способ получения производных 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты

Формула изобретения

1. Способ получения производного 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты формулы 1

где R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой С_1-4 алкильную группу или R ¹ и R² вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклоалкил и где Y представляет собой R^A-CO-, где R ^A выбран из группы алкила или арила с 1-12 атомами углерода,

из его соответствующего производного 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты формулы 2

где R¹, R² и R³ являются такими, как они определены выше, и где X представляет собой галоген,

в присутствии межфазного катализатора и оксилирующего агента, отличающийся тем, что ион четвертичного фосфония формулы 3

где R⁴, R⁵ , R⁶, R⁷ каждый независимо представляет собой алкил, циклоалкил, аралкил или арил с 1-12 атомами углерода,

используют в качестве межфазного катализатора и ион формулы 4

где Y является таким, как он определен выше,

используют в качестве оксилирующего агента,

где R ^A и R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ в случае, если R⁴, R⁵, R ⁶, R⁷ представляют собой арил или аралкил, могут быть замещены заместителями, выбранными из группы галогенов, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкила с 1-6 атомами углерода или нитро.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R^A выбран из группы С ₁-С₄алкила или арила с 6-10 атомами углерода.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве межфазного катализатора используют четвертичную фосфониевую соль формулы 3а

где R⁴, R⁵ , R⁶ и R⁷ являются такими, как они определены выше, и где А представляет собой галоген,

и тем, что кислую соль формулы 4а

где Y является таким, как он определен выше, где М представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл, n представляет собой целое число 1 или 2, в зависимости от валентности М,

используют в качестве оксилирующего агента.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что четвертичную фосфониевую соль формулы За используют в молярном эквивалентном количестве от 0,05 до 0,7 по отношению к количеству соединения формулы 2.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что четвертичную фосфониевую соль формулы 3а используют в молярном эквивалентном количестве от 0,1 до 0,5 по отношению к количеству соединения формулы 2.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что данный способ осуществляют при температуре от 100 до 160°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что данный способ осуществляют при температуре от 110 до 150°С.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы 1 представляет собой трет-бутил-2-{(4R,6S)-2,2-диметил-6-[(метилкарбонилокси)метил]-1,3-диоксан-4-ил}ацетат и тем, что соединение формулы 2 представляет собой трет-бутил-2-[(4R,6S)-6-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способу получения производных 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты формулы 1,

где R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой С_1-4 алкильную группу или где R ¹ и R² вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный циклоалкил, и где Y представляет собой R^А-CO- или R ^В-SO₂-, где R^А , R^В выбраны из группы алкила или арила с 1-12 атомами углерода, из его соответствующего производного 2-(6-замещенной)-1,3-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты формулы 2,

где R¹, R² и R³ являются такими, как они определены выше, и где Х представляет собой галоген, в присутствии межфазного катализатора и оксилирующего агента.

Такой способ известен из ЕР 1024139, где получение соединения формулы 1 из соединения формулы 2 достигается в присутствии четвертичной аммониевой соли (межфазный катализатор) и соли карбоновой кислоты (ацилоксилирующий агент).

Задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить альтернативный способ получения производного 2-(6-замещенной-1,3-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты формулы 1 из его соответствующего производного 2-(6-замещенной)-1,3-диоксан-4-ил)-уксусной кислоты формулы 2.

Эта задача решена согласно данному изобретению путем использования иона четвертичного фосфония формулы 3 в качестве межфазного катализатора,

где R⁴, R⁵ , R⁶, R⁷ каждый независимо представляет собой алкил, циклоалкил, аралкил или арил с 1-12 атомами углерода, и иона формулы 4 в качестве оксилирующего агента,

где Y является таким, как он определен выше. Данная реакция имеет высокий выход.

Ион четвертичного фосфония формулы 3, используемый в качестве межфазного катализатора, и ион формулы 4, используемый в качестве оксилирующего агента, могут находиться в виде четвертичной фосфониевой соли формулы 5,

где Y, R⁴, R ⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как они определены выше. Фосфониевая соль формулы 5 может быть использована в качестве как межфазного катализатора, так и оксилирующего агента. Четвертичная фосфониевая соль формулы 5 может быть получена способами, известными специалисту в данной области техники (например, аналогично получению ацетата тетра-н-бутиламмония, описанному в US 5278313).

В предпочтительном воплощении данного изобретения, межфазный катализатор и оксилирующий агент не представлены в виде одной и той же молекулы. В данном воплощении четвертичную фосфониевую соль формулы 3а,

где R⁴, R⁵ , R⁶ и R⁷ являются такими, как они определены выше, и где А представляет собой анион четвертичной фосфониевой соли и выбран из группы галогенов, например Cl, Br, I, используют в качестве межфазного катализатора, а кислую соль формулы 4а,

где Y является таким, как он определен выше, где М представляет собой щелочной или щелочно-земельный металл, например Li, К, Na, Mg, Са, Ва, и где n представляет собой целое число 1 или 2, в зависимости от валентности М, используют в качестве оксилирующего агента. Предпочтительно М представляет собой К или Na.

В способе по данному изобретению галогены Х предпочтительно представляют собой Cl, Br или I, более предпочтительно Cl.

В способе по данному изобретению R¹, R² и R³ предпочтительно представляют собой С_1-4 алкильную группу, более предпочтительно R¹ и R ² представляют собой метильную или этильную группу, наиболее предпочтительно метильную группу. R³ представляет собой предпочтительно метил или бутил, наиболее предпочтительно третбутил.

В способе по данному изобретению группы Y предпочтительно представлены R^А-CO- или R ^В-SO₂-, где R^А , R^В выбраны из группы C ₁-C₄ алкила или арила с 6-10 атомами углерода. В предпочтительном воплощении Y выбран из группы ацила, более предпочтительно ацетила (где R^A представляет собой СН₃), бензолсульфонила (где R ^В представляет собой бензол), более предпочтительно нитрозамещенного бензолсульфонила (где R^В представляет собой паранитробензол), тозила (где R^В представляет собой параметилбензол) или мезила (где R^В представляет собой метил).

В способе по данному изобретению предпочтительно используют фосфониевую соль формулы 3а или формулы 5, где по меньшей мере три из четырех групп R являются одинаковыми (например, R⁴, R⁵ , R⁶ являются бутилом, а R ⁷ является метилом или R⁴, R ⁵, R⁶ являются фенилом, а R ⁷ является бутилом), более предпочтительна фосфониевая соль, где все четыре группы R являются одинаковыми.

R ^А и R^В и R⁴ , R⁵, R⁶, R ⁷, в случае если R⁴, R ⁵, R⁶, R⁷ представляют собой арил или аралкил, могут быть замещены, например, заместителями, выбранными из группы галогенов, алкокси (например, метокси или этокси) с 1-6 атомами углерода, алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, если R^В представляет собой толуол) или нитро, предпочтительно, когда только R ^А или R^В являются замещенными.

Четвертичную фосфониевую соль формулы 3а предпочтительно используют в молярном эквивалентном количестве от 0,01 до 1,0, более предпочтительно от 0,05 до 0,7, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 по отношению к количеству соединения формулы 2.

Четвертичную фосфониевую соль формулы 5 предпочтительно используют в молярном эквивалентном количестве от 0,8 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно от 1 до 1,5.

Кислую соль формулы 4а предпочтительно используют в молярном эквивалентном количестве от 1 до 5 по отношению к количеству соединения формулы 2. Более предпочтительно, когда используют молярное эквивалентное количество кислой соли формулы 4а от 1 до 4, наиболее предпочтительно от 2 до 3.

Растворители, подходящие для применения в данном изобретении, представляют собой различные органические растворители, известные специалисту в данной области техники. Органические растворители, которые могут быть использованы, представляют собой растворители углеводородного ряда, например бензол, толуол, циклогексан и другие; растворители эфирного ряда, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, метилтретбутиловый эфир, диметоксиэтан и другие; растворители ряда сложных эфиров, например этилацетат, бутилацетат и другие; галогенсодержащие растворители, например метиленхлорид, хлороформ, 1,1,1-трихлорэтан и другие; азотсодержащие растворители, например ацетамид, формамид, ацетонитрил и другие; и апротонные полярные растворители, например диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, гексаметилфосфорный триамид и другие. Предпочтительно, когда используемый растворитель представляет собой апротонный полярный растворитель, более предпочтительно, когда используемый растворитель представляет собой N-метилпирролидон или N,N-диметилформамид. Растворитель может быть использован отдельно или в комбинации с одним или более чем одним растворителем других видов, например N-метилпирролидон в комбинации с толуолом.

Температура, при которой предпочтительно осуществляют способ по данному изобретению, составляет от 80 до 200°С, более предпочтительно от 100 до 160°С, наиболее предпочтительно от 110 до 150°С.

Продукт реакции может быть выделен из реакционной среды, если это желательно, способами, известными специалисту в данной области техники (например, способом, описанным в US 5278313).

Данное изобретение проиллюстрировано следующими ниже примерами. Однако эти примеры не предназначены ограничивать данное изобретение.

Примеры

Пример 1

0,5 молярных эквивалентов тетрабутилфосфония бромида (tetrabutilphosphoniumbromide, TBPB) и 2,5 молярных эквивалентов ацетата калия добавляли к раствору I (третбутил-2-[(4R,6S)-6-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат в растворителе N-метилпирролидоне (1 г/3 мл) при 100°С. Превращение соединения I в присутствии ТВРВ составило 87,6% после 20 часов времени реакции, превращение I в II (третбутил-2-{(4R,6S)-2,2-диметил-6-[(метилкарбонилокси)метил]-1,3-диоксан-4-ил}ацетат) составило 90,3% от этого.

Пример 2

Пример 1 повторили, причем температуру реакции превращения I в II поддерживали при 115°С. Превращение I в присутствии ТВРВ составило 95,1% после 3 часов времени реакции, превращение I в II составило 91% от этого.

Пример 3

0,1 молярных эквивалентов тетрафенилфосфония бромида (tetraphenylphosphoniumbromide, TTB) и 2,5 молярных эквивалентов ацетата калия добавляли к раствору I (третбутил-2-[(4R,6S)-6-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил]ацетат в растворителе N-метилпирррлидоне (1 г/3 мл) при 140°С. Через 20 часов превращение I составило 97%, превращение I в II составило 77,2% от этого.