фармацевтический состав для лечения грибковых заболеваний и способ его получения

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав в виде мази для лечения грибковых заболеваний, содержащий активное вещество, липофильную основу и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион, в качестве липофильной основы содержит парафин нефтяной твердый, кислоту стеариновую, масло вазелиновое, воск эмульсионный, целевой добавки - кислоту бензойную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

3-Метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)
тиазолидин-2,4-дион	2-5
Целевая добавка - кислота бензойная	0,1-2
Липофильная основа - парафин
нефтяной твердый	5-7
Кислота стеариновая	2-6,5
Воск эмульсионный	8-14
Масло вазелиновое	До 100

2. Способ получения фармацевтического состава в виде мази для лечения грибковых заболеваний, отличающийся тем, что к липофильной основе, приготовленной сплавлением кислоты стеариновой, парафина нефтяного твердого, воска эмульсионного, добавляют кислоту бензойную и масло вазелиновое и после выдержки при 75-85°С в течение 30-40 мин добавляют предварительно приготовленный концентрат 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона в масле вазелиновом.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и касается нового фармацевтического состава в виде мази, обладающего противогрибковой активностью, и способа его получения.

Известны различные препараты, применяемые в качестве противогрибковых средств. В частности, одно из первых мест по широте спектра и терапевтической эффективности занимают синтетические препараты на основе гетероциклических соединений, такие как клотримазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. изд.15, Москва: Новая волна, 2005 г.). На их основе разработаны различные фармацевтические композиции: мази, кремы, гели и т.д., состав которых подбирается с учетом специфических свойств действующих веществ, особенностей их фармакологического действия и широты спектра действия.

Для изготовления подобных фармацевтических составов применяют, как правило, липофильно-гидрофильные основы, обеспечивающие требуемое высвобождение действующего вещества и необходимые консистентные свойства, с добавлением в состав композиций целевых добавок.

Так в патента ФРГ №3243544 (1984 г.) предложен состав с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе, содержащий, %:

Клотримазол	10
Спан (сорбитановый эфир жирной кислоты)	2
Твины (полиоксиэтиленсорбитовый
эфир жирной кислоты)	1,5
Спермацет синтетический	3
Цетилстеариловый спирт	3,5
Изопропилмиристат	13,5
Бензиловый спирт	1
Вода	до 100

В патенте РФ №2120305 (1998 г.) описан фармацевтический состав (прототип), содержащий следующие компоненты, %:

Клотримазол или кетоконазол	0,5-10
Бензоат натрия	0,01-7
Янтарная кислота	0,01-5
Масло касторовое	8-20
Моноглицерид дистиллированный	0,7-2,0
Метилцеллюлоза или натриевая соль
карбоксиметилцеллюлозы	1-5
Нипагин, и/или пиросульфит натрия,
и/или ионол	0,1-02
Пропиленгликоль	8-15
Эмульгатор №1	2,0-3,5
Вода	до 100

Недостатком указанных составов является то, что используемые в них действующие вещества вызывают возникновение аллергических реакций и имеют ряд побочных действий, ограничивающих их использование. Кроме того, имеющиеся в настоящее время противогрибковые препараты при местном применении не всегда эффективны в связи с появляющейся устойчивостью к ним грибов (И.Б.Шилова и соавт. Современные лекарственные средства для лечения дерматомикозов. Хим.-фарм. журнал, т.38, №4, 2004 г.).

Задача изобретения - создание мази для лечения грибковых заболеваний, обладающей высокой эффективностью и низкой токсичностью, позволяющей расширить арсенал лекарственных средств для лечения грибковых инфекций.

Задача решается тем, что мазь на липофильной основе содержит в качестве активного вещества 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион, а также целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%:

3-Метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)
тиазолидин-2,4-дион	2-5
Воск эмульсионный	8-14
Парафин нефтяной твердый	5-7
Кислота стеариновая	2-6,5
Кислота бензойная	0,1-2
Масло вазелиновое	до 100

Используемый в качестве действующего вещества в заявляемой композиции 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион известен как химическое соединение, обладающее противомикробной активностью (Авторское свидетельство СССР №1417436, опубл.1996 г.), однако до сих пор не было создано лекарственного препарата на его основе, пригодного для применения в медицинской практике. Физико-химические свойства данного соединения делали невозможным использование при изготовлении мази обычно применяемой гидрофильной основы, что потребовало специального подбора компонентов липофильной основы.

Предлагаемый новый фармацевтический состав в качестве липофильной части основы мази содержит парафин нефтяной твердый, кислоту стеариновую, масло вазелиновое. В состав фармацевтической композиции введена кислота бензойная, обладающая транскутанным и консервирующим действием. Введенный в состав фармацевтической композиции воск эмульсионный ранее в состав противогрибковых мазей не вводился. Воск эмульсионный благодаря наличию фосфорных группировок в молекулах жирных спиртов, входящих в его состав, делает его близким по строению к лицетину и кефалину, входящим в состав кожного жира. Благодаря этому воск эмульсионный оказывает эффективное смягчающее действие на кожу.

Парафин нефтяной твердый обладает структурообразующими свойствами. Кислота стеариновая обеспечивает регуляцию водного баланса клеток. Масло вазелиновое устойчиво в химическом отношении и служит для создания на поверхности жировой пленки.

Как показали исследования, предлагаемый состав липофильной основы и предлагаемое соотношение компонентов являются оптимальными и позволяют обеспечить требуемую скорость и полноту высвобождения действующего вещества и его химиотерапевтическое действие. Использование мази с меньшей концентрацией активного вещества (до 2%) снижает ее эффективность, при концентрации выше 5% повышается риск возникновения раздражающего действия препарата.

Другим объектом изобретения является способ получения предлагаемого фармацевтического состава.

Известен способ получения лекарственных составов с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе (патент ФРГ №3600947, 1986 г.) путем плавления при 75°С эмульгатора, основы мази, консерванта и смешения их при этой температуре с водой. Массу охлаждают до 40°С и смешивают с соответствующим растворителем и клотримазолом. Указанный способ не позволяет получить заявляемый фармацевтический состав, поскольку он содержит принципиально новые компоненты, отличающиеся специфическими физико-химическими свойствами.

Новый фармацевтический состав получают сплавлением твердых компонентов основы с последующим добавлением концентрата 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион в масле вазелиновом. Получают мазь, соответствующую требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 1.

В емкость с мешалкой загружают 6,5 г стеариновой кислоты и нагревают до 60-70°С. В ту же емкость последовательно загружают 7,0 г парафина нефтяного твердого, 10,0 г воска эмульсионного, 0,2 г бензойной кислоты и 68,8 г масла вазелинового. Полученную массу перемешивают 30-40 минут, поддерживая температуру 75-85°С. После выдержки температуру смеси снижают до 60°С и частями загружают в нее предварительно подготовленный концентрат 3,0 г 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона в 4,5 г масла вазелинового.

Получают 3% мазь в виде однородной массы, соответствующей требованиям ГФ XI, вып.2, стр.145.

Пример 2.

Аналогично примеру 1 загружают 4,0 г парафина нефтяного твердого, 2,0 г кислоты стеариновой, 14,0 г воска эмульсионного. Получают жидкую массу.

Пример 3.

Аналогично примеру 1 загружают 6,0 г парафина нефтяного твердого, 8,0 г воска эмульсионного. Получают линиментообразную жидкую массу.

Пример 4.

Аналогично примеру 1 загружают 9,0 г воска эмульсионного. Получают сметанообразную вязкую массу.

Противогрибковая активность in vivo изучена на модели экспериментальной микроспории морских свинок альбиносов (самцы массой 200-300 г). Животных заражали зоопатогенным штаммом Microsporum canis. Для прививки брали фрагмент 10-12-дневной культуры возбудителя вместе с агаром Сабуро и пораженные волосы. После тщательного растирания в стерильной ступке культуру наносили на эпилированную и скарифицированную поверхность участка кожи спины размером 2-3 см.

Лечение подопытных животных начинали через 7 дней от момента заражения и проводили в течение 21 дня. Препараты втирали в пораженный участок кожи свинок ежедневно в количестве 1-1,5 г, в качестве препаратов сравнения применяли Низорал (кетоконазол) и Мифунгар (оксиконазол).

Выраженность инфекционного процесса регистрировали 1 раз в 7 дней по зоне или площади поражения и типу поражения (шелушение, папулы, изъязвления). Показатели выражали в баллах (0, 1, 2, 3, 4). Показатель химиотерапевтической эффективности подсчитывали в процентах разницы баллов в контроле и опытных группах, деленный на сумму баллов в контроле. Оценивали следующие параметры: 1) специфическое свечение очагов поражения в лучах люминесцентной лампы Вуда (при наличии возбудителя); 2) микроскопическое исследование материала, взятого из очагов поражения; 3) время восстановление шерстного покрова; 4) местно-раздражающее действие препаратов. На 29 день, после 21 дня лечения и 7 дней наблюдения проводили окончательный учет результатов.

В результате проведенных исследований по изучению химиотерапевтической эффективности заявляемого фармацевтического состава на основе 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона на модели микроспории морских свинок установлена его высокая химиотерапевтическая эффективность. В этой группе животных инфекционный процесс протекал менее интенсивно, пораженные очаги были покрыты белыми чешуйками с последующим быстрым очищением кожи в очагах поражения и высоким процентом излечения. Равномерное восстановление шерстного покрова отмечалось с 20-го дня лечения. Показатель химиотерапевтической эффективности составил 70%.

Описываемая лекарственная форма по химиотерапевтической эффективности превзошла препараты сравнения Низорал и Мифунгар (ТЭ 42,5%, 65,3% соответственно). Обобщенные данные описанных исследований приведены в таблице 1.

В субхроническом эксперименте на кроликах проведено исследование общетоксических свойств мази заявляемого состава.

Мазь наносили кроликам на эпилированный скарифицированный участок кожи на спине в течение 2-х месяцев в дозе 1 г/кг; указанная доза превышает рекомендуемую терапевтическую суточную дозу для человека примерно в 15 раз.

Показано, что аппликации мази в указанной дозе в течение 2-х месяцев не приводят к гибели животных и не влияют на их общее состояние и поведение. В проведенных по окончании эксперимента исследованиях было установлено, что состояние гомеостаза подопытных животных не претерпевало заметного изменения по сравнению с контролем: гематологические и биохимические показатели крови находились в пределах физиологической нормы. Патоморфологическое исследование не выявило следов повреждающего воздействия препарата на структуру внутренних органов, кроме нерезко выраженной белковой дистрофии в печени; признаки местно-раздражающего действия отсутствовали.

Таким образом, в результате проведенных экспериментов установлено, что заявляемый фармацевтический состав в виде мази хорошо наносится на кожу, не оказывает местно-раздражающего действия и обладает достаточно высокой биодоступностью и химиотерапевтической эффективностью, равной 70%.

На основании экспериментальных данных выработаны рекомендации по клиническому изучению заявляемого противогрибкового средства для местного применения. Заявляемый фармацевтический состав в виде 3% мази исследовался в лечении больных микозами гладкой кожи и других локализаций, вызванными дерматофитами (Trichophyton spp.) и дрожжеподобными грибами (Candida spp.).

Проведено лечение 100 больных: 57 женщин и 43 мужчин в возрасте от 13 до 70 лет с диагнозами:

1. Рубромикоз гладкой кожи - 14 больных;

2. Рубромикоз кожи подошв и межпальцевых складок - 64 больных;

3. Эпидермофития стоп и крупных складок - 10 больных;

4. Кандидоз гладкой кожи - 12 больных.

Субъективно у всех больных отмечался зуд разной интенсивности в очагах поражения кожи. Объективно на пораженной коже наблюдались характерные для дерматомикозов высыпания, гиперемия, мацерация, инфильтрация и различной степени шелушение.

Препарат наносили на очаги поражения, слегка втирая, 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляла 2-4 недели.

Эффективность лечения оценивалась на основании разрешения клинических проявлений и изменения данных лабораторных исследований. Под влиянием монотерапии 3% мазью заявляемого состава в общей группе больных уже через 2 недели от начала лечения наблюдалось значительное улучшение, что проявлялось в уменьшении или полном исчезновении клинических признаков заболевания. Результаты клинического исследования приведены в таблице 2.

На основании данных, полученных при клинических исследованиях, можно утверждать, что заявляемый фармацевтический состав в виде мази эффективен при лечении дерматомикозов гладкой кожи, вызванных дерматофитами и дрожжами. Химиотерапевтическая эффективность мази составила от 76,6 до 90% в зависимости от вида возбудителя, локализации и распространенности процесса.

После окончания лечения не было выявлено изменений в данных лабораторных исследований крови пациентов.

Таким образом, клинические исследования подтвердили высокую эффективность заявляемого средства при хорошей переносимости препарата.

Таблица 1
Химиотерапевтическая эффективность 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)-тиазолидин-2,4-диона в виде 3%-ной мази на модели микроспории морских свинок
Препарат	% действую щего вещества	Индекс поражения	Начало восстановления шерстного покрова, дни	Химиотерапевтическая эффективность	Результаты микроскопии и посевов
Заявляемая мазь	3	30	20	70	Отрицательные
Крем Мифунгар	1	34,7	18	65,3	Отрицательные
Крем Низорал	2	57,5	15	42,5	Положительные
Контроль		100	30	0	Положительные
ИП - индекс поражения
ТЭ - терапевтическая эффективность

Таблица 2
Результаты клинического исследования 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)-тиазолидин-2,4-диона в виде 3%-ной мази при лечении пациентов с дерматомикозами через 4 недели
№ п.п	Диагноз	Излечение	Выражен ное улучшение	Улучшение	Без изменения	Кол-во пациентов
1.	Рубромикоз гладкой кожи	9 (64%)	4 (29%)	1 (7%)	0	14
2.	Рубромикоз кожи подошв и межпальцевых складок	55 (86%)	1 (1,5%)	8 (12,5%)	0	64
3.	Эпидермофития стоп и крупных складок	6 (60%)	3 (30%)	1 (10%)	0	10
4.	Кандидоз гладкой кожи	11 (91,6%)	0 (0%)	1 (1,4%)	0	12
	Всего	81 (81%)	8 (8%)	11 (11%)	0	100 (100%)