способ лечения больных раком вульвы

Формула изобретения

1. Способ лечения больных раком вульвы, включающий фотодинамическую терапию с использованием препарата Фотосенс, отличающийся тем, что в первом этапе лечения посредством высокоэнергетического СО₂ лазера одномоментно иссекают основную опухоль в пределах здоровых тканей или производят максимально возможную циторедуктивную операцию (удаление основного компонента опухоли) при мощности на выходе лазера 20-40 Вт, во втором этапе - через 2-3 недели проводят ФДТ с дистанционным лазерным облучением всей поверхности вульвы световой дозой 100-150 Дж/см ² при плотности мощности 50-70 мВт/см² и дистанционным лазерным облучением зоны расположения опухоли световой дозой 200-300 Дж/см² при плотности мощности 150-200 мВт/см².

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в зоне инвазии опухоли проводят дополнительное интерстициальное лазерное облучение световой дозой 200-300 Дж при мощности светового излучения 200-300 мВт.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано как способ лечения больных раком вульвы, включающим фотодинамическую терапию (ФДТ).

Рак вульвы - 4-я по заболеваемости и смертности злокачественная опухоль женских половых органов. Стандартным является комбинированное лечение включающее: в 1 этапе хирургическое вмешательство - вульвэктомию и во 2 этапе - лучевую терапию. Самостоятельно лучевой или хирургический метод применяется только в начальных стадиях заболевания при 1 стадии процесса. (Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. Минск. 1980, стр.49-56; Онкогинекология. Под ред. Гилязутдиновой З.Ш. и др., Москва. 2002, стр.196-198; Оперативная гинекология. Под ред. Академика РАМН В.И.Кулакова, НГМА. 1998, стр.446-447). Сложности в лечении больных раком вульвы связаны с тем, что данная опухоль имеет мультицентрический вариант роста, т.е. помимо видимого выявленного очага имеются зачатки опухоли, не определяемые визуально. Хирургическое лечение больных данной патологией требует широкого ножевого иссечения вульвы. (Бохман Я.В. и др. Рак вульвы. Ташкент. 1996, стр.93-120; Оперативная гинекология. Под ред. Академика РАМН В.И.Кулакова, НГМА. 1998, стр.446-447). Вульвэктомия предполагает удаление органа и приводит к немедленной инвалидизации женщины, а последующее за этим лучевое лечение значительно затрудняет процесс реабилитации. Лучевые повреждения здоровых тканей в зоне облучения в виде фиброза, лучевого эпителиита, стеноза влагалища, лучевых язв и др. наблюдаются в 75-80% случаев. Время реабилитации данных больных может составлять от 1 года до 6-7 лет. Пятилетняя выживаемость при комбинированном лечении больных раком вульвы не превышает 57%. (Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. Минск. 1980, стр.49-56).

Хирургическое вмешательство в виде СО₂ лазерного иссечения опухоли вульвы в пределах здоровых тканей применяется в случае предопухолевой патологии. В случае рака вульвы СО₂ лазерная деструкция не является радикальным вмешательством и требует дополнительного лечения с учетом мультицентрического роста опухоли (Оперативная гинекология. Под ред. Академика РАМН В.И.Кулакова, НГМА. 1998, стр.143-145; Клиническая онкология. Том 2. Под ред. Н.Н.Блохина, Б.Е.Петерсона, Москва: Медицина, 1979, стр.609-611).

ФДТ - принципиально новый метод в лечении больных злокачественными опухолями. При проведении ФДТ пациенту, как правило, системно вводится фотосенсибилизатор (ФС), избирательно накапливающийся в злокачественной опухоли. После введения ФС опухоль подвергается облучению лазерным светом определенной длины волны в соответствии с пиком возбуждения ФС. В результате облучения происходит фотохимическая реакция, где ФС фактически играет роль катализатора, происходит образование активных форм кислорода (основным из которых является синглетный кислород) и различных радикалов, которые являются цитотоксическими агентами и вызывают разрушение клеток опухоли. Второй механизм ФДТ - деструкция эндотелия кровеносных сосудов в зоне лазерного облучения, в результате которой имеет место тромбоз сосудов и нарушение питания в опухоли. Третий механизм ФДТ - стимуляция локального и общего противоопухолевого иммунитета. В результате проведенной ФДТ избирательно поражаются опухолевые клетки с сохранением окружающих здоровых тканей, что является органосохраняющей терапией больных злокачественными опухолями. ФДТ может применяться самостоятельно и в сочетании с традиционными методами лечения. (Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России. Российский химический журнал 1998, №5, стр.5-9; Якубовская Р.И, Казачкина Н.И, Кармакова Т.А, Шитова Л.А, Печерских Е.В, Фомина Г.И, Немцова Е.Р. Деркачева В.М, Чиссов В.И. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов. Российский химический журнал №5, 1998, том XLII, стр.17).

При воздействии лазерного света на биологическую ткань в соответствии с оптическими законами наблюдается отражение света, проникновение в ткань и распространение света в ткани. Лазерное излучение видимого диапазона спектра ослабевает при удалении вглубь от поверхности ткани за счет поглощения и рассеяния. Эффективность фотодинамического воздействия уменьшается по мере увеличения расстояния от поверхности опухоли вглубь ткани. При проведении дистанционной ФДТ светом лазера с длиной волны 670 нм эффективное воздействие возможно на глубину не более 4-6 мм. (Киселев Г.Л, Лощенов В.Б. Распределение лазерного излучения в биологической ткани при фотодинамической терапии и диагностике. Российский химический журнал, №5, 1998, стр.53). Дистанционная ФДТ больных раком вульвы возможна в случае поверхностных плоских ограниченных опухолей, в начальной стадии заболевания. В случае солидных (имеющих определенный объем), экзофитных злокачественных опухолей или опухолей с инвазией в подлежащие ткани эффективность ФДТ снижается с учетом распространения света в биологических тканях. Для получения полной регрессии опухоли в данной ситуации требуется однократное воздействие большими дозами световой энергии или проведение многосеансной ФДТ с послойным удалением некротических тканей, обязательного применения инвазивного внутритканевого облучения.

Как прототип принята публикация по лечению больных раком вульвы методом ФДТ с использованием дистанционного и интерстициального лазерного облучения (Маландин А.Г. Фотодинамическая терапия в лечении фоновых предраковых процессов и рака женских наружных половых органов. Автореферат, Москва, 2005, стр.15-23). Предлагается проведение дистанционного лазерного облучения световой дозой 600 Дж/см² зоны расположения опухоли и дистанционного облучения всей поверхности органа световой дозой 100-150 Дж/см². В случае инвазии опухоли в подлежащие ткани предлагается проведение облучения посредством диффузоров, установленных в ткани перитуморально, через 24 часа после дистанционной ФДТ. Мощность излучения 200 мВт, курсовая световая доза 600 до 1200 Дж.

Проведение ФДТ в данных режимах приводит к выраженным некротическим изменениям как в опухоли, так и в окружающих здоровых тканях. В последующем имеет место длительная реабилитация, длительное заживление ран до 7-10 недель. Следствием глубоких некротических изменений, как правило, является грубое рубцевание тканей.

Таким образом, основными недостатками предлагаемого способа являются: выраженные деструктивные изменения тканей в зоне проведения ФДТ в случае применения больших доз светового излучения и, как следствие, длительное заживление ран, грубое рубцевание, длительная реабилитация больных.

Заявляемое изобретение - способ лечения больных раком вульвы - направлено на решение следующих задач: повышение эффективности ФДТ больных раком вульвы 1-2а-3а стадии как в случае поверхностных опухолей, так и в случае солидных и экзофитных опухолей, органосохраняющее лечение, сокращение сроков лечения больных данной патологией, сокращение сроков реабилитации, минимизация осложнений в результате проводимого лечения.

Поставленные задачи решаются следующим образом: в первом этапе лечения посредством высокоэнергетического CO₂ лазера одномоментно иссекают основную опухоль в пределах здоровых тканей или производят максимально возможную циторедуктивную операцию (удаление основного компонента опухоли) при мощности на выходе лазера 20-40 Вт, во втором этапе - через 2-3 недели - проводят ФДТ с дистанционным лазерным облучением всей поверхности вульвы световой дозой 100-150 Дж/см ² при плотности мощности 50-70 мВт/см² и дистанционным лазерным облучением зоны расположения опухоли световой дозой 200-300 Дж/см² при плотности мощности 150-200 мВт/см², в зоне инвазии опухоли возможно также дополнительное интерстициальное лазерное облучение световой дозой 200-300 Дж, при мощности светового излучения 200-300 мВт.

Хирургический этап одномоментно выполняется под наркозом. Операция проводится при помощи высокоэнергетического СО₂ лазера отечественного производства «Скальпель-1» (Ульяновский завод лазерной техники. Россия). Мощность лазерного излучения при иссечении опухоли составляет 20-40 Вт, время операции от 3 до 7 минут. Преимущество лазерной деструкции злокачественной опухоли вульвы заключается в кратковременности вмешательства, минимальности наносимой травмы больному, сохранении наружных половых органов, отсутствии возможности непосредственного метастазирования в связи с коагуляцией кровеносных сосудов, отсутствии активной кровопотери, а также быстрой реабилитацией в послеоперационном периоде и создании возможности для 2-го этапа лечения ФДТ.

ФДТ выполняется через 2-3 недели после первого этапа лечения в виде лазерного облучения под общим обезболиванием.

Проведение комбинированной ФДТ основано на системном применении фотосенсибилизатора «Фотосенс», который вводится в дозе 0,5 мг/кг за 24 часа до лазерного облучения. Облучение проводится лазерным светом длиной волны 670 нм всей поверхности вульвы: суммарная доза световой энергии сеанса лечения 100-150 Дж/см², плотность мощности 50-70 мВт/см². Одновременно отдельными полями облучается зона локализации выявленной опухоли: суммарная доза световой энергии 200-300 Дж/см², плотность мощности 150-200 мВт/см². В зонах инвазии опухоли (по результатам предварительного гистологического исследования) дополнительно может быть проведено интерстициальное лазерное облучение: суммарная доза световой энергии 200-300 Дж в зависимости от размера и объема облучаемых тканей. Мощность лазерного облучения - 200-300 мВт.

Показания для проведения комбинированного лечения с использованием ФДТ: рак вульвы 1-2а-3 стадии.

Предлагаемый метод иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больная В. 60 лет (13335/01). Диагноз: рак вульвы 2а стадии (до начала лечения экзофитная опухоль 3×2×2 см). СО₂ лазерное иссечение опухоли 03.03.02. Мощность на выходе лазера 40 Вт. Гистологическое исследование - плоскоклеточный рак (№6506-07 от 09.03.02). ФДТ проведена через 2 недели после лазерной деструкции. Препарат «Фотосенс» введен внутривенно в дозе 0,5 мг/кг за 24 часа до лазерного облучения. Лазерное облучение светом длиной волны 670 нм. Суммарная световая доза дистанционного лазерного облучения на область вульвы 100 Дж/см², мощность облучения 50 мВт/см ², суммарная световая доза дистанционного лазерного облучения на зону расположения опухоли 300 Дж/см² , мощность облучения 200 мВт/см². Суммарная световая доза интерстициального лазерного облучения в зоне расположения опухоли 200 Дж, мощность облучения 200 мВт. Полное заживление раны в течение 3 недель. В результате: достигнута полная регрессия опухоли. В течение 3 лет наблюдения рецидива опухоли не выявлено. Осложнений нет.

Пример 2.

Больная Ф. 72 года (7204/02). Диагноз: рак вульвы 2а стадии (до начала лечения экзофитная опухоль 4×1,5×1 см). CO₂ лазерное иссечение опухоли 09.06.02. Мощность на выходе лазера 30 Вт. Гистологическое исследование - плоскоклеточный рак (№17274-75 от 15.06.02). ФДТ через 2 недели после лазерной деструкции. Препарат «Фотосенс» введен внутривенно в дозе 0,5 мг/кг за 24 часа до лазерного облучения. Лазерное облучение светом длиной волны 670 нм. Суммарная световая доза дистанционного лазерного облучения на область вульвы 150 Дж/см², мощность облучения 70 мВт/см ², суммарная световая доза на зону расположения опухоли 300 Дж/см², мощность облучения 150 мВт/см ². Суммарная световая доза лазерного интерстициального облучения в зоне расположения опухоли 200 Дж, мощность облучения 300 мВт. Полное заживление раны в течение 4 недель. В результате: достигнута полная регрессия опухоли. В течение 3 лет наблюдения рецидива опухоли не выявлено. Осложнений нет.

Пример 3.

Больная М. 44 года (9069/02). Диагноз: рак вульвы 1 стадии (до начала лечения плоская опухоль 2×2 см). CO ₂ лазерное иссечение опухоли 7.06.02. Мощность на выходе лазера 30 Вт. Гистологическое исследование - железистый рак (№4539-41/02 от 13.06.02). ФДТ через 2 недели после лазерной деструкции. Препарат «Фотосенс» введен внутривенно в дозе 0,5 мг/кг за 24 часа до лазерного облучения. Лазерное облучение светом длиной волны 670 нм. Суммарная световая доза дистанционного лазерного облучения на область вульвы 100 Дж/см², плотность мощности 50 мВт/см², суммарная световая доза на зону расположения опухоли 300 Дж/см² , мощность облучения 200 мВт/см². Полное заживление раны в течение 3 недель. В результате достигнута полная регрессия опухоли. В течение 3 лет наблюдения рецидива опухоли не выявлено. Осложнений нет.

Пример 4.

Больная Ш. 73 года (15124/02). Диагноз: рак вульвы 3а стадии (до начала лечения экзофитная опухоль 4×2×1 см с переходом на преддверие влагалища). Частичное CO₂ лазерное иссечение опухоли (циторедуктивная операция) 04.11.02. Мощность на выходе лазера 40 Вт. Гистологическое исследование - плоскоклеточный ороговевающий рак с инвазией (№33212-16/02 от 10.11.02). ФДТ через 2 недели после лазерной деструкции. Препарат «Фотосенс» введен внутривенно в дозе 0,5 мг/кг за 24 часа до лазерного облучения. Лазерное облучение светом длиной волны 670 нм. Суммарная световая доза дистанционного лазерного облучения на область вульвы 100 Дж/см², плотность мощности 50 мВт/см ², суммарная световая доза на зону расположения опухоли 300 Дж/см², мощность облучения 200 мВт/см ². Суммарная световая доза лазерного интерстициального облучения в зоне расположения опухоли 300 Дж, мощность облучения 200 мВт. Полное заживление раны через 6 недель. В результате: достигнута полная регрессия опухоли. В течение 3 лет наблюдения рецидива опухоли не выявлено. Осложнений нет.

За период с 2000 года в Онкологическом клиническом диспансере №1 Департамента здравоохранения города Москвы проведено лечение с использованием данного метода 57 больных раком вульвы 1-2а-3а стадии.

Объективный эффект имелся у всех больных. В 96% случаях получена полная регрессия опухолей (морфологически подтвержденная), в 4% - частичная (уменьшение опухоли не менее чем на 50%). Осложнений, связанных с проведением CO₂ лазерного иссечения опухолей и последующей ФДТ, не было.

Таким образом, предлагаемый способ лечения больных раком вульвы позволяет повысить эффективность лечения в случае всех названных стадий заболевания, сохранить орган, сократить сроки лечения, уменьшить сроки реабилитации, свести к минимуму осложнения после проведенного лечения.