производные 1н-имидазола, обладающие cb₁ -агонистической, частичной cb₁-агонистической или cb₁-антагонистической активностью

Классы МПК:	C07D233/90 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D295/30 неацилированными C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07C257/18 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец A61K31/4164 1,3-диазолы
Автор(ы):	КРЮСЕ Корнелис Г. (NL), ЛАНГЕ Йосефус Х. М. (NL), ХЕРРЕМАНС Арнольдус Х. Й. (NL), ВАН СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. (NL)
Патентообладатель(и):	СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL)
Приоритеты:	подача заявки: 2002-09-17 публикация патента: 20.05.2007

Описываются производные 1Н-имидазол-4-карбоксамида формулы (I):

производные 1н-имидазола, обладающие cb

где R представляет собой фенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, возможно замещенные; R₁ обозначает фенил, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним гетероатомом N, возможно замещенные; R₂ обозначает Н, C_1-8-алкил; R₃ представляет собой С_2-8-алкил, C_1-8 -алкокси, С_3-8-циклоалкил, бензильную группу, ароматическое кольцо, возможно замещенные; R₄ обозначает атом водорода или галогена, цианогруппу, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или C_1-4 -алкил. Описываются также способы получения таких соединений, фармацевтические композиции. Производные 1H-имидазол-4-карбоксамида являются эффективными агонистами, частичными агонистами или антагонистами каннабиноидных CB₁-рецепторов, которые могут быть полезны при лечении психических и неврологических заболеваний, а также других заболеваний, вовлекающих каннабиноидную нейротрансмиссию. 9 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения

1. Производное 1Н-имидазол-4-карбоксамида формулы (1)

где R представляет собой фенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, и эти группы могут быть замещены 1, 2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, и выбраны из группы, включающей С_1-3-алкоксигруппу, атом галогена, трифторметил;

R₁ представляет собой фенил, возможно замещенный 1, 2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, где Y выбран из группы, включающей С_1-3алкоксигруппу, атом галогена, трифторметил, или R₁ представляет собой пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом N, и это пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо может быть замещено 2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, и обозначают С_1-3алкил;

R₂ представляет собой Н, разветвленный или неразветвленный C_1-8 -алкил;

R₃ представляет собой разветвленный или неразветвленный C_2-8-алкил, C_1-8-алкокси, С_3-8-циклоалкил, и эти группы могут быть замещены гидроксильной группой или 1-3 атомами фтора, или R₃ представляет собой бензильную группу, ароматическое кольцо которых может быть замещено заместителем Z, представляющим атом галогена, или R₃ представляет собой фенильную группу, замещенную заместителем Z, представляющим атом галогена;

или R₃ представляет собой группу NR₅R₆ при условии, что R₂ представляет собой атом водорода, где R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 атомов в цикле, и эта гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (N, О), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, причем указанные гетероциклические группы могут быть замещены С_1-3-алкильной группой;

R₄ представляет собой атом водорода или галогена, или цианогруппу, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или разветвленную или неразветвленную С_1-4 -алкильную группу, и эта C_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода или гидроксильной группой;

и его стереоизомеры и соли.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имида-зол-4-карбоксамид

N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(бензил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(1Н-имидазолил)-карбонил]гексагидро-1Н-азепин

2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1H-имидазол-4-карбоксамид

2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(трет.-бутокси)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(азепан-1-ил)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N-диэтил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-трифторметил-4-хлор-фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(1-адамантил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-N-(н-пентил)-1H-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-трифторметил)-фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифтор-метил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-(трифторметил)-фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(1-циклогексил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N,5-триметил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-морфолинил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифтор-метил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-1-(4-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-М-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2-хлорфенил)-N-циклогексил-1-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-N-(2-(4-фторфенил)этил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-морфолинил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-фторфенилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[с]-2(1Н)-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(транс-4-гидрокси-циклогексил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-4-гидроксипиперидин

1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

N-(эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-(азепан-1-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(морфолин-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-этил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-1H-имидазол-4-карбоксамид

2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклопентин-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1-(4-хлорфенил)-5-циано-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

3. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид формулы

и его соли.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая CB₁-агонистической, частичной CB₁-агонистической или CB₁-антагонистической активностью, содержащая фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в качестве активного компонента.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, отличающийся тем, что соединение по п.1 переводят в форму, приемлемую для введения.

6. Способ получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что получают соединение, где заместители R, R₁-R₃ имеют значения, приведенные в п.1, а заместитель R₄ представляет собой атом водорода или атом галогена или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или С_1-4-алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, реакцией соединения, имеющего формулу (II), (III) или (IV) с соединением формулы R₂ R₃NH.

7. Способ получения соединений, имеющих формулу (II)

где заместитель R₄ представляет собой С_1-4-алкильную группу, и эта C_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или где R₄ представляет собой атом галогена или цианогруппу, формильную, ацетильную, трифторацетильную, фторацетильную, метилсульфанильную или пропионильную группу, отличающийся тем, что заместители R и R₁ имеют значения, определенные в п.1, а заместитель R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С_1-4) или бензильную группу, реакцией соединения, имеющего формулу (II), где заместитель R₄ представляет собой атом водорода, с соединением, имеющим формулу R₄'-X, где Х представляет собой уходящую группу, а заместитель R₄' представляет собой С_1-4-алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или где заместитель R₄' представляет собой атом галогена или цианогруппу, формильную, ацетильную, трифторацетильную, фторацетильную, метилсульфанильную или пропионильную группу, в присутствии сильного не нуклеофильного основания.

8. Способ получения соединения, имеющего формулу (II)

где заместитель R₄ представляет собой разветвленную или неразветвленную C_1-4 -алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, отличающийся тем, что получают соединение, где R, R₁ имеют значения, приведенные в п.1, а заместитель R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С_1-4) или бензильную группу, реакцией соединения, имеющего формулу (V), или его таутомера

где заместители R и R₁ имеют значения, приведенные в п.1, с соединением, имеющим формулу (VI)

где заместитель R₄ представляет собой разветвленную или неразветвленную C_1-4 -алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и заместитель R₈ представляет собой уходящую группу, а заместитель R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную (С_1-4) или бензильную группу.

9. Соединения формулы (IX)

где заместители R и R₄ имеют значения, приведенные в п.1, и где заместитель R₁ представляет собой фенильную или пиридинильную группу, и эти группы замещены 1-4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными и имеют значения, приведенные в п.1, или заместитель R₁ представляет собой пиримидинильную, пиразинильную, пиридазинильную или триазинильную группу, и эти группы могут быть замещены 1-2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными и имеют значения, приведенные в п.1, или заместитель R₁ представляет собой пятичленный ароматический гетероциклический остаток, содержащий один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, а пятичленный ароматический гетероциклический остаток может быть замещен 1-2 заместителями Y и имеют значения, приведенные в п.1, которые могут быть одинаковыми или разными, или заместитель R₁ представляет собой нафтил и заместитель R₉ представляет собой гидроксильную группу, разветвленную или неразветвленную алкокси-(С_1-4)-группу, бензилоксигруппу или атом хлора.

10. Соединения формулы (X)

где заместитель R представляет собой 4-хлорфенильную группу, 4-бромфенильную группу или 4-(трифторметил)фенильную группу.

11. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний заболеваний, таких как психоз, страх, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, нарушения аппетита, ожирение, пагубные привычки, влечение, лекарственная зависимость нейродегенеративные заболевания, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматическое поражение мозга, апоплексический удар, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевание Хантингтона, синдром Tourette, церебральная ишемия, церебральная апоплексия, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, тромбосклероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных расстройств, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 1Н-имидазола, к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько таких соединений в качестве активного компонента.

Такие производные 1Н-имидазола являются эффективными агонистами, частичными агонистами или антагонистами каннабиноидных СВ₁ рецепторов, которые полезны при лечении психических и неврологических заболеваний, а также других заболеваний, включающих каннабиноидную нейротрансмиссию.

Каннабиноиды присутствуют в индийской конопле Cannabis sativa и веками используются в качестве лекарственных средств (Mechoulam R., Feigenbaum J.J., Prog. Med. Chem., 1987, 24, 159). Однако только в последние десять лет исследования в области каннабиноидов выявили основную информацию по каннабиноидным рецепторам и их (эндогенным) агонистам и антагонистам. Открытие и последующее клонирование двух различных подтипов каннабиноидных рецепторов (СВ₁ и СВ₂ ) стимулировало поиск новых антагонистов каннабиноидных рецепторов (Munro S., et al. Nature, 1993, 365, 61; Matsuda L.A, Bonner T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G., Ed., 1995, 117, Academic Press, London). Кроме того, фармацевтические компании заинтересовались разработкой каннабиноидных лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с нарушениями каннабиноидной системы (Consroe P. Neurobiology of Disease, 1998, 5, 534; Pop E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs, 1999, 1, 587; Greenberg, D.A. Drug News Perspect., 1999, 12, 458; Pertwee R.G. Progress in Neurobiology, 2001, 63, 569). В настоящее время известно несколько антагонистов СВ₁ рецепторов. Sanofi описывает их диарилпиразольные аналоги в качестве селективных антагонистов СВ₁ рецепторов. Типичным примером является SR-141716А (Dutta A.K. et al. Med. Chem. Res., 1994, 5, 54; Lan R. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios E.M et al., CNS Drug Rev., 1999, 5, 43). CP-272871 представляет собой производное пиразола, подобное SR-141716А, но менее эффективное и менее селективное к СВ₁ подтипу рецептора, чем SR-141716А (Meschler J.P. et al., Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1315). В качестве антагонистов СВ₁ рецепторов открыты аминоалкилиндолы. Типичным примером является йодопровадолин (АМ-630), который представлен в 1995. АМ-630 является умеренно активным антагонистом СВ₁ рецепторов, проявляя себя при некоторых оценках как слабый частичный агонист (Hosohata K., et al., Life Sc., 1997, 61, PL115). Ученые фирмы Eli Lilly описали арил-ароилзамещенные бензофураны в качестве селективных антагонистов СВ₁ рецепторов (например, LY-320135) (Felder C.C., et al., J. Pharmacol. Exp., Ther., 1998, 284, 291). 3-Алкил-5,5'-дифенилимидазолидин-дионы описаны в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов, которые, как указывается, являются каннабиноидными антагонистами (Kanyonyo M., et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2233). Aventis Pharma заявлены аналоги диарилметиленазетидина в качестве антагонистов СВ₁ рецепторов (Mignani S., et al., патент Франции FR 2783246, 2000; Chem. Abstr., 2000, 132, 236982). Трициклические пиразолы заявлены фирмой Sanofi-Synthelabo в качестве антагонистов СВ₁ рецепторов (Barth F., et al., патент WO 0132663, 2001; Chem. Abstr., 2001, 134, 340504). Интересно, что многие антагонисты СВ₁ рецепторов, как было сообщено, ведут себя как обратимые агонисты in vitro (Landsman, R.S., et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 334, R1). Пиразольные каннабиноиды также представлены как частичные агонисты СВ₁ рецепторов, проявляя in vivo каннабимиметические эффекты (Willey J.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001, 296, 1013). Известен ряд классов агонистов СВ₁ рецепторов, таких как, например, классические каннабиноиды (например, производные 1н-имидазола, обладающие cb ⁹-ТНС), неклассические каннабиноиды, аминоалкилиндолы и эйкозаноиды (например, анандамид). Обзоры дают прекрасные общие сведения по исследованию в области каннабиноидов (Mechoulam R., et al., Prog. Med. Chem., 1998, 35, 199; Lambert D.M. Curr. Med. Chem., 1999, 6, 635; Mechoulam R., et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 1; Williamson E.M., Evans F. J. Drugs, 2000, 60, 1303; Pertwee R., G., Addiction Biology, 2000, 5, 37; Robson P. Br. J. Psychiatry , 2001, 178, 107; Pertwee R.G. Prog. Neurobiol., 2001, 63, 569; Goya Р. and Jagerovic N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529; Pertwee R.G., Gut, 2001, 48, 859).

В настоящее время неожиданно было установлено, что новые производные 1Н-имидазола формулы (I), их пролекарства и соли являются эффективными агонистами, частичными агонистами или антагонистами на каннабиноидных-СВ₁ рецепторах:

где

- R представляет собой фенил, тиенил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, и эти группы могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, из группы, включающей С_1-3-алкил или алкоксигруппу, гидроксигруппу, атом галогена, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил-(С_1-2)-амино, моно- или диалкил-(С_1-2 )-амидогруппу, (С_1-3)-алкоксикарбонил, карбоксил, цианогруппу, карбамоил и ацетил, или R представляет собой нафтил, при условии, что, когда R представляет собой 4-пиридинил, R₄ представляет собой атом галогена или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или разветвленную или неразветвленную С_1-4-алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода, цианогруппой или гидроксильной группой,

- R₁ представляет собой фенил или пиридинил, и эти группы могут быть замещены 1-4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, где Y имеет упомянутые выше значения, или R₁ представляет собой пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил, и эти группы могут быть замещены 1-2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, или R₁ представляет собой пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, и это пятичленное ароматическое гетероциклическое кольцо может быть замещено 1-2 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, или R₁ представляет собой нафтил;

- R₂ представляет собой Н, разветвленный или неразветвленный С_1-8 -алкил, С_3-8-циклоалкил, С_3-8-алкенил, С_5-8-циклоалкенил, и эти группы могут содержать атом серы, кислорода или азота;

- R₃ представляет собой разветвленный или неразветвленный C_2-8-алкил, C_1-8-алкокси, C_5-8-циклоалкилоксигруппу, C_3-8-циклоалкил, C_5-10 -бициклоалкил, C_6-10-трициклоалкил, C_3-8-алкенил, C_5-8-циклоалкенил, и эти группы могут необязательно содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), и эти группы могут быть замещены гидроксильной группой или 1-2 C_1-3-алкильными группами или 1-3 атомами фтора, или R₃ представляет собой бензильную или фенетильную группу, ароматические кольца которых могут быть замещены 1-5 заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или разными, из группы, включающей C_1-3-алкил или алкоксигруппу, гидроксигруппу, атом галогена, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил-(С_1-2)-аминогруппу, моно- или диалкил-(С_1-2)-амидогруппу, (С_1-3)-алкилсульфонил, диметилсульфамидогруппу, (С_1-3)-алкоксикарбонил, карбоксил, трифторметилсульфонил, цианогруппу, карбамоил, сульфамоил и ацетил, или R₃ представляет собой фенильную или пиридинильную группу, и эти группы замещены 1-4 заместителями Z, где Z имеет значения, указанные выше,

или R₃ представляет собой пиридинильную группу, или R₃ представляет собой фенильную группу, при условии, что R₄ представляет собой атом галогена или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или С_1-4 -алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода, циано или гидроксильной группой,

или R₃ представляет собой группу NR₅R₆ при условии, что R₂ представляет собой атом водорода или метильную группу, где

- R₅ и R₆ являются одинаковыми или разными и представляют собой разветвленный или неразветвленный С_1-4-алкил, или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 атомов в цикле, и эта гетероциклическая группу содержит один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, причем указанные гетероциклические группы могут быть замещены С_1-3-алкильной группой или гидроксильной группой, или R₂ и R₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 атомов в цикле, и эта гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (N, O, S), и эти гетероатомы могут быть одинаковыми или разными, причем указанные гетероциклические группы могут быть замещены С_1-3-алкильной группой или гидроксильной группой,

- R₄ представляет собой атом водорода или галогена, или цианогруппу, карбамоил, формил, ацетил, трифторацетил, фторацетил, пропионил, сульфамоил, метансульфонил, метилсульфанил или разветвленную или неразветвленную С_1-4 -алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора или атомами брома, хлора, йода, циано или гидроксильной группой.

Благодаря высокой СВ₁ агонистической, частичной агонистической или антагонистической активности соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы при лечении психических заболеваний, таких как психоз, страх, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, нарушения аппетита, ожирение, пагубные привычки, влечение, лекарственная зависимость, и неврологические заболевания, такие как нейродегенеративные заболевания, слобоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматическое поражение мозга, апоплексический удар, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевание Хантингтона, синдром Tourette, церебральная ишемия, церебральная апоплексия, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, тромбосклероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болезненных нарушений, включая невропатические болезненные расстройства, и другие заболевания, вовлекающие каннабиноидную нейротрансмиссию, в том числе для лечения септического шока, глаукомы, диабета, рака, рвоты, тошноты, желудочно-кишечных расстройств, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.

Сродство соединений настоящего изобретения к каннабиноидным СВ₁ рецепторам определяют с использованием препаратов мембран клеток яичников китайского хомячка (Chinese hamster ovary, СНО), в которые стабильно трансфецирован человеческий каннабиноидный СВ₁ рецептор в конъюгации с [³H]CP-55,940 в качестве радиолиганда. После выдерживания только что приготовленного препарата клеточных мембран с [³H]-лигандом с добавлением или без добавления соединений настоящего изобретения проводят отделение связанного и свободного лиганда путем фильтрации через стекловолоконные фильтры. Радиоактивность на фильтре измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Каннабиноидную СВ₁ антагонистическую активность соединений настоящего изобретения определяют с помощью функциональных исследований с использованием СНО-клеток, в которые устойчиво экспрессированы человеческие каннабиноидные СВ₁ рецепторы. Аденилилциклазу стимулируют с использованием форсколина и определяют количество накопленного циклического АМФ. Сопутствующая активация СВ₁ рецепторов с помощью агонистов СВ₁ рецепторов (например, СР-55940 или (R)-WIN-55212-2) может ослабить индуцированное форсколином накопление цАМФ зависимым от концентрации образом. Такая опосредуемая СВ₁ рецептором реакция может быть подавлена с помощью антагонистов СВ₁ рецепторов, таких как соединения настоящего изобретения.

Каннабиноидная агонистическая активность соединений настоящего изобретения с неполной агонистической активностью может быть определена в соответствии с опубликованными способами, такими как оценка in vivo каннабимиметических эффектов (Wiley J.L., et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013).

Изобретение относится как к рацематам, смесям диастереоизомеров, так и к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I).

Соединения настоящего изобретения могут быть переведены в формы, подходящие для введения, с помощью обычных процессов с использованием вспомогательных веществ и/или жидких или твердых носителей.

Подходящими схемами синтеза соединений настоящего изобретения являются следующие.

Схема синтеза А

Стадия 1: гидролиз сложного эфира соединения формулы (II), где R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С_1-4) или бензильную группу:

Эта реакция дает соединение, имеющее формулу (III):

где R, R₁ и R₄ имеют значения, определенные выше.

Промежуточные соединения, имеющие формулу (II), где R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную (С_1-4) группу или бензильную группу, могут быть получены в соответствии с известными способами, например:

а) I.K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185;

b) N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868;

c) K. Tsuji et al., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 987-995;

d) I.K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647;

e) M. Guillemet et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 547-548.

Стадия 2: взаимодействие соединения, имеющего формулу (III), с соединением, имеющим формулу R₂R₃NH, где заместители R₂ и R₃ имеют значения, которые представлены выше, посредством методов активации и сочетания, такие как образование активного сложного эфира, или в присутствии сочетающих реагентов, таких как DCC, HBTU, BOP или аналогичные реагенты. Эта реакция приводит к желаемому производному 1Н-имидазола формулы (I).

(Информацию по методам активации и сочетания см.: M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New-York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7).

С другой стороны, соединение, имеющее формулу (III), вводят в реакцию с галогенирующим агентом, например, тионилхлоридом (SO₂Cl). Эта реакция приводит к соответствующему карбонилхлориду (IV).

Реакция соединения, имеющего формулу (IV), с соединением, имеющим формулу R₂R₃NH, где заместители R₂ и R₃ имеют определенные выше значения, дает производное 1Н-имидазола, имеющего формулу (I). Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, такого как, например, диизопропилэтиламин (DIPEA) или триэтиламин.

С другой стороны, соединение, имеющее формулу (II), взаимодействует в условиях реакции амидирования с соединением формулы R₂R₃NH, где заместители R₂ и R₃ имеют определенные выше значения, с получением производного 1Н-имидазола, имеющего формулу (I).

Схема синтеза В

Взаимодействие соединения, имеющего формулу (II), где заместитель R₄ представляет собой атом водорода и где заместители R, R₁ и R₇ имеют значения, определенные выше для соединения (II), с соединением, имеющим общую формулу R₄ '-X, где Х представляет собой уходящую группу, а R₄' представляет собой С_1-4-алкильную группу, и эта алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, или где R₄' представляет собой цианогруппу, формильный, ацетильный, трифторацетильный, фторацетильный, метилсульфанильный или пропионильный остаток, или атом галогена. Эту реакцию проводят в присутствии сильного не нуклеофильного основания, такого как диизопропиламид лития (LDA), предпочтительно в безводных условиях в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, и получают соединение, имеющее формулу (II):

где заместители R, R₁ и R₇ имеют значения, определенные выше, и заместитель R₄ представляет собой С_1-4-алкильную группу, и эта алкильная группа может быть замещена с 1-3 атомами фтора, или где заместитель R₄ представляет собой цианогруппу, формильную, ацетильную, трифторацетильную, фторацетильную, метилсульфанильную или пропионильную группу, или атом галогена.

Соединения общей формулы (II), которые получены в соответствии со схемой синтеза В, могут быть превращены в соединения общей формулы (I) аналогично методике, описанной в схеме синтеза А, стадия 1 схемы А или стадия 2 схемы А (см. выше).

Схема синтеза С

Соединения, имеющие формулу (II):

где заместитель R₄ представляет собой разветвленную или неразветвленную С_1-4 -алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и где заместители R, R₁ имеют значения, определенные выше, а заместитель R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С_1-4 ) или бензильную группу, могут быть синтезированы при взаимодействии соединения, имеющего формулу (V) или его таутомера:

где заместители R и R₁ имеют определенные выше значения, с соединением, имеющим формулу (VI):

где заместитель R₄ представляет собой разветвленную или неразветвленную С_1-4 -алкильную группу, и эта С_1-4-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, а заместитель R₈ представляет собой уходящую группу, например атом брома, и заместитель R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С_1-4 ) или бензильную группу. Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, например в 2-пропаноле или в N-метил-2-пирролидиноне (NМП). Добавление кислоты типа трифторуксусной кислоты (ТФУК) во время реакции может увеличить образование соединений, имеющих формулу (II).

(Более подробную информацию по уходящим группам см.: M.B. Smith, J. March, Advanced organic Chemistry, p. 275, 5-th ed., (2001), John Wiley and Sons, New York. ISBN: 0-471-58589-0).

Соединения общей формулы (II), которые могут быть получены в соответствии со схемой синтеза С, могут быть превращены в соединения общей формулы (I) аналогично методике, описанной в схеме синтеза А, стадия 1 схемы А или стадия 2 схемы А (см. выше).

Соединения настоящего изобретения, имеющие формулу (VI), могут быть получены в соответствии с известными способами, например: P.Seifert et al., Helv. Chem. Acta , 1950, 33, 725.

Схема синтеза D

Взаимодействие соединения, имеющего формулу (II):

где заместитель R₄ представляет собой метильную группу и заместители R, R₁ имеют определенные выше значения, а заместитель R₇ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С_1-4) или бензильную группу, с региоселективным бромирующим соединением, таким как N-бромсукцинимид (NBS), в органическом растворителе, таком как CCl₄, в присутствии свободно-радикального ингибитора типа перекиси дибензоила, дает соединение формулы (VII):

где заместители R, R₁ и R₇ имеют определенные выше значения. Взаимодействие соединения, имеющего формулу (VII) (аналогично способу, описанному в работе Mathews, W.B., et al., J. Label. Compds. Radiopharm., 1999, 42, 589), например, с KCl, KI, KF или KCN дает соединение формулы (VIII):

где заместители R, R₁ и R₇ имеют определенные выше значения, а Nu представляет собой атомы хлора, йода, фтора или цианогруппу. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии слабого основания типа NaHCO₃ или в присутствии краун-эфира или криптанда (Более подробную информацию по краун-эфирам и криптандам см.: M.B. Smith and J. March, Advanced organic Chemistry, p. 105, 5th ed. (2001), John Wiley & Sons, New York. ISBN: 0-471-58589-0).

Соединения общих формул (VII) или (VIII), которые получены в соответствии со схемой синтеза D, могут быть превращены в соединения общей формулы (I) аналогично методике, описанной в схеме синтеза А, стадия 1 схемы А или стадия 2 схемы А (см. выше).

Пример 1

Часть А : К 1М раствору бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (70 мл) добавляют по каплям раствор 4-хлоранилина (8,86 г, 69,5 ммоль) в безводном ТГФ в атмосфере азота. После перемешивания смеси в течение 20 мин добавляют раствор 2,4-дихлорбензонитрила (12 г, 70 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в смесь лед-вода (400 мл) и экстрагируют дихлорметаном, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Получают желтое масло (15,7 г). Кристаллизация из смеси дихлорметан/гептан и последующая промывка метил-трет.-бутиловым эфиром дает N-(4-хлорфенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидин (8,66 г, выход 42%) в виде желтого твердого вещества. Температура плавления (Т.пл.): 93-95°С.

Аналогично получен:

N-(4-бромфенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидин. Т.пл.: 117-119°С.

Часть В: Смесь N-(4-хлорфенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидина (2,00 г, 6,68 ммоль), этил-3-бром-2-оксопропаноата (2,65 г, 13,6 ммоль) и NaHCO₃ (1,12 г, 13,3 ммоль) в 2-пропаноле перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в дихлорметане, промывают водой (3×50 мл) и рассолом (3×50 мл). Водные слои экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, получают сырой коричневый продукт (2,0 г). Этот продукт дополнительно очищают колоночной хроматографией (силикагель, гептан/EtOAc = 90/10 (об./об.)), получают этил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,759 г, выход 29%) в виде желтого мала, которое медленно отверждается при стоянии. Температура плавления: 150-152°С; МС: 395 (МН⁺). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): производные 1н-имидазола, обладающие cb 7,91 (с, 1Н), 7,49 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н), 7,29-7,36 (м, 4Н), 7,07 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 4,44 (кв, J=7 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7 Гц, 3Н).

Часть С: Этил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,810 г, 2,06 ммоль) и LiOH (0,173 г, 7,20 ммоль) растворяют в смеси Н₂О/ТГФ (20 мл/20 мл) и перемешивают при 50°С в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме, получают 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту. Добавляют тионилхлорид (60 мл), смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 1 ч и концентрируют в вакууме, получают сырой 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид.

Часть D: Сырой 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид (919 мг, ˜2,39 ммоль), 1-аминопиперидин (0,469 г, 4,69 ммоль) и триэтиламин (0,363 г, 3,59 ммоль) растворяют в дихлорметане и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (3×20 мл), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, дополнительно очищают колоночной хроматографией (этилацетат, силикагель), получают 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (356 мг, выход 26% из расчета на этил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат). Масс-спектр (МС): 449.

Аналогично получены:

2. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 435.

3. N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 438.

4. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 442.

5. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 448.

6. N-(бензил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 470.

7. 1-[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-(1Н-имидазолил)карбонил]гексагидро-1Н-азепин. МС: 448.

8. 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (получен из 2,4-дихлоранилина и 4-хлорбензонитрила). МС: 449.

9. N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (получен из 2,4-дихлоранилина и 4-хлорбензонитрила). МС: 438.

Пример 10

Часть А: Диизопропиламин (2,30 г, 22,8 ммоль) добавляют по каплям к безводному ТГФ (100 мл) в атмосфере азота при 0°С. По каплям добавляют н-BuLi (7,34 мл, 2,5 М раствор в гексане, 18,4 ммоль). Полученный раствор охлаждают до -78°С. По каплям добавляют раствор этил-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (6,0 г, 15,2 ммоль) в безводном ТГФ. Цвет смеси меняется от желтого до фиолетово-коричневого. Смесь при перемешивании нагревают до -40°С и охлаждают до -78°С, оставляют на 30 мин. По каплям добавляют метилйодид (6,44 г, 45,4 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при -78°С, а затем оставляют до достижения комнатной температуры. Полученный раствор гасят водным раствором NH₄Cl, добавляют диэтиловый эфир и органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло (6,4 г). Полученное масло очищают колоночной хроматографией (толуол/EtOAc = 10/2 (об./об.), силикагель), получают чистый этил-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (5,3 г, выход 85%) в виде желтого масла.

Часть В : Этил-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат (0,250 г, 0,61 ммоль) и LiOH (0,052 г, 2,17 ммоль) растворяют в смеси Н₂О/ТГФ (1:1 (об./об.); 50 мл) и перемешивают при 50°С в течение одного часа. Смесь концентрируют, получают сырую 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту. К полученной смеси добавляют SOCl₂ (50 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч. Смесь концентрируют, получают 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид.

Часть С: 2-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбонилхлорид (1,5 г, 3,75 ммоль), 1-аминопиперидин (0,725 г, 7,25 ммоль) и триэтиламин (0,549, 5,44 ммоль) растворяют в дихлорметане и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме, дополнительно очищают колоночной хроматографией (гептан/этилацетат = 1/1 (об./об.), силикагель), получают 2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (0,220 г, выход 13%) в виде белой пены. МС: 463.

Аналогично получены:

11. N-(трет.-бутокси)-2-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 452.

12. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 463. Температура плавления: 165-167°С.

13. N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 452.

14. N-(трет.-бутокси)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт. МС: 468.

15. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 477.

16. 1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт.

17. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т.пл.: >204°С; ТСХ (силикагель, EtOAc); R_f= 0,3.

18. 1-(4-бромфенил)-N-(трет.-бутокси)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт; ТСХ (силикагель, СН₂Cl₂/ацетон = 9/1 (об./об.)): R_f= 0,45.

19. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т.пл.: >140°С; ТСХ (силикагель, EtOAc); R_f= 0,4.

20. 1-(4-бромфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >135-140°С.

21. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Сироп. ТСХ (силикагель, СН₂Cl₂/ацетон = 19/1, (об./об.)); R_f= 0,4.

Пример 22

Часть А: К раствору этил-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (6,10 г, 0,0139 моль) в ТГФ (70 мл) при перемешивании добавляют LiOH (0,67 г, 0,0278 моль) и воду (70 мл). Полученную смесь перемешивают 16 ч при 50°С, получают прозрачный раствор. После охлаждения до комнатной температуры добавляют HCl (1 н. раствор, 28 мл), получают маслянистый осадок, который полностью затвердевает по окончании перемешивания и при добавлении воды (70 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получают 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (4,92 г, выход 86%). Температура плавления: 138-142°С.

Часть В: К суспензии 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (1,23 г, 2,99 ммоль) в сухом ацетоне (40 мл) при перемешивании последовательно добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (1,15 мл, 6,6 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) (1,36 г, 3,6 ммоль) и 1-аминопиперидин (0,39 мл, 3,6 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и добавляют водный раствор NaHCO₃. Собирают этилацетатный слой, промывают водой и рассолом, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением сырого твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (830 мг, выход 56%). Температура плавления: 219-221°С.

Аналогично получены:

23. N-(трет.-бутокси)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт. ТСХ (силикагель, Et₂O); R_f = 0,3.

24. 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 238-240°С.

25. N-(азепан-1-ил)-1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 201-204°С.

26. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 475.

27. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 474.

28. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 220°С.

29. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177-179°С.

30. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 217-218°С.

31. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 175-176°С.

32. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 184-185°С.

33. N-циклогексил-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 157-159°С.

34. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 115°С.

35. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 178-179°С.

36. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 175-176°С.

37. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N-диэтил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177-179°С.

38. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 172°С.

39. 1-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 219°С.

40. N-(1-адамантил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 288°С.

41. 1-(4-хлорфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 149°С.

42. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(пиридин-3-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 165-170°С.

43. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-(1-пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 195°С.

44. 2-(2,4-дихлорфенил)-(1-пиридин-3-ил)-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 117°С.

Пример 45

Часть А: Растворяют 2,4-дихлорбензоилхлорид (40,0 г, 0,19 моль) в тетрагидрофуране (1 л). Затем к полученному раствору при перемешивании последовательно добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (73,4 мл 2,2 мольных эквивалента) и 4-(трифторметил)фениламин (30,7 г, 0,19 моль). Через один час смесь концентрируют в вакууме, получают масло. Полученное масло кристаллизуют из этанола, получают чистый 2,4-дихлор-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид (53,2 г, выход 83%). ¹Н-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆): производные 1н-имидазола, обладающие cb 10,90 (ушир.с, 1Н), 7,91 (ушир.д, J=8 Гц, 2Н), 7,63-7,77 (м, 4Н), 7,57 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н).

Часть В: Растворяют 2,4-дихлор-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид (19,0 г, 0,057 моль) в бензоле (150 мл) и добавляют PCl₅ (13,0 г, 1,1 молярный эквивалент). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение двух часов, дают достичь комнатной температуры и концентрируют в вакууме, получают остаток. Полученный остаток растворяют в безводном ТГФ, охлаждают до 0°С и переносят в автоклав. Из лабораторной колбы быстро добавляют избыток NH₃ и смесь перемешивают при комнатной температуре 50 ч. Добавляют смесь этилацетата и водного раствора NaHCO₃. Этилацетатный слой собирают, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/1 (об./об.), силикагель), получают чистый 2,4-дихлор-N-(4-трифторметил)фенил)бензолкарбоксамид (16,9 г, выход 89%). Температура плавления: 108-109°С.

Часть С: Растворяют 2,4-дихлор-N-(4-трифторметил)фенил)бензолкарбоксамидин (15,0 г, 0,0450 моль) в 2-пропаноле и последовательно добавляют этил-3-бром-2-оксобутаноат (20,8 г, 2 молярных эквивалента) и NaHCO₃. Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 40 ч и позволяют достичь комнатной температуры. Удаляют 2-пропанол в вакууме, добавляют этилацетат к остатку и органический слой промывают NaHCO₃ (5%-й водный раствор). Собирают этилацетатный слой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/3 (об./об.), силикагель) и дополнительно очищают кристаллизацией из циклогексана, получают этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (10,45 г, выход 52%) в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 160-162°С.

Часть D: Полученный этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат превращают в 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (температура плавления: 224-226°С), и эту карбоновую кислоту превращают в 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (температура плавления: 173-174°С) по методике, описанной выше в примере 22.

Аналогично получены:

46. 2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >200°С (с разложением).

47. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 178-179°С.

48. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 199-200°С.

Пример 49

Часть А: Растворяют N-(4-метоксифенил)-2,4-дихлорбензолкарбоксамидин (15,0 г, 50,8 ммоль) в 2-пропаноле и последовательно добавляют этил 3-бром-2-оксобутаноат (23,5 г, 2 молярных эквивалента) и NaHCO₃ (8,5 г, 2 молярных эквивалента). Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 40 ч и дают достичь комнатной температуры. Удаляют 2-пропанол в вакууме, к остатку добавляют этилацетат и полученный органический слой промывают NaHCO₃ (5%-й водный раствор). Собирают этилацетатный слой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/3 (об./об.), силикагель)), получают этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (8,61 г, выход 42%) в виде твердого вещества.¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): производные 1н-имидазола, обладающие cb 7,33 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н), 7,03(дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 6,85 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J=7 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 1,43 (т, J=7 Гц, 3Н).

Часть В : К раствору этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (8,00 г, 0,0198 моль) в ТГФ (80 мл) при перемешивании добавляют LiOH (0,59 г, 2 молярных эквивалента) и воду (80 мл). Полученную смесь перемешивают 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют HCl (2 н. раствор, 12,3 мл), получают маслянистый осадок. После добавления воды и экстракции этилацетатом, этилацетатный слой собирают, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и сушат, получают 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (4,04 г, выход 87%) в виде светло-серого твердого вещества. Температура плавления: 189-191°С.

Часть С: К 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоте (1,00 г, 2,65 ммоль) в сухом ацетонитриле (25 мл) последовательно добавляют диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (1,02 мл, 2,2 мольных эквивалента), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) (1,21 г, 1,2 молярных эквивалента) и полученный раствор перемешивают 15 мин. Добавляют циклогексиламин (0,36 мл, 1,2 молярных эквивалента). После перемешивания в течение 50 ч полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и добавляют водный раствор NaHCO₃. Дихлорметановый слой собирают, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток дополнительно очищают колоночной хроматографией (градиент: дихлорметан производные 1н-имидазола, обладающие cb дихлорметан/метанол = 99/1 (об./об.), силикагель), получают N-(1-циклогексил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (1,03 г, выход 85%). Температура плавления: 160-161°С.

Аналогично получены:

50. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N,N,5-триметил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 101-104°С.

51. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 464 (МН⁺).

52. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-морфолинил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 466 (МН⁺).

53. N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 478 (МН⁺).

54. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 463.

55. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 451.

56. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. МС: 489. Температура плавления: 123-126°С.

57. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 212°С.

58. 1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 165°С.

59. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 131°С.

60. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >256°С.

61. N-циклогексил-1-(4-хлорфенил)-2-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 201°С.

62. 2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 223-224°С.

63. 2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1-(4-метоксифенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: >90°С (с разложением).

64. N-циклогексил-1-(4-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 229-230°С.

65. 1-(4-хлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-2-(2-трифторметил)-4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Аморфный продукт.

66. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 195°С.

67. 1-(4-хлорфенил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 115°С.

68. 1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 188°С.

69. 1-(4-хлорфенил)-N-(циклогексил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 188-189°С.

70. 1-(4-хлорфенил)-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 208-210°С.

71. 2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 236-238°С.

72. 2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 97-102°С.

73. 2-(2-хлорфенил)-N-циклогексил-1-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 180-182,5°С.

74. 2-(2-хлорфенил)-1-(3-фторфенил)-N-(2-(4-фторфенил)этил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 123,5-126°С.

75. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 146°С.

76. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-морфолинил))-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 223°С.

77. N-(1-азепанил)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177°С.

78. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 149°С.

79. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: масло.

80. 1-(4-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-этил-N-(4-фторфенилметил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т.пл.: аморфный продукт.

81. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1Н)-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Т. пл.: 143-146°С.

82. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 91-95°С.

83. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 128-133°С.

84. N-(Экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 194-195°С.

85. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 128-133°С.

86. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-( транс-4-гидроксициклогексил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 160°С (с разложением).

87. 1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-4-гидроксипиперидин. Температура плавления: аморфный продукт.

88. 1-{[1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Температура плавления: 143-146°С.

89. N-(Эндо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 194-195°С.

90. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(4-фторбензил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 165-166°С.

91. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(н.-пентил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Масло.

92. N-(азепан-1-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 147-149°С.

93. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(пирролидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 205-206°С.

94. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(морфолин-4-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 225°С (с разложением).

95. 2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 227°С.

96. N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 236°С.

97. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 144-146°С.

98. N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 206-208°С.

99. N-циклогексил-2-(1,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)-5-этил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 195-196°С.

100. N-циклогексил-2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 198-199°С.

101. 2-(2,5-дихлорфенил)-5-этил-1-фенил-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 207-208°С.

102. 1-(4-хлорфенил)-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 211-213°С.

103. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-5-метил-2-(3-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 188-190°С.

104. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 177°С.

105. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 138-140°С.

106. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-N-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 232°С.

107. 1-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 172°С.

108. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогептил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 154-156°С.

Пример 109

Часть А: Этил 1-(4-бромфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат превращают в этил 1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат аналогично опубликованной методике (N.Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 857-868) с использованием избытка SO₂Cl₂ в дихлорэтане при кипячении с обратным холодильником в течение 50 ч.

Часть В : Этил 1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат превращают в 1-(4-бромфенил)-5-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (температура плавления: >150°С; R_f (силикагель, EtOAc) ˜0,35) аналогично методике, описанной выше в примере 22.¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): производные 1н-имидазола, обладающие cb 7,85 (ушир.с, 1Н), 7,52 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,01 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 2,85-2,92 (м, 4Н), 1,72-1,80 (м, 4Н), 1,40-1,44 (м, 2Н).

Пример 110

Часть А: К раствору 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (18,38 г, 50 ммоль) в толуоле (200 мл) в атмосфере азота при перемешивании добавляют ди-трет.-бутилацеталь N,N-диметилформамида (50 мл), и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют и добавляют диэтиловый эфир. Полученный раствор дважды промывают водой, сушат над MgSO₄ , фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают чистый трет.-бутил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (10,35 г, выход 49%). Температура плавления: 179-181°С.

Часть В: Диизопропиламид лития (LDA) (5,25 мл, 2М раствор в ТГФ, 0,0105 моль) добавляют по каплям к охлажденному раствору (-70°С) трет.-бутил-1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (4,24 г, 0,010 моль) в безводном ТГФ (80 мл) в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивают один час. Добавляют по каплям раствор п-толуолсульфонилцианида (1,88 г, 0,011 моль) в безводном ТГФ (20 мл) и полученный красный раствор перемешивают один час при -70°С, а затем дают достичь комнатной температуры. Добавляют диэтиловый эфир, и полученный раствор гасят водой и фильтруют через hyflo. Органический слой собирают и промывают водой, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают масло. Полученное масло очищают колоночной хроматографией (дихлорметан, силикагель), получают 3,4 г трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата. Перекристаллизация из диизопропилового эфира дает кристаллический трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (2,57 г, выход 57%). Температура плавления: 210-212°С.

Аналогично получен:

трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилат.¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): производные 1н-имидазола, обладающие cb 7,38 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,34 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1Н), 7,03 (дт, J=8 Гц, J=2 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,63 (с, 9Н).

Часть С : К раствору трет.-бутил 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-циано-1Н-имидазол-4-карбоксилата (2,57 г, 5,73 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют трифторуксусную кислоту, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (1,95 г, выход 87%). Температура плавления: 200-202°С (с разложением).

Часть D: 1-(4-Хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту превращают в 1-(4-хлорфенил)-5-циано-2-(2,4-дихлорфенил)-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид с выходом 60% аналогично методике, описанной выше в примере 22, часть В. Температура плавления: 231-233,5°С.

Аналогично получены:

111. 1-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-N-(пиперидин-1-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 196-201°С.

112. 1-(4-хлорфенил)-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-5-йод-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 226-230°С.

113. 1-(4-хлорфенил)-5-циано-N-циклогексил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид. Температура плавления: 157-158°С.

Фармакологические свойства соединений изобретения

В приведенной ниже таблице из 113 рабочих примеров РСТ/ЕР02/10434 (WO 03/027076, SPW0112) собраны доступные фармакологические данные. Приведенная таблица также содержит некоторые новые примеры.

Таблица
1 -агонистической, частичной cb₁-агонистической или cb₁-антагонистической активностью, патент № 2299200" SRC="" height=100 BORDER="0">							hCB₁
Пр.	R	R₁	R₂	R₃		R₄	pK_i	рА₂

96	Фенил	2,5-диCl-фенил	Н	Циклогексил		СН₃	8.2
100	Фенил	2,5-диCl-фенил	Н	Циклогексил		Этил
95	Фенил	2,5-диCl-фенил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃	7.2
101	Фенил	2,5-диCl-фенил	Н	Пиперидин-1-ил		Этил
99	Фенил	1,5-диМе-1Н-пиррол-2-ил	Н	Циклогексил		Этил

73	3-Фторфенил	2-Cl-фенил	Н	Циклогексил		СН₃	7.9
71	3-Фторфенил	2-Cl-фенил	Н	Пиперидин-2-ил		СН₃	7.4
74	3-Фторфенил	2-Cl-фенил	Н	2-(4-F-фенил)-этил		СН₃	6.4

32	4-Фторфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		Н	7.6
64	4-Фторфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		СН₃
31	4-Фторфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Н	6.7
62	4-Фторфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃	7.5	7.7

21	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	н-пентил		Этил	7.5	>9.0
23	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	O-трет.-бутил		Н	6.4	9.0
16	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	O-трет.-бутил		СН₃	6.2	7.8
18	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	O-трет.-бутил		Этил
20	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		Этил	7.0	>9.0
24	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пирролидин-1-ил		Н
22	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Н	6.4	8.0
109	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Cl	6.6	8.8
17	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃	7.3	8.8
19	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Этил	7.5	8.9
25	4-Бромфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Азепан-1-ил		Н	6.9	8.0

69	4-Хлорфенил	1,5-диМе-1Н-пиррол-2-ил	Н	Циклогексил		СН₃	7.4
70	4-Хлорфенил	1,5-диМе-1Н-пиррол-2-ил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃	8.3
103	4-Хлорфенил	3-Me-пиридин-2-ил	Н	Циклогексил		СН₃
102	4-Хлорфенил	3-Ме-пиридин-2-ил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃
33	4-Хлорфенил	2-фтор-4-хлорфенил	Н	Циклогексил		Н	6.3
68	4-Хлорфенил	2-фтор-4-хлорфенил	Н	Циклогексил		СН₃	6.7
67	4-Хлорфенил	2-фтор-4-хлорфенил	Н	Н-пентил		СН₃	6.4
30	4-Хлорфенил	2-фтор-4-хлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Н	7.6
66	4-Хлорфенил	2-фтор-4-хлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃	6.3
50	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	СН₃	Метил		СН₃	8.3
37	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Этил	Этил		Н
85	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	2-Фторэтил		СН₃	7.6
4	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Фенил		Н	6.9
82	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Фенил		СН₃	8.6
104	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	3-CF₃-фенил		СН₃	8.2
6	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	СН₃	Бензил		Н	7.2	7.3
105	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	3-CF₃-фенил		СН₃	7.5
106	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	4-CF₃-фенил		СН₃	7.0	8.9
27	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	4-Фторбензил		Н	7.2	8.4
90	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	4-Фторбензил		СН₃	8.0
108	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогептил		СН₃	8.1	9.1
107	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклопентил		СН₃	6.8	8.9
Новый	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		SO₂CH₃	7.2
Новый	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		SCH₃	7.2
5	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		Н	7.1	8.1
113	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		Циан	7.8
112	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогексил		Йод	8.2
86	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	4-ОН-Циклогексил		СН₃	6.9	7.8
108	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Циклогептил		СН₃	8.1	9.1
92	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	1-азепанил		СН₃	7.2	8.8
89	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Эндобицикло[2. 2]гепт-2-ил		СН₃	8.2
84	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Экзобицикло[2. 2]гепт-2-ил		СН₃	7.8	8.9
94	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Морфолин-4-ил		СН₃	7.0	7.5
91	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	н-пентил		СН₃	7.5
3	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	O-трет.-бутил		Н	6.8	7.5
13	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	O-трет.-бутил		СН₃	7.1	8.5
14	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	O-трет.-бутил		Этил	7.0	9.9
1	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Н	7.9	8.2
12	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃	7.9	8.9
Новый	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		CH₂F	7.2
Новый	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₂ОН	7.5
15	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Этил	8.0	9.3
110	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Циан	7.5	8.6
111	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Иод	8.2	8.6
Новый	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Бром	8.0	8.6
Новый	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		SO₂ СН₃	7.8	8.5
Новый	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		SCH₃	7.9	9.2
2	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		Н	7.0	7.6
93	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Пиперидин-1-ил		СН₃	7.7	8.2
83	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	Тетрагидро-2-Н-пиран-1-илокси-		СН₃	8.4
26	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н	1 -агонистической, частичной cb₁-агонистической или cb₁-антагонистической активностью, патент № 2299200" SRC="" height=100 BORDER="0" TI="CF" HE="13" WI="25">		Н	6.3	8.0
81	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Н			СН₃	7.5	9.8
7	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	Гексагидроазепин-1-ил*			Н
87	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	4-Гидроксипиперидин-1-ил*			СН₃	6.8
88	4-Хлорфенил	2,4-дихлорфенил	1,2,3,4-ретрагидро-изохинолин-1-ил*			СН₃
40	4-Хлорфенил	2-CF₃-4хлорфенил	Н		1-адамантил	Н
41	4-Хлорфенил	2-CF₃-4-хлорфенил	Н		2,2,2-трифтор-	Н
					Этил
65	4-Хлорфенил	2-CF₃-4-хлорфенил	Н		н-пентил	СН₃
38	4-Хлорфенил	2-CF₃-4-хлорфенил	Н		Циклогексил	Н	6.7	7.7
57	4-Хлорфенил	2-CF₃-4-хлорфенил	Н		Циклогексил	СН₃
39	4-Хлорфенил	2-CF₃-4-хлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	Н	6.5	7.3
58	4-Хлорфенил	2-CF₃-4-хлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	СН₃	6.7
29	4-Хлорфенил	2-ОСН₃-4-Clфенил	Н		Циклогексил	Н	6.4	7.0
61	4-Хлорфенил	2-ОСН₃ -4-Clфенил	Н		Циклогексил	СН₃
34	4-Хлорфенил	2-ОСН₃-4-Clфенил	Н		н-пентил	Н
59	4-Хлорфенил	2-ОСН₃-4-Clфенил	Н		н-пентил	СН₃	6.3
28	4-Хлорфенил	2-ОСН₃-4-Clфенил	Н		Пиперидин-1-ил	Н	7.2
60	4-Хлорфенил	2-ОСН₃ -4-Clфенил	Н		Пиперидин-1-ил	СН₃

48	4-CF₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	Н	6,5	9.6
47	4-CF₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	СН₃	6.8
46	4-CF₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	Н	7.3	8.2
45	4-CF₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	СН₃	7.8	8.8

36	4-ОСН₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	Н	6.8	8.2
49	4-ОСН₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	СН₃	6.9
35	4-ОСН₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин -1-ил	Н	7.3
63	4-ОСН₃-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	СН₃	7.1	9.0

97	2,5-диF-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	СН₃	7.3
98	2,5-диF-Фенил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	Этил	7.8

9	2,4-диCl-Фенил	4-хлорфенил	Н		O-трет.-бутил	Н	6.2
11	2,4-диCl-Фенил	4-хлорфенил	Н		O-трет.-бутил	СН₃	6.3
8	2,4-диCl-Фенил	4-хлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	Н
10	2,4-диCl-Фенил	4-хлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	СН₃	6.5	8.1

44	Пиридин-3-ил	2,4-дихлорфенил	Н		н-пентил	Н
43	Пиридин-3-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	Н
42	Пиридин-3-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	Н	6.2

Новый	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	Этил	7.9
55	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		н-пентил	СН₃	7.3
79	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Н-пентил	Этил	7.8
54	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	СН₃	7.0
78	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Циклогексил	Этил	8.5
51	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	СН₃	7.3	8.7
75	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Пиперидин-1-ил	Этил	7.0
52	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Морфолин-1-ил	СН₃	6.3	8.6
76	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		Морфолин-1-ил	Этил	6.6
56	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		4-Фторбензил	СН₃	6.8
80	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		2-(4-F-фенил)этил	Этил	6.5
53	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		1-Азепанил	СН₃	7.3
77	4-Cl-пиридин-2-ил	2,4-дихлорфенил	Н		1-Азепанил	Этил	7.5
* включая атом азота, к которому присоединены R₂ и R₃, в общей формуле.

Класс C07D233/90 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

ингибиторы с-fms киназы - патент 2475483 (20.02.2013)
фунгицидные n-циклоалкилбензиламидные производные - патент 2419616 (27.05.2011)

гетероциклиламидозамещенные производные имидазола - патент 2415851 (10.04.2011)
производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2 - патент 2410377 (27.01.2011)
производные тетралина и индана и их применения - патент 2396255 (10.08.2010)
варианты имидазола в качестве модуляторов рецептора гамма-аминомасляной кислоты (gaba) для лечения желудочно-кишечных (жк) расстройств - патент 2389722 (20.05.2010)
производные имидазолина, обладающие cb1-антагонистической активностью - патент 2357958 (10.06.2009)
тетразамещенные производные имидазола в качестве модуляторов рецепторов cb1 каннабиноидов с высокой селективностью к подтипам рецепторов cb1/cb2 - патент 2354650 (10.05.2009)
новые обратные агонисты рецептора св1 - патент 2339618 (27.11.2008)
фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора - патент 2284323 (27.09.2006)

Класс C07D295/30 неацилированными

способ получения n-аминопиперидина и его солей - патент 2373196 (20.11.2009)
способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина - патент 2095355 (10.11.1997)

Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида - патент 2529468 (27.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы - патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2525115 (10.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора - патент 2524245 (27.07.2014)
способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана - патент 2524212 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов - патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)
режим дозирования ингибиторов комт - патент 2518483 (10.06.2014)

Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы - патент 2528229 (10.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина - патент 2527269 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение - патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты - патент 2525115 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения - патент 2522456 (10.07.2014)
производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы - патент 2522444 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов - патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)
производные 4-изопропилфенилглюцита в качестве ингибиторов sglt1 - патент 2518896 (10.06.2014)

Класс C07C257/18 с атомами углерода амидиновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

способ получения n-4-нитрофенилбензамидина - патент 2480452 (27.04.2013)
тартратные производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa - патент 2446160 (27.03.2012)
способ получения n'-бензоил-n-замещенных амидинов 3-феноксибензойной кислоты или ее производных - патент 2408575 (10.01.2011)
новое производное ариламидина или его соль - патент 2299195 (20.05.2007)
производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения - патент 2268257 (20.01.2006)
ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе - патент 2252935 (27.05.2005)
производные бифенила, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения, лекарственное средство - патент 2219166 (20.12.2003)
производные бензамидина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство - патент 2203897 (10.05.2003)
производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида, промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция - патент 2202539 (20.04.2003)
фенилглициновые производные - патент 2198871 (20.02.2003)

Класс A61K31/4164 1,3-диазолы

способ повышения биоцидного и лечебного действия крема - суспензии с метронидазолом - патент 2527330 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 - патент 2526256 (20.08.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия - патент 2518741 (10.06.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола - патент 2518740 (10.06.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта - патент 2514109 (27.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта - патент 2508101 (27.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения - патент 2506260 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения - патент 2503663 (10.01.2014)
фенилимидазольные соединения - патент 2497811 (10.11.2013)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов - патент 2489147 (10.08.2013)

производные 1н-имидазола, обладающие cb1 -агонистической, частичной cb1-агонистической или cb1-антагонистической активностью

Формула изобретения

Описание изобретения к патенту

производные 1н-имидазола, обладающие cb₁ -агонистической, частичной cb₁-агонистической или cb₁-антагонистической активностью