.

Понятие «капсула» относится к капсулам с твердой и мягкой оболочкой, которые предпочтительно применяют для перорального введения питательных веществ или фармацевтических действующих веществ индивидуумам. Такие капсулы растворяются в физиологических средах, перевариваются или являются проницаемыми. Оболочки капсул, как правило, состоят из желатина, крахмала или других пригодных физиологически приемлемых макромолекулярных материалов, имеющих форму геля. Их примерами являются мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы и капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

Понятие «масса для заполнения (капсул)» относится к массе, включающей одно или несколько действующих веществ и/или питательных веществ и (необязательно) приемлемых добавок, растворенных в фармацевтически приемлемом носителе.

Заполнение капсул жидкой и полутвердой массой для заполнения широко распространено в фармацевтической промышленности. Особенно важным становится применение твердых желатиновых капсул, поскольку ряд характеристик делает эту лекарственную форму даже более предпочтительной по сравнению с мягкими желатиновыми капсулами. Например, твердые желатиновые оболочки менее чувствительны к нагреванию и влажности, и их проницаемость для кислорода значительно ниже, чем проницаемость мягких желатиновых оболочек. Вследствие этого твердые желатиновые капсулы легче хранить, в том числе в течение более длительных периодов времени, без риска разложения входящих в их состав действующих веществ (см., например, «Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules», E.T.Cole, Bulletin Technique Gattefosse, 1999, c.70).

Данные о применении твердых желатиновых капсул в фармацевтической промышленности обобщены, например, в «Liquid Filling of Hard Gelatin Capsules: A New Technology for Alternative Formulations», W.J.Bowtle, Pharm. Technology Europe Oct. 1998, cc.84-90.

Возможность применения капсул в качестве стандартных доз для введения питательных веществ или фармацевтических действующих веществ зависит от характеристик текучести массы для заполнения, подлежащей капсулированию. В идеальном варианте масса для заполнения должна быть жидкой в процессе заполнения и должна затвердевать или становится гелеобразной после заполнения капсулы.

Целесообразно, чтобы происходило затвердевание или гелеобразование массы для заполнения, в этом случае можно исключить конечную стадию запечатывания оболочки капсулы. Для суспензий гелеобразование с относительно высоким пределом текучести (т.е. величиной критического напряжения, необходимого для индукции пластической деформации материала, измеренного Па) имеет также решающее значение для предупреждения повторного ожижения при случайном встряхивании капсул, например в процессе транспортировки. Случайное повторное ожижение массы для заполнения после капсулирования может фактически вызывать, например, осаждение и слипание суспендированных частиц лекарственного средства, снижая тем самым растворимость и, возможно, также биологическую доступность.

Такую идеальную характеристику текучести можно получать расплавлением воскообразной композиции в процессе заполнения или путем получения так называемой тиксотропной системы. Тиксотропность - это свойство определенных твердых веществ или гелей сжижаться, когда их подвергают сдвиговым усилиям, и затем вновь затвердевать при выстаивании. Тиксотропные системы не предусматривают наличие тепловых обработок, и поэтому они особенно предпочтительны для термолабильных фармацевтических действующих веществ. Отсутствие фазы нагревания также предпочтительно для суспензий, в которых повышенная растворимость лекарственного средства может приводить к осаждению при охлаждении. Конкретные характеристики тиксотропных систем в отношении фармацевтических масс для заполнения обобщены, например, в «The filling of molten and thixotropic formulations into hard gelatin capsules», S.E.Walker, J.A.Ganley, K.Bedford и Т.Eaves, J.Pharm.Pharmacol. 32, 1980, сс.389-393.

С другой стороны, для многих разработанных в последнее время субстанций, применяемых для создания лекарственных средств, существуют проблемы с точки зрения их достаточной биологической доступности, и они часто обладают очень низкой растворимостью в воде для того, чтобы на их основе можно было бы приготавливать композиции с использованием масляных (аполярных) носителей.

К сожалению, известно лишь несколько эксципиентов, характеризующихся исходной тиксотропностью в масляных системах, среди которых наиболее важным является диоксид кремния. Коллоидный диоксид кремния обладает тиксотропностью и приемлемым пределом текучести (>2-4 Па) в концентрациях примерно 4-10 мас.% в зависимости от полярности масла.

Вязкость при сдвиге тиксотропного носителя, которую оценивают по скорости сдвига, должна быть достаточной низкой (<300 мПа·с), что позволяет также использовать для заполнения высококонцентрированные суспензии, вязкость которых часто является имеющим решающее значение фактором для технического осуществления. Однако суспензии с высоким содержанием твердой фазы следует подвергать обработке для того, чтобы гарантировать возможность включения широкого спектра концентраций лекарственного средства в конечную лекарственную форму.

Кроме того, необходимо сохранять концентрацию диоксида кремния в массе для заполнения на максимально низком уровне, так как этот коллоидальный порошок имеет исключительно большой насыпной объем (плотность 0,03 г/см³) и обладает потенциальной опасностью при вдыхании.

Применение этого материала в промышленном масштабе может вызывать некоторые практические проблемы и может приводить к нарушению здоровья технического персонала, работающего с ним.

Таким образом, в основу настоящего изобретения положена задача разработать тиксотропный масляный носитель с максимально низким содержанием диоксида кремния, который обладает как высоким пределом текучести (>4 Па), так и низкой вязкостью при сдвиге (<300 мПа·с).

Согласно настоящему изобретению эта задача решается с помощью тиксотропного масляного носителя, содержащего 0,2-5 мас.% коллоидного диоксида кремния и 0,2-5 мас.% гидрофильного полимера.

Предлагаемый в настоящем изобретении масляный носитель содержит пониженное количество диоксида кремния, но обладает при этом относительно высоким пределом текучести, высокой тиксотропностью и низкой вязкостью при сдвиге. Снижение количества диоксида кремния важно для снижения насыпного объема при производстве в промышленном масштабе.

Взаимодействие между гидрофильным полимером и коллоидным диоксидом кремния при их использовании в указанном выше диапазоне концентраций позволяет сохранять низкую концентрацию последнего компонента, обеспечивая при этом получение раствора с достаточной тиксотропностью и низкой вязкостью при сдвиге.

Положительная роль указанного взаимодействия является совершенно неожиданной. Фактически хотя известно, что добавки могут улучшать способность коллоидного диоксида кремния осуществлять загущение (см., например, Degussa s Technical Bulletin No.23: «Aerosil^® as a Thickening Agent for Liquid Systems», 1989, cc.22-24), следовало ожидать, что добавление гидрофильного полимера приведет скорее к разделению фаз в неполярном масляном окружении, а не к получению гомогенной коллоидной системы. Однако при применении заявляемых концентраций взаимодействие поверхности диоксида кремния с гидрофильным полимером приводит к образованию когерентной структуры с требуемой характеристикой текучести, присущей системам с использованием жидких наполнителей.

После выстаивания композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно должна визуально выглядеть как прозрачный масляный гель.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения коллоидный диоксид кремния выбирают из группы, включающей Aerosil^® 200, Aerosil^® 300 и Aerosil ^® R812 (фирма Degussa AG, Франкфурт), при этом наиболее предпочтительным коллоидным диоксидом кремния является Aerosil ^® 200. Коллоидный диоксид кремния предпочтительно применяют в концентрации от 0,5 до 3 мас.% и еще более предпочтительно в концентрации от 1 до 2 мас.%.

Применяемый согласно настоящему изобретению гидрофильный полимер можно выбирать из группы, включающей простые полиэфиры и полиспирты. Их примерами являются полиэтиленгликоли, полипропиленполиэтиленгликоли и поливиниловые спирты. Предпочтительными являются полиэтиленгликоли с молекулярной массой, равной или более низкой чем 400 г/моль. Их примеры включают полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400. Наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль 300.

Целесообразно, чтобы гидрофильный полимер присутствовал в концентрации от 0,5 до 4 мас.% и еще более предпочтительно в концентрации от 1 до 3 мас.%.

Как указано выше, масляный носитель, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для получения заполненных жидкостью капсул для перорального введения лекарственных средств. Он является особенно предпочтительным для действующих веществ, пероральную биологическую доступность и/или химическую стабильность которых в большей степени можно улучшать с помощью липидной композиции, а не с помощью общепринятой лекарственной формы. Специфичный фармакокинетический профиль определенного действующего вещества может являться еще одной причиной применения липидного носителя в качестве диспергирующей среды. Примерами таких действующих веществ являются некоторые производные сложных эфиров, лактонов, ретиноидов, стероидов, дигидропиридинов и 4-фенилпиридинов. В частности, композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, применяют для действующих веществ, выбранных из группы 4-фенилпиридиновых производных, таких как:

2-(3,5-бистрифтометилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид;

2-(3,5-бистрифтометилфенил)-N-метил-N-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамид и

2-(3,5-бистрифтометилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид.

Три вышеперечисленные соединения, синтез которых описан в ЕР-А-1035115, отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они являются высокоизбирательными антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к семейству пептидов тахикининов, которые так называются из-за их свойства опосредовать сократительную способность внесосудистой гладкомышечной ткани.

Масляный компонент носителя, предлагаемого в настоящем изобретении, представляет собой съедобное масло, выбранное из природных и полусинтетических растительных моно-, ди- и триглицеридов. Предпочтительными являются масла на основе фармацевтически чистых триглицеридов, такие как кукурузное масло, арахисовое масло, оливковое масло, касторовое масло, или масла на основе триглицеридов со средней длиной цепи (Miglyol) или их смеси. Наиболее предпочтительным является масло на основе триглицеридов со средней длиной цепи (Miglyol).

Настоящее изобретение относится также к способу получения описанного выше тиксотропного масляного носителя, предусматривающему смешение указанного выше съедобного масла и 0,2-5 мас.% коллоидного диоксида кремния с 0,2-5 мас.% гидрофильного полимера.

Еще одним объектом настоящего изобретения является масса для заполнения, которая содержит тиксотропный масляный носитель, описанный выше, и одно или несколько фармацевтических действующих веществ.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая стандартная доза, представляющая собой описанную выше массу для заполнения, капсулированную в съедобную капсулу. Согласно предпочтительному варианту осуществления капсулу приготавливают из желатина и еще более предпочтительно из твердого желатина.

Настоящее изобретение описано ниже с помощью примеров, которые не ограничивают его объем. В таблице 1 представлены данные о вязкости при сдвиге и пределах текучести репрезентативных масляных носителей, а также взятых для сравнения масляных носителей, которые не включают гидрофильный полимер.

Реологические характеристики получали с помощью контролирующего стресс устройства типа Carri-Med CSL 500, снабженного системой, состоящей из конуса и пластины (диаметр 6 см, угол 2°). Вязкость определяли при скорости сдвига 100 с^-1 и температуре 25°С на «нисходящей» ветке петли гистерезиса потока. С другой стороны, «восходящую» ветку использовали для экстраполяции пределов текучести с помощью модели Casson («Das Rheologie Handbuch für Anwender von Rotations- und Oszillations-Rheometern», T. Mezger, Vincentz, 2000, с.54).

Получение композиций

Пример 1

Взвешивали точно 2,0 г Aerosil^® 200 и диспергировали с помощью смесителя (тип Bamix® (Швейцария), уровень 2, в течение 30 с) в 96,0 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи). Добавляли 2,0 г жидкого полиэтиленгликоля 400 и перемешивали с указанной выше суспензией (смеситель типа Bamix, уровень 2, в течение 45 с). Наконец, полученный таким образом тиксотропный носитель помещали в вакуум для удаления включенного воздуха.

Пример 2

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

1,5 г	Aerosil ® 200;
2,0 г	полиэтиленгликоля 300;
96,5 г	Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример 3

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

2,0 г	Aerosil ® 200;
2,5 г	полиэтиленгликоля 300;
95,5 г	Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример 4

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

1,5 г	Aerosil ® 200;
2,0 г	полиэтиленгликоля 300;
96,5 г	арахисового масла.

Пример 5

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

5,0 г 2-(3,5-бистрифтометилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамида;

1,5 г Aerosil^® 200;

1,0 г полиэтиленгликоля 300;

92,5 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример 6

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

5,0 г 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамида;

1,5 г Aerosil^® 200;

2,0 г полиэтиленгликоля 300;

91,5 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример 7

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

5,0 г 2-(3,5-бистрифтометилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамида;

1,5 г Aerosil^® 200;

3,0 г полиэтиленгликоля 300;

90,5 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример С1 (сравнительный)

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

2,0 г Aerosil^® 200;

98,0 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример С2 (сравнительный)

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

5,0 г Aerosil^® 200;

95,0 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример С3 (сравнительный)

Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с использованием следующего состава:

6,0 г Aerosil ^® 200;

94,0 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Пример С4 (сравнительный)

5,0 г 2-(3,5-бистрифтометилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)изобутирамида;

1,5 г Aerosil^® 200;

93,5 г Miglyol 812 (триглицерид со средней длиной цепи).

Таблица 1
Реологические характеристики
Пример	Количество Aerosil® 200 (мас.%)	Количество полиэтиленгликоля (мас.%)	Вязкость (100 с-1 /25°С) (мПа/с)	Предел текучести (Па)
1	2,0	2,0	55	8,30
2	1,5	2,0	137	7,13
3	2,0	2,5	207	17,08
4	1,5	2,0	249	7,23
5	1,5	1,0	205	5,01
6	1,5	2,0	149	4,67
7	1,5	3,0	135	4,68
C1	2,0	-	56	0,14
С2	5,0	-	201	4,00
С3	6,0	-	349	9,07
С4	1,5	-	59	0,11

Как видно из таблицы 1, добавление гидрофильного полимера (полиэтиленгликоль) позволяет снижать количество коллоидного диоксида кремния, необходимого для достижения требуемого передела текучести масляного носителя (по меньшей мере 4 Па), поддерживая вязкость при сдвиге на уровне ниже 300 мПа·с. Без добавления гидрофильного полимера пределы текучести выше 4 могут быть достигнуты только при использовании (R) концентраций Aerosil ^®, составляющих 5 мас.% или выше.

При сравнении результатов, полученных при использовании композиции из примера 2 и примера С2, можно видеть, что добавление 2 мас.% полиэтиленгликоля позволяет снижать количество Aerosil^® в 3,33 раза (в пересчете на массу) и при этом сохраняются примерно в 2 раза более высокое значение предела текучести (7,13 по сравнению с 4 Па) и более низкая вязкость при сдвиге (137 по сравнению с 201 мПа·с).

При сравнении других данных, приведенных в таблице 1 для носителей, предлагаемых в настоящем изобретении и общепризнанных (например, ср. пример 1 и пример C1), установлено, что при концентрации Aerosil^® 2% добавление гидрофильного полимера позволяет в значительной степени увеличить значение предела текучести (0,14 по сравнению с 8,0 Па).