офтальмологический гель пирензепина

Формула изобретения

1. Состав офтальмологического водного геля для лечения миопии, содержащий пирензепин от 0,001 до 3% и желирующий агент, представляющий собой водорастворимое производное целлюлозы, в количестве, достаточном для образования водного геля, имеющего вязкость по Брукфильду RVDV от 10,000 до 300,000 сП при 20°С и коэффициенте разрыва связей 1 с^-1.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что концентрация пирензепина составляет от 0,005 до 2%.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что водорастворимое производное целлюлозы растворено в водном геле до вязкости 15,000 до 200,000 сП при 20°С и коэффициенте разрыва связей 1 с ^-1.

4. Состав по п.1, отличающийся тем, что количество желирующего агента составляет от 0,5 до 5%.

5. Состав по п.1, отличающийся тем, что количество желирующего агента составляет от 1 до 5%.

6. Состав по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящий из хлорида натрия, цетримида, тимеросала, хлорида бензалкония, борной кислоты, карбоната натрия, хлорида калия, пропиленгликоля, полиоксиэтилена, полиоксипропилена, полиоксил-40-стеарата, поливинилового спирта, полоксамера-188, натриевой соли лимонной кислоты, тиосульфата натрия, бисульфита натрия, декстрана 70, уксусной кислоты, полиэтиленгликоля, повидона, декстрозы, хлорида магния, альгиниковой кислоты, ацетата натрия, бората натрия, эдетата дисодиума, гидроксида натрия и гидрохлорной кислоты.

7. Состав по п.1, отличающийся тем, что желирующий агент является по меньшей мере одним компонентом, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметил целлюлозы, метил целлюлозы, гидроксипропил целлюлозы, карбоксиметил целлюлозы, гидроксиэтил целлюлозы, целлюлозной смолы (резины).

8. Состав по п.1, отличающийся тем, что желирующий агент является гидроксипропилметил целлюлозой.

9. Офтальмологическая отпускная форма 0,5% геля пирензепина, содержащая следующие ингредиенты, мг/г:

Дигидрохлорид пирензепина	6,3
Гидроксипропилметил целлюлоза	20
(К100М, Доу Кэмикал Корпорейшен)
Ацетат натрия	0,40
Хлорид бензалкония	0,05
Эдетат дисодиума	0,15
Хлорид натрия	5,0
Гидрооксид натрия	До достижения рн 5,0
Очищенная вода	До достижения 1,00 г

10. Офтальмологическая отпускная форма 1,0% геля пирензепина, содержащая следующие ингредиенты, мг/г:

Дигидрохлорид пирензепина	12,6
Гидроксипропилметил целлюлоза	20
(К100М, Доу Кэмикал Корпорейшен)
Ацетат натрия	0,40
Хлорид бензалкония	0,05
Эдетат дисодиума	0,15
Хлорид натрия	3,5
Гидрооксид натрия	До достижения рН 5,0
Очищенная вода	До достижения 1,00 г

11. Офтальмологическая отпускная форма 2,0% геля пирензепина, содержащая следующие ингредиенты, мг/г:

Дигидрохлорид пирензепина	25,2
Гидроксипропилметил целлюлоза	20
(К100М, Доу Кэмикал Корпорейшен)
Ацетат натрия	0,40
Хлорид бензалкония	0,05
Эдетат дисодиума	0,15
Хлорид натрия	0,0
Гидрооксид натрия	До достижения рн 5,0
Очищенная вода	До достижения 1,00 г

12. Офтальмологическая туба с офтальмологическим наконечником, содержащая состав по п.9, или 10, или 11.

13. Способ лечения миопии, включающий нанесение на внутреннюю поверхность нижнего века глаза человека 0,25 дюйма состава по п.1 дважды в день.

14. Способ лечения миопии по п.13, отличающийся тем, что человек является субъектом педиатрии.

15. Применение состава по п.1 для лечения миопии.

16. Применение состава по п.1 для лечения миопии у субъекта педиатрии.

17. Способ изготовления отпускной формы по п.9, или 10, или 11, характеризующийся тем, что очищенную воду нагревают до 80-90°С, добавляют желирующий агент, перемешивают до однородной массы, стерилизуют в автоклаве при температуре 121°С в течение 30-45 мин, охлаждают до 25-30°С, перемешивают до однородного вязкого геля, затем остальные ингредиенты перемешивают и растворяют в воде до рН 5,0±1,0, стерилизуют через мембрану, смешивают с однородным вязким гелем, добавляют стерильную воду и перемешивают до достижения однородной консистенции и заполняют стерилизованные офтальмологические тубы.

18. Способ изготовления отпускной формы по п.17, отличающийся тем, что стерилизацию ведут в атмосфере азота.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области водных офтальмологических фармацевтических составов.

Истоки изобретения

Миопии (близорукости), или удлинению глаза в осевом направлении, подвержена значительная часть населения. Обычно начало миопии приходится на школьные годы. Она прогрессирует, пока не завершится рост глаза. Фармакологическая терапия, препятствующая или замедляющая развитие ненормальностей миопии, являла бы собой значительный успех в лечении миопии.

Потенциальное использование фармакологической терапии было стимулировано обнаружением того, что атропин предотвращает развитие миопии у человека (Д.А.Госс. Попытки уменьшить скорость развития миопии у юношества - критический обзор литературы, Am. J. Optom. Physiol. Opt. 1982, 59: 828-841), древесных кротов (Мак Канна Дж. А. и В.А.Касаграде. Развитие сокращения линз при миопии, связанной с наличием швов на веке, Exp.Eye Res. 1978, 26: 715-723), короткохвостых обезьян и цыплят (Мак Браен Н.А., Мохаддам Х.О., Риидер А.П. и С. Мулес. Структурные и биохимические изменения в склере глаза с экспериментальной миопией, Biochem. Soc. Trans. 1991, 19: 861-865; Мак Браен Н.А., Мохаддам Х.О. и А.П.Риидер. Атропин сокращает аксиальное удлинение и миопию в глазах цыплят с визуальными ухудшениями, Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 1991, 32: 1203; Триггес М., Сугруе М.Ф., Маллорга П., Стоун Р.А., Летис A.M., Фернандес А. и П.М.Ивоне. Воздействие атропина, ATR, и пирензепина, PIR, на рост глаза и мускариннческих холинэргических рецепторов у детенышей обезьян -резусов. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996, 37: S326). Клиническое использование атропина в терапии ограничивалось его побочным действием на глаз, включающим слепящий эффект от расширения зрачка и расплывчатость изображения из-за утери аккомодации. Слабые агенты, воздействующие на паралич аккомодации, подобные тропикамиду, в ряде исследований показали эффективность, но в других исследованиях успеха не приносили. (Куртин Б.Дж. и Д..Б. Карлин. Измерения аксиального расстояния и изменений глазных структур в миопийном глазе. Am. J. Ophthalmol. 1971. 71:42-53).

Стоун и Леттис обнаружили, что внутриконъюнктивные инъекции атропина, неселективного антагониста мускаринии, и пирензепина, относительно селективного М1-антагониста, выпускались на рынок в Европе для систематического применения из-за их антидиспепсических свойств, ослабления аксиального увеличения глаза в миопии цыплят.М2 и М3 антагонисты не предотвращали аксиальное увеличение (Стоун Р.А., Лин Т и A.M.Леттис. Эффекты антагонистов мускаринии при экспериментальной миопии цыплят.Exp.Eye Res. 1991, 52: 755-758; патент США №5112522, поданный 11 мая 1990 г.). В противоположность атропину отдельные концентрации пирензепина могут препятствовать миопии, не приводя к нежелательным побочным явлениям, таким как расширение зрачка и паралич аккомодации.

Пирензепин является относительно избирательным антагонистом Ml-мускаринии. Его исследовали в связи с его локальным глазным применением для ослабления и остановки развития детской миопии. Назначение в виде раствора крепостью до 2% показало, что он хорошо переносился и не вызывал системных эффектов у взрослых добровольцев (Шедден А.Х., Скиберрас Д, Хутзельманн Дж. и С ван Ниспен. Переносимость офтальмологического раствора пирензепина взрослыми добровольцами мужского пола. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998, 39: S279).

Однако исследование дозировок пирензепина в растворе указало на проблему физиологического характера. Пирензепин стабилен в растворе, особенно при рН 5, однако продукты его разложения в воде нерастворимы. Поэтому накопление даже небольшого количества продуктов разложения в течение срока хранения раствора может привести к негодности продукта из-за неприятного наличия осадка в растворе.

Стандартной формулировки решения этой проблемы не существует. Один из подходов заключается в использовании охлажденного раствора. Другой подход - это использование сублимационно высушенного продукта, восстанавливаемого перед применением пациенту. Ни один из этих подходов не является, однако, оптимальным. Сублимационная сушка существенно увеличивает стоимость препарата и требует использования обременительного восстановительного процесса. Охлаждение не всегда удобно. Таким образом, существует потребность в дозированной форме пирензепина, решающей проблему физиологического характера и использующей подход, представляющийся желательным.

Существо изобретения

Основным предметом настоящего изобретения является соответственно создание водного офтальмологического препарата для лечения миопии, содержащего пирензепин в комбинации с фармацевтически приемлемым гелеобразным носителем.

Подробное описание предпочтительного варианта изобретения

Состав офтальмологического водного геля для лечения миопии включает согласно изобретению фармацевтически эффективное количество пирензепина в комбинации с водорастворимым производным целлюлозы.

Концентрация пирензепина в предлагаемом составе может варьироваться от 0,001 до 3% (веса и объема), предпочтительно от 0,005 до 2% (веса и объема). Пирензепин и его дигидрохлоридная соль известны в уровне техники.

Ниже приведена структура дигидрохлорида пирензепина:

Молекулярная формула: С ₁₉H₂₁N₅O ₂·2 HCl·H₂O

Молекулярный вес: 442.3; 351.4 (дегидрированное свободное основание)

Химические названия: 5,1-дигидро-11-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]-6Н пиридо[2,3-b] [1,4]-бензодиазепин-6-один моногидрат дигидрохлорида

11-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]-пиридо[2,3-b] [1,4]-бензодиазепин-6(5 Н)-один моногидрат дигидрохлорида

В составе согласно настоящему изобретению используются производные целлюлозы в качестве желирующих агентов. Наиболее предпочтительной является гидроксипропил метилцеллюлоза. Однако может быть использован любой производный от целлюлозы желирующий агент, образующий водный гель желательной вязкости, т.е. растворимый в воде и желеобразный. Подобные производные, равно как и их свойства, хорошо известны и описаны, например, в Фармакопее США (200 г.) (UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, INC., THE UNITED STATES PHARMACOPEIA/THE NATIONAL FORMULARY (2000)). Подобные желирующие агенты включают также метилцеллюлозу, гидроксипропил целлюлозу, карбоксиметил целлюлозу, гидроксиэтил целлюлозу и целлюлозную смолу (резину), однако не ограничиваются ими. Может быть использована также комбинация различных производных. Желирующие агенты на основе целлюлозы предпочтительны по сравнению, например, с перекрестно связанными акриловыми полимерами. Например, в офтальмологии использовался перекрестно связанный акриловый полимер, известный под товарным знаком "Carbopol", для образования водного геля, содержащий гидрохлорид пилокарпина. Однако желирующие агенты на основе целлюлозы менее способны вызывать нежелательные реакции.

Существенно, что состав согласно изобретению достаточно вязок для образования вязкого геля. Его вязкость находится в интервале от 10000 до 300000 сП, предпочтительно, в интервале от 15000 до 200000 сП при температуре около 20°С и коэффициентом разрыва связей 1 сек^-1, определенном на основании RVDV анализа Брукфильда.

В водном геле для офтальмологического применения количество желирующего агента на основе целлюлозы составляет предпочтительно от 0,5 до 5% по весу, наиболее предпочтительно, от 1 до 5% по весу.

Препараты на основе целлюлозы, подходящие для использования в настоящем изобретении, имеются обычно в продаже. Например, гидроксипропил метилцеллюлоза, подходящая для приготовления офтальмологического геля на основе целлюлозы в соответствии с настоящим изобретением, может быть получена от Эшланд Дистрибюшен Компани, Азиаамерика Интернейшенел Инкорпоратед, Биддле Савуер Корпорейшен, Карбомер Инкорпорейтед, Колорон Инкорпорейтед, Доу Кемикал Компани, ФОБ Кемикалс, Эркюль Инкорпорейтед, Мучлер Инкорпорейтед, Пента Мфг Компани, Спектрум Лаборатори Продактс Инкорпорейтед, Ван Вотерс энд Роджерс Инкорпорейтед и Ворнер Дженкинсон.

Состав может содержать дополнительно фармацевтически не активные вещества. Например, он может содержать один или более растворимых агентов, таких, как полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 или полисорбат 80. Состав может также содержать дисперсант, такой как лецитин или глицерин. Может быть добавлен также коллаген. Другие добавки включают циклодекстрины, в особенности альфа, бета и гамма циклодекстрины. Также могут быть добавлены витамин Е, особенно в растворимом виде, или другие антиоксиданты, включая гидроксианизол бутилата (ВНА) и гидрокситолуен бутилата (ВНТ). Возможны и дополнительные примеры неактивных добавок: хлорида натрия, цетримида, тимеросала, хлорида бензалькония, борной кислоты, карбоната натрия, хлорида калия, пропилен гликоля, полиоксиэтилена, полиоксипропилена, полиоксил-40-стерата поливинилового спирта, полоксамера 188, натриевой соли лимонной кислоты, тиосульфата натрия, бисульфита натрия, декстрана 70, уксусной кислоты, полиэтиленгликоля, повидона, декстрозы, хлорида магния, альгиниковой кислоты, ацетата натрия, бората натрия, эдетата дисодиума гидроксида натрия и гидрохлорной кислоты. Оптимальное количество неактивных ингредиентов, используемых в данном составе, может быть удобно определено с учетом конкретной активности препарата и его предполагаемого использования.

Состав согласно изобретению можно помещать в любое подходящее дозирующее устройство, пригодное для офтальмологических составов. Оно может представлять собой офтальмологическую дозирующую систему, такую как стерильная офтальмологическая туба, например, обычная туба на 3,5-5 г с офтальмологическим наконечником, заполненная офтальмологическим составом согласно изобретению, или стерильный контейнер разового или дневного пользования на 0,1-0,5 г состава.

Фармацевтический состав можно прописывать для различного применения, включая закапывание в глаз, внесение под конъюнктиву, внесение в стекловидное тело. Характерная дневная доза пирензепина может варьироваться от 6 мг или менее в зависимости от массы тела пациента, предпочтительно 4 мг или менее в зависимости от массы тела пациента и может даваться разово или раздельными дозами. Необходимо помнить, однако, что количество фактически вводимого пирензепина следует определять в свете разных релевантных факторов, включая параметры подлежащей лечению миопии, избранный способ применения и тяжесть симптомов у пациента; поэтому вышеуказанная дозировка не должна считаться каким либо образом ограничивающей объем изобретения.

Данные о стабильности, достигаемой в геле и в разных дозировках в форме раствора, указывают на преимущество геля перед раствором в поддержании приемлемой физической формы при наличии небольшого количества продуктов разложения, о которых упоминалось при описании истоков изобретения.

Дальнейшей иллюстрации существа изобретения служат приводимые ниже примеры, не ограничивающие объем изобретения.

Пример 1

Водный офтальмологический гель 2,0% пирензепина для лечения миопии согласно изобретению готовился следующим образом:

Таблица 1.
Состав офтальмологического геля пирензепина
Ингредиент	0,5%(в мг/г)	1,0%(в мг/г)	2,0%(в мг/г)
Дигидрохлорид пирензепина (базовый эквивалент)	6,3	12,6	25,2
	(5,0)	(10,0)	(20,0)
Гидроксипропил метилцеллюлоза (К100М, Доу Кемикел Корпорейшен)	20	20	20
Ацетат натрия	0,40	0,40	0,40
Хлорид бензалкония	0,05	0,05	0,05
Эдетат дисодиума	0,15	0,15	0,15
Хлорид натрия	5,0	3,5	0,0
Гидроксид натрия (до достижения pH)	до pH 5,0	до pH 5,0	до pH 5,0
Очищенная вода (до достижения веса)	1,00 г	1,00 г	1,00 г

Часть 1. Очищенную воду нагревали до 80-90°С. Добавляли гидроксипропил метилцеллюлозу (НРМС) и перемешивали до получения однородной массы. Гидроксидом натрия поддерживали рН на уровне 5,0±1,0, но эта операция не была критически необходимой и могла бы быть исключена. После помещения в автоклав смесь стерилизовали при 121°С в течение 30-45 минут. В другом варианте стерилизация в автоклаве производилась в атмосфере азота, поскольку кислород играет роль в снижении вязкости в процессе стерилизации. Смесь охлаждалась до 25-30°С и перемешивалась в течение нескольких часов до превращения в однородный вязкий гель. Партии приготовлялись в соответствующем сосуде давления, имеющем кожух, обеспечивающий охлаждение Части 1 (фазы гидроксипропилметил целлюлозы) примерно до 10°С, а не до 25-30°С после окончания стерилизации, что существенно улучшает гидратацию и, следовательно, вязкость геля. Гель держали несколько часов при температуре от 25 до 30°С для содействия осаждению, а затем хранили при температуре 25-30°С.

Часть 2. Оставшиеся ингредиенты перемешивали и растворяли в воде до получения прозрачного раствора. Гидроксидом натрия поддерживали рН на уровне 5,0±1,0. Раствор стерилизовали фильтрацией через мембрану (0,2 мкм).

Концентрацию пирензипина рассчитывали исходя из свободного основания. Однако добавляли его дигидрохлоридную соль. При регулировании гидроксидом натрия рН до 5,0±1,0 соль дигидрохлорида частично или полностью превращалась в соль моногидрохлорида.

Раствор Части 2 асептически добавляли в гель Части 1. Добавлялась стерильная вода в количестве, достаточном для получения заданного веса партии. При необходимости осуществлялось окончательное регулирование рН. Партию перемешивали около 48 часов до достижения однородной консистенции. Полученным в результате гелем асептически заполняли предварительно стерилизованные офтальмологические контейнеры.

Пример 2

Состав офтальмологического геля пирензепина, изготовленного согласно Примеру 1, вводили следующим образом (офтальмологический наконечник распределительного механизма не касался никакой поверхности во избежание загрязнения). Нижнее веко подлежащего лечению глаза оттягивалось вниз, и небольшое количество геля (приблизительно 0,25 дюйма) наносилось на внутреннюю поверхность века. Гель наносился на пораженный глаз дважды в день. Гелевый состав хорошо переносился испытательной группой педиатрических объектов.

Пример 3

Процедура измерения вязкости: Конус Брукфильда и пластинчатый вискозиметр (модель RVDV-III+) использовался для измерения вязкости при примерно 20°С и скорости разрыва связей 1 с^-1 . Измерялась вязкость образцов в 0,5-2 г различных гелей. Гели с вязкостью от 5000 до менее 600000 сП испытывались в вертушке (центрифуге) СР52, другие вертушки также использовались для определения вязкости гелей.

Хотя настоящее изобретение для ясности и лучшего понимания описано с определенными подробностями, следует иметь в виду, что для лиц, сведущих в данной области техники, возможны различные изменения в форме и деталях, не выходящие за подлинные рамки настоящего изобретения. Все упомянутые выше патенты, заявки и публикации включены в настоящее описание посредством ссылок на них.