способ диагностики синдрома системной воспалительной реакции по основным системам жизнеобеспечения

Формула изобретения

Способ оценки развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), отличающийся тем, что определяют: наличие маркеров системного повреждения - А, где А-0 соответствует - «наличие потенциально опасного повреждения не выявлено»; А-1 соответствует наличию «выраженной альтерации с генерализацией маркеров повреждения, а именно: переливание несовместимой группы крови, тяжелые травмы с кровопотерей более 1 л или повреждением внутренних органов, ожоги 3-4 степени более 10% площади тела, тяжелые отравления, острые гнойно-воспалительные заболевания с 2-4 критериями SIRS, развитие системной анафилактической реакции»; А-2 соответствует наличию «повреждения, являющегося фактором риска критических состояний»; выраженность системной воспалительной реакции - В, где В-1 соответствует наличию D-димеров >3 мкг/мл или фибрин-мономерных комплексов >20 мкг/мл; наличие «ранних» маркеров микроциркуляторного органного повреждения - С, где С-1 - соответствует уровню миоглобина крови >60 нг/мл при отсутствии выраженного повреждения мышечной ткани или >800 нг/мл без условий травмы, или уровню тропонина I - 0.2-1,0 нг/мл или>1 мл при исключении первичного инфаркта миокарда; затем оценивают органную дисфункцию по шкале SOFA и осуществляют констатацию критического состояния - D, где D-1 соответствует выявленным по шкале SOFA - 2-5 баллам; D-2 - соответствует констатации критического состояния в случаях: 1) SOFA - 6-24 баллов, 2) SOFA - 2-5 баллов при наличии клинических признаков полиорганной недостаточности/дисфункции, 3) наличие шока, или декомпенсированной фазы ДВС-синдрома; и определяют наличие факторов риска развития критического состояния, где F-1 соответствует наличию дополнительных факторов риска: возраст >60 лет, иммунодефицитные состояния, сахарный диабет, наличие в анамнезе хронической сердечно-сосудистой или легочной недостаточности, и при выявлении А-1 и В-1 диагностируют ССВР; при наличии А-1 и В-1, а также С-1 или D-1 и F-1, или наличии А-2 прогнозируют риск развития критического состояния при ССВР; при наличии D-2 и/или А-2 диагностируют критическое состояние.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к медицине критических состояний, и предусматривает создание способа оценки развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) исходя из расчета множественного алгоритма, отражающего динамику изменений показателей, характеризующих деятельность основных систем жизнеобеспечения организма.

Системное воспаление является типовым патологическим процессом, лежащим в основе патогенеза многих заболеваний и синдромов (Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии. Руководство для врачей. - Новосибирск.: 1997, Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. Системное воспаление как типовой патологический процесс. - Вестник медицинской академической науки. - 2004. - №4. - С.17-20).

С позиции ССВР в настоящее время рассматриваются сепсис, тяжелые травмы различной локализации и этиологии, краш-синдром, тяжелые некрозы (инсульты, инфаркты), хроническая обструктивная болезнь легких, гипертензия беременных и многие другие критические состояния (Романов Ю.А., Маркина В.В., Антохин А.И. и др. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. - М., 1996, Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», С-Пб.: Невский диалект. - 1998. - 512 с., Медвинский И.Д., Зислин Б.Д., Юрченко Л.Н. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза //Анестезиология и реаниматология. - 2000. - №3. - С.48-52, Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation //Critical Care Medicine - 1996. - V.24 - N.1 - p.163-72).

В настоящее время клинико-лабораторные критерии ССВР в недостаточной степени позволяют прогнозировать развитие тяжелых осложнений (шок, полиорганную недостаточность/дисфункцию, тромбоэмболии и другие критические состояния), а используемые в этих целях критерии (шкалы) предназначены только для диагностики уже развившейся патологии и не предусматривают прогноз ее развития с ранних сроков заболевания (Марино П.Л. Интенсивная терапия. - М., 1998., Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний - М.: Медицина, 1997. - 236 с.; Ерюхин И.А. Концепция функциональных профилей в методологии прогнозирования последствий экстремального состояния организма //Клиническая медицина и патофизиология. - 1995. - №2. - С.12-17).

Аналогом данного изобретения являются 4 критерия синдрома СВР, которые были приняты Североамериканской согласительной конференцией ACCP/SCCM (R.Bone et al., 1992). Для диагностики необходимо проявление двух или более признаков: 1) температура 38°С или 36°С 2) ЧСС 90/мин; 3) ЧД >20/мин или гипервентиляция (PaCO ₂ 32 мм рт.ст.); 4) Лейкоциты крови >12×10 ⁹/мл или <4×10⁹/мл, или незрелых форм >10% при наличии очага инфекции, тяжелого некроза или травмы. В 2002 г. на международной конференции 5 авторитетных медицинских обществ, включая Американский Колледж Торакальных Врачей и Американское Торакальное Общество (SCCM/ESICM/АССР/ATS/SIS), посвященной определению сепсиса, ведущими экспертами Европы и Северной Америки было предложено расширить число клинико-лабораторных критериев диагностики инфекционного варианта ССВР, а именно: содержание C-реактивного белка в крови >2 стандартных отклонений от нормы и содержание прокальцитонина в крови >2 стандартных отклонений от нормы.

Существенным недостатком этого диагностического комплекса является то, что данный симптомокомплекс не базируется на определение в крови ключевых факторов патогенеза ССВР, а именно «гормонов воспаления» - цитокинов (Симбирцев А.С.Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. - Том 1, №1, 2002. - С.9-15, Пальцев, М.А. Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия - М.: Медицина, 1995, Серов В.В. Общепатологические подходы познания болезни. - Саратов. - 1998. - 184 с.).

Данные критерии ССВР в большей степени отражают системную составляющую классического воспаления, механизмы которого в большинстве случаев не лежат в основе критических состояний. Феномен системного воспаления как типового патологического процесса определяется генерализацией базовых механизмов воспаления запрограммированных для действия в зоне очага, включая вовлечение в цитокиногенез основной массы эндотелия, микротромбообразование, внутрисосудистую активацию лейкоцитов, системы комплемента и др. (Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. Системное воспаление как типовой патологический процесс. - Вестник медицинской академической науки. - 2004. - №4. - С.17-20).

Кроме того, процесс воспаления, в том числе и системного воспаления, включает в себя не только развитие воспалительной реактивности, но и другие составляющие, и, следовательно, требует комплексной многофакторной оценки (Патофизиология: практикум/ Под ред. В.Ю.Шанина. - С.-Пб: Питер, 2002. - 736 с. - (Серия «Национальная медицинская библиотека»).

Ближайшим аналогом изобретения является шкала оценки органной/полиорганной дисфункции SOFA (1995 г.).

Баллы	0	1	2	3	4
Дыхание (PaO2 /FiO2)	>400	<400	<300	<200 с респираторной поддержкой	<100 тоже
Коагуляция (тромбоциты в 10 3 на мкл)	>150	<150	<100	<50	<20
Печень (общий билирубин, ммоль/л)	<20	20-32	33-101	102-204	>204
Артериальная гипотензия	Нет	Адср <70 мм рт.ст.	Допамин <5 или допутамин (любые дозы)*	Допамин >5 или адреналин/н орадр-н <0,1	Допамин>5 или адр-н/ норадр-н >0,1
ЦНС, шкала Глазго	15	13-14	10-12	6-9	<6
Почки (креатинин, ммоль/л или объем мочеотделения)	<110	110-170	171-299	300-440	>440
				<500 мл/сутки	<200 мл/сутки
* - АД ср. остается<70 мм рт.ст., несмотря на введение препаратов не менее одного часа (мкг/кг/мин).

Данная шкала является наиболее современным методом диагностики и количественной оценки органной дисфункции (Vincent J.L., Moreno R., Takala J. et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure//Intensive Care Med. - 1996, - Vol.22 - P.707-710; Vincent J.L., Mendonta de A. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective stude //I bid. - 1998. - Vol.26. - P.1793-1800).

Так, об органной дисфункции свидетельствует выявление у пациента 2 и более баллов, а 6-24 балла говорят в пользу наличия различной степени выраженности критического состояния. В то же время эта шкала статична, оценивает состояние организма на момент исследования, исключает возможность анализа динамики изменений показателей, характеризующих состояние основных систем жизнеобеспечения, и не пригодна для прогнозирования ССВР, являющегося основой развития критического состояния различной этиологии. Практическое использование шкалы не дает из-за перечисленных выше недостатков объективной оценки состояния пациента, что не позволяет адекватно осуществить выбор варианта лечения, профилактики и последующей реабилитации. (Шано В.П., Гюльмамедов Ф.И., Нестеренко А.Н. и др. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS - синдрома системного воспалительного ответа //Анестезиол. и реаниматол. - 1997. - №6. - С.48-53).

Таким образом, можно констатировать, что в настоящее время отсутствуют опирающиеся на ключевые звенья патогенеза объективные критерии, позволяющие диагностировать и прогнозировать развитие синдрома системной воспалительной реакции и его манифестную стадию - полиорганную недостаточность/дисфункцию.

Задача изобретения заключается в разработке способа оценки развития синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) по основным системам жизнеобеспечения путем разработки диагностических алгоритмов, позволяющих определить не только наличие ССВР, но и его позднюю стадию.

В основу способа положен учет динамики изменений показателей основных систем организма в зависимости от степени тяжести патологического процесса, что придает способу универсальный характер и позволяет использовать его для диагностики и прогноза также и других критических состояний: тромбогеморрагических осложнений, шока и т.д.

Способ удобен в кооперации с компьютерными технологиями.

Способ предусматривает создание стандартов диагностики и прогноза синдрома системной воспалительной реакции по основным системам жизнеобеспечения организма.

Для решения поставленной задачи был выработан интегральный алгоритм, для формирования которого использовались признаки, входящие в общепринятые шкалы и отдельные критерии оценки ССВР и органной дисфункции, включая SOFA. Все эти компоненты определяют принадлежность тестируемого состояния к определенному классу по каждому из 5 функциональных блоков (А, В, С, D, F). Эти блоки отражают: уровни альтерации, системной воспалительной реакции, «ранних» маркеров микроциркуляторного повреждения тканей, полиорганной недостаточности/дисфункции, дополнительных факторов риска, включая пожилой возраст и наличие преморбидных состояний.

С помощью математической обработки (пакет прикладных программ «Квазар» и «Квазар-плюс» (разработка ИММ УрО РАН, имеет гос. регистрацию - Гос. Фонда алгоритмов и программ № П006903, 1998 г.) был создан принципиальный алгоритм способа и его конкретные формулы. При этом по сути «прогноз» - это скорее фиксация критического развития ССВР нетрадиционными (общепринятыми) способами, которые тестируют более закрытые и более «ранние» для традиционных исследований факторы органной дисфункции и повреждения, а «зона риска» - более широкое понятие, включающее пограничные состояния. В отличие от термина «риск развития критического состояния» «прогноз развития» - это констатация клинически скрытого течения начальной стадии критического состояния, не определяемого общепринятыми методами. Теоретической основой для этого является то, что основной причиной ПОН являются микроциркуляторные расстройства (МЦР) - системная «воспалительная» реакция микрососудов (ссылки на наши статьи). В свою очередь, в настоящее время нет достоверных критериев МЦР, но ее можно диагностировать, по нашему мнению, по совокупности других признаков системного воспаления: ДВС, определенный уровень цитокинемии, отражающий вовлечение в продукцию цитокинов всей массы эндотелия (более 3 кг) и некоторые другие признаки. Таким образом, под понятием «прогноз» в отличие от определения риска развития (в некоторых источниках используются как синонимы) мы понимаем клинически скрытую полиорганную дисфункцию, имеющую существенно более высокую вероятность, чем при определении «риска» летальных исходов и клинически манифестирующих шоковых состояний, или иначе, мы выделяем зону риска для жизни критических состояний. При этом определенно высокая степень риска трактуется как «прогноз». Выделение этого дополнительного понятия необходимо для конкретизации принятия клинического решения в каждом отдельном случае.

Описание алгоритма

А(0-2)+В(0-3)+С(0-1)+D(0-2)+F(0-1)

Диагностика ССВР

1) А-1+В-1

Риск развития критического состояния при ССВР

1) А-1+В-1/3+С-1/(или D-1+F-1)

2) А-1+В-2/3

3) А-0+В-2/3+С-1/(или D-1)

4) А-2

Прогноз развития критического состояния при ССВР

1) А-1+В-2/3+С-1/(или F-1)

2) А-1+В-3

Идентификация критического состояния - D-2 и/или А-2

Описание отдельных составляющих алгоритма.

А - наличие/отсутствие маркеров системного повреждения

А-0: наличие потенциально опасного повреждения не выявлено.

А-1: выраженная альтерация с генерализацией маркеров повреждения, а именно: переливание несовместимой группы крови, тяжелые травмы с кровопотерей более 1 л или повреждением внутренних органов, ожоги 3-4 степени более 10% площади дела, тяжелые отравления, острые гнойно-воспалительные заболевания с 2-4 критериями SIRS, развитие системной анафилактической реакции и др.

А-2 - повреждения, являющиеся факторами риска критических состояний по определению (устанавливаются специалистами).

В - выраженность системной воспалительной реакции

Ключевым критерием СВР является определенный уровень цитокинемии

В-0: Уровень цитокинемии <2 или 2 при отсутствии признаков ДВС-синдрома;

В-1: уровень цитокинемии <3 или 3 без наличия маркеров ДВС-синдрома (D-димеры >3 мкг/мл или фибрин-мономерные комплексы >20 мкг/мл); При невозможности определения в крови 3 типов цитокинов (одно из условий определения уровня цитокинемии) принадлежность к классу могут определять положительные критерии SIRS (R.Bone et al., 1992).

B-2: Уровень цитокинемии 4 или 3 + наличие маркеров ДВС-синдрома;

В-3: Уровень цитокинемии 5 или 4 + наличие маркеров ДВС-синдрома;

С - наличие/отсутствие «ранних» маркеров микроциркуляторного органного повреждения

С-0: маркеры не выявляются;

С-1: уровень миоглобина в крови >60 нг/мл при отсутствии выраженного повреждения мышечной ткани (первые 4 суток) или >800 нг/мл без условий травмы, или тропонин I - 0,2-1,0 нг/мл или >1 мл при исключении первичного инфаркта миокарда.

D-0: SOFA - 0-1 баллов;

D-1: SOFA - 2-5 баллов

D-2: Констатация критического состояния: 1) SOFA 6-24 баллов; 2) SOFA 2-5 баллов при наличии клинических признаков полиорганной недостаточности/ дисфункции; 3) наличие шока, или декомпенсированной фазы ДВС-синдрома (коагулопатия потребления;

F-0: отсутствие дополнительных факторов риска развития критических состояний;

F-1: наличие дополнительных факторов риска - возраст >60 лет, иммунодефицитные состояния, сахарный диабет, наличие в анамнезе хронической сердечно-сосудистой или легочной недостаточности и др.

Примеры использования способа:

В качестве экзаменующего множества использовали результаты комплексного исследования 121 больных, имеющих очевидные клинические признаки риска развития критических состояний (А-1), а именно: 68 - с асептическими процессами (тяжелые травмы, массивные кровопотери при плановых операциях, инфаркты миокарда), и 53 - с септическими (перитониты, акушерский сепсис, тяжелые пневмонии), у большинства - 73 человек (60%), из них 32 (60%) с сепсисом и 41 - с асептическими процессами (60%, совпадение % случайно), в течение 1-3 суток после исследования возникли критические состояния (D-2), в 22 случаях с летальным исходом: 9 больных сепсисом (17%) и 13 асептических больных (19%).

Наличие критических состояний (классические критерии)
Всего	Умерло	C-1	В-1	В-2	В-3	Прогноз +	Риск +
73 (100%)	22 (30%)	63 (86%)	3 (4%)	33 (45%)	36 (49%)	68 (93%)	72 (98,6%)

Ложноотрицательный прогноз: сепсис - 2 (6,3%), травмы - 3 (7,3%), дальнейшее совершенствование интегрального алгоритма будет направлено на минимизацию ложноотрицательного прогноза и риска развития критических состояний.

P.S. В зону риска не попал больной A, D.S. Тяжелая пневмония, умер в первый день госпитализации. Алгоритм больного: А-1+В-0 (уровень цитокинемии - 1, без признаков ДВС-синдрома) +С-0+F-1 (73 года); шкалу SOFA не тестировали. В этом случае вероятностная причина смерти, по-видимому, непосредственно не связана с развитием системного воспаления. Другие летальные исходы (п-21, 95,5%) были ассоциированы с положительным прогнозом критических состояний рассматриваемого способа.

Отсутствие критических состояний
Всего	C1	В-1	В-2	В-3	Прогноз +	Риск +
48 (100%)	17 (38%)	13 (27%)	11 (24%)	2 (4,4%)	8(18%)	19 (40%)

Ложноположительный прогноз: 5 - сепсис (24%) и 3 - травмы (11,1%).

Технический результат предлагаемого способа заключается в предотвращении развития критических осложнений у больных, имеющих объективные признаки декомпенсированного варианта развития системного воспаления, посредством его своевременного выявления и оценки. Поэтому протокол ведения больных направлен, с одной стороны, на конкретизацию зоны риска, а с другой - на минимизацию ее трансформации в более опасное для жизни состояние.

Примеры использования способа:

1. Больная Н., 56 лет, прободная язва 12-перстной кишки, перитонит, сепсис?

Первые сутки заболевания. Положительные критерии SIRS. В дальнейшем течение заболевания - благоприятное.

УР-2, D-димеры >3 мкг/мл, тропонин и миоглобин - в норме, SOFA - 0 баллов.

Алгоритм: A-1+B-1+C-0+D-0, подтверждает развитие ССВР и соответственно D.S. - сепсис, без риска развития критического состояния.

2. Больная Д., 48 лет, гангренозный аппендицит, перитонит, септический шок с летальным исходом.

УР-5, D-димеры >3 мкг/мл, тропонин - в норме, миоглобин - 761 нг/мл, SOFA - 12 баллов.

Алгоритм: А-1+В-3+С-1 подтверждает (прогнозирует) развитие критического для жизни состояния (D2) и его связь с патогенетическими механизмами системного воспаления.

3. Больной П., 38 лет, гангренозный аппендицит, перитонит, первые сутки заболевания.

УР-4, D-димеры >3 мкг/мл, тропонин - 0,21 нг/мл, миоглобин - 213 нг/мл, SOFA - 3 баллов, положительные критерии SIRS, через сутки развилось клинически значимое критическое состояние (SOFA - 9 баллов) и был поставлен диагноз - тяжелый сепсис.

Алгоритм (первые сутки до развития СПОН): А-1+В-3+С1 - прогнозирует развитие критического состояния (фактически фиксирует его, примерно за сутки, до момента клинической манифестации.

4. Больной К., 26 лет, сочетанная травма груди, исследование через 8 часов после травмы, через сутки развилось критическое состояние - SOFA 8 баллов.

Результаты исследования: положительные критерии SIRS, УР-3, D-димеры - в норме, тропонин - 0,24 нг/мл, миоглобин - 430 нг/мл.

Алгоритм: А-1+В-1+С-1, не фиксирует критического состояния на момент исследования (прогнозирует), но позволяет своевременно отнести больного в группу риска его развития (фиксация риска развития критического состояния).

Источники информации

1. Баевский P.M., Берсенева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний - М.: Медицина, 1997. - 236 с.

2. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. Системное воспаление как типовой патологический процесс. - Вестник медицинской академической науки. - 2004. - №4. - С.17-20).

3. Ерюхин И.А. Концепция функциональных профилей в методологии прогнозирования последствий экстремального состояния организма //Клиническая медицина и патофизиология. - 1995. - №2. - С.12-17.

4. Марино П.Л. Интенсивная терапия - М., 1998.

5. Маянский Д.Н. Лекции по клинической патологии. Руководство для врачей. - Новосибирск: 1997.

6. Медвинский И.Д., Зислин Б.Д., Юрченко Л.Н. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза //Анестезиология и реаниматология. - 2000. - №3. - С.48-52.

7. Пальцев, М.А. Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - М.: Медицина, 1995.

8. Патофизиология: практикум / Под ред. В.Ю.Шанина. - С-Пб: Питер, 2002. - 736 с. - (Серия »Национальная медицинская библиотека»).

9. Романов Ю.А., Маркина В.В., Антохин А.И. и др. Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы - М., 1996.

10. Серов В.В. Общепатологические подходы познания болезни. - Саратов. - 1998. - 184 с.

11. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. - Том 1, №1, 2002. - С.9-15.

12. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», С-Пб.: Невский диалект. - 1998. - 512 с.

13. Шано В.П., Гюльмамедов Ф.И., Нестеренко А.Н. и др. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS - синдрома системного воспалительного ответа //Анестезиол. и реаниматол. - 1997. - №6. - С.48-53.

14. Bone R.C. Toward an Epidemiology and Natural History of SIRS // JAMA. - 1992. - V.268, - N.24. - C.3452-3455.

15. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation // Critical Care Medicine. - 1996. - V.24 - N.1 - P.163-72.

16. Vincent J.L., Moreno R., Takala J. et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure//Intensive Care Med. - 1996. - Vol.22. - P.707-710.

17. Vincent J.L., Mendonta de A. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective stude //I bid. - 1998. - Vol.26. - P.1793-1800.