антиаритмическое лекарственное средство "тиодарон"

Формула изобретения

1. Антиаритмическое лекарственное средство с амиодароном, отличающееся тем, что содержит тиотриазолин в соотношении к амиодарону - 1:2 сухого вещества.

2. Антиаритмическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что изготовлено в виде твердой дозированной формы, например, таблетки, содержащей 60% смеси амиодарона с тиотриазолином, остальное - вспомогательные вещества.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакотерапии, а именно к антиаритмическим лекарственным средствам в виде таблеток, драже, суппозиториев, растворов для инъекций и др. с комбинированной основой активных ингредиентов.

Одним из наиболее тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний является нарушение ритма сердечной деятельности. Течение инфаркта миокарда до 90% случаев осложняется аритмиями.

Известное лекарственное средство тиотриазолин имеет широкий спектр фармакологического действия: антиоксидантное, мембраностабилизирующее, противоишемическое, противовоспалительное, иммуномодулирующее, холатостимулирующее, стимулирующее регенерацию клеток, кардиопротекторное, гепатопротекторное, антиаритмическое и другие виды активности.

Тиотриазолин выпускается в формах растворов для инъекций, таблеток, мази, суппозиториев, глазных капель и широко используется в медицинской практике, в том числе при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Однако для лечения нарушений ритма сердечной деятельности его применяют недостаточно.

Среди антиаритмических препаратов обращает особое внимание амиодарон - высокоэффективный препарат на основе модифицированного производного бензофурана - амиодарона гидрохлорида. Он принадлежит к средствам первого ряда для прекращения пароксизмального мерцания и трепетания передсердий, предотвращает и уменьшает частоту внезапной смерти в результате ассимптоматических сложных желудочковых аритмий (Пашнева Р.А., Козаринов М.А. и др. Разработка и исследование отечественного препарата антиаритмического действия - таблеток "Амиодарон" // Фарм. журнал. 1999, №3 - С.93-96).

Это лекарственное средство как наиболее близкое по назначению и эффективности берем в качестве прототипа.

Недостатками прототипа является узкий спектр фармакологического действия амиодарона и повышенный его расход для достижения фармакологического эффекта лечения сердечного ритма, что может быть причиной нарушения нормального функционирования других органов. При применении таблеток амидорона могут возникнуть многочисленные побочные эффекты со стороны различных систем организма: тошнота, ощущение тяжести в эпигастрии, потеря аппетита, гепатит, кашель, удушье, хрипы в груди, атаксия, тремор, слабость мышц, брадикардия, гипотония, замедление атриоветрикулярной проводимости, снижение остроты зрения, фотосенсибилизация и аллергические реакции (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, 2002. - Т1. - С.371-374).

В основу изобретения поставлено задание разработки антиаритмического лекарственного средства, которое повышает эффективность биологического действия при уменьшении дозы и расхода препарата на курс лечения активных ингредиентов. Решение поставленного задания обеспечивает антиаритмическое лекарственное средство, которое содержит активный ингредиент амиодарон за счет того, что дополнительно содержит активный ингредиент тиотриазолин в соотношении тиотриазолина и амиодарона - 1:2. Предложенное лекарственное средство, применяется в виде твердой дозированной лекарственной формы "Тиодарон".

Фармакологические преимущества лекарственного средства по изобретению обусловлены взаимопотенциирующим действием тиотриазолина, который обладает антиоксидантным, антиаритмическим, мембраностабилизирующим, церебропротекторным действиями, и амиодарона, который имеет сильное антиаритмическое действие. При этом расход смеси амиодарона с тиотриазолином ("Тиодарон") для устранения аритмии сердца на 20% меньше расхода амиодарона с той же целью.

В оптимальном фармакологическом варианте доза амиодарона, вводимого в смеси, почти в два раза меньше (на 44-46%) его применения в чистом виде (вспомогательные вещества не учитываются), соответственно максимально исключается отрицательное влияние его на организм и снижаются валютные затраты на приобретение субстанции амиодарона.

Суть изобретения объясняется нижеследующим описанием, с примерами доклинических опытов антиаритмического лекарственного средства "Тиодарон" по изобретению и прототипу - амиодарон и чертежами, где: на фиг.1 графически показана эффективность амиодарона при хлоридкальциевой аритмии, на фиг.2 - эффективность тиодарона при хлоридкальциевой аритмии, на фиг.3 - эффективность амиодарона при аконитиновой аритмии, на фиг.4 - эффективность тиодарона при аконитиновой аритмии. Для опытов использовали таблетки амиодарона и тиодарона. Состав ингредиентов на одну таблетку тиодарона в пересчете на 100% сухого вещества:

- амиодарон - 0,20 г;

- тиотриазолин - 0,10 г;

- вспомогательные вещества - до 0,50 г;

- вес готовой таблетки - 0,50 г.

То есть таблетка (твердая форма лекарственного средства) содержит 60% активных ингредиентов в общей массе смеси при соотношении тиотриазолина к амиодарону - 1:2 и 40% вспомогательных ингредиентов.

Для опытов таблетки тиодарона были изготовлены Центральной лабораторией АО "Галичфарм". Для сравнения их эффективности использовали таблетки амиодарона заводского производства.

Антиаритмическую активность лекарственных средств оценивали по показателям терапевтического индекса (ТИ) с использованием среднесмертельной (ЛД₅₀: амиодарона - 4810 мг/кг и тиодарона - 5310 мг/кг соответственно) и среднетерапевтической (ЕД₅₀) доз. ТИ=ЛД₅₀ к ЕД₅₀. Терапевтический индекс определяли на моделях хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии при курсовом введении препаратов сравнения.

Пример I.

Изучение антиаритмических свойств препарата тиодарон на хлоридкальциевой модели при курсовом введении

Аритмии желудочкового типа вызывали внутривенным введением кальция хлорида в дозе 250 мг/кг массы животного. Возникновение аритмий связано с увеличением концентрации внутриклеточного кальция со следующим выбросом гормонов, увеличением активности аденилатциклазы и цАМФ. Нарушения сердечного ритма проявляются на протяжении 10 секунд после введения кальция хлорида в виде трепетания желудочков (около 90% случаев) или систолией с последующим мерцанием желудочков (около 10% случаев). На протяжении 120 секунд все животные погибают.

Антиаритмическое действие препаратов оценивали по выживаниемости животных, а также по характеру, длительности и выраженности нарушений сердечного ритма - показателями электрокардиограммы, которую регистрировали во 2-м стандартном отведении в начале опыта и через каждые 10 секунд после введения кальция хлорида.

Исследования проведены на 66 крысах линии Вистар обоего пола массой 170-200 г. Опытные животные были разделены на 11 групп (по 6 животных в каждой). Крысам 1-5 групп на протяжении 7-и дней к началу моделирования патологии один раз в сутки внутрижелудочно (внутрь) дробно вводили препарат тиодарон в диапазоне доз 30-50 мг/кг (в пересчете на активные ингредиенты - тиотриазолин и амиодарон), а крысам 6-10 групп - препарат сравнения - амиодарон (аритмил, БХФЗ) в диапазоне доз 40-60 мг/кг. Для приготовления раствора лекарственных средств применялись соответствующие таблетки амиодарона заводского изготовления и таблетки тиодарона, изготовленные в центральной лаборатории АО "Галичфарм" для доклинических исследований.

Введение кальция хлорида проводилось через 1 час после последнего введения лекарственных средств. Одиннадцатая группа была контролем на развитие патологии.

Результаты наблюдений

Вызванная хлоридом кальция аритмия у крыс контрольной группы проявлялась на протяжении 2-5 секунд в виде мерцания и трепетания желудочков со следующей асистолией и гибелью 100% животных через 30 секунд после введения аритмогена. Отсутствие нарушений сердечного ритма на протяжении 5 минут после инфузии кальция хлорида было свидетельством эффективности предыдущего введения антиаритмического средства.

Оба препарата ослабляли токсичное действие хлорида кальция на сердце, способствовали более легкому течению аритмии (табл.1, 2; фиг.1, 2).

Среднеэффективные дозы таблеток тиодорона и препарата сравнения составляли соответственно 53,1±1,7 и 42,0±3,1 мг/кг массы животных, а терапевтический индекс составил соответственно 90,6 и 129,5.

Таблица 1. Эффективность амиодарона при хлоридкальциевой аритмии
Количество животных	Доза, мг/ кг
	40	45	50	55	60
погибло (абс.)	5	4	3	1	0
выжило (абс.)	1	2	3	5	6
Живых (%)	16,66	33,33	50	83,32	100

Тенденцию тиодарона к повышению антиаритмической активности и выживанию животных можно объяснить расширением влияния действия препарата тиодарон на патогенные зоны хлоридкальциевой аритмии благодаря действию активного ингредиента - тиотриазолина на обменные процессы в миокарде.

Введение амиодарона в дозе 60 мг/кг и препарата тиодарон в дозе 50 мг/кг на сутки полностью устраняло (в 100% случаев) развитие хлоридкальциевой аритмии.

Таблица 2. Эффективность тиодарона при хлоридкальциевой аритмии
Количество животных	Доза, мг/кг
	30 (20)	35 (23)	40 (26,7)	45 (30)	50 (33,3)
погибло (абс.)	5	4	3	1	0
выжило (абс.)	1	2	3	5	6
живых (%)	16,66	33,33	50	83,32	100
Примечание: в скобках представлена доза амиодарона в смеси

Пример II.

Изучение антиаритмических свойств препарата тиодарон на аконитиновой модели

Аритмию смешанного предсердно-желудочкового типа воспроизводили у подвергнутых действию наркоза белых крыс (этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг вводили в брюшную полость) с помощью внутривенного введения аконитина в дозе 40 мкг/кг. Аконитин вызывает нарушение сердечного ритма через 2,5 минуты в 40%, а через 7 минут в 100% животных, что сопровождается экстрасистолией, пароксизмальной тахикардией, трепетанием предсердий и желудочков, нарушением проводимости. Через 60 минут происходит постепенное возобновление ритма сердечных сокращений или животные погибают. На протяжении 24 часов наблюдается гибель около 70% животных. Аконитин приводит к появлению многочисленных пейсмейкеров. При действии аконитина на миокард активируется направленный внутрь клеток быстрый натриевый и медленный кальциевый потоки на фоне неизмененного калиевого выхода, что возбуждает мембранный потенциал к уровню регенеративного ответа.

Антиаритмическое действие препаратов сравнения оценивали по количеству животных, которые выжили, а также по продолжительности и выраженности нарушений сердечного ритма. Для контроля сердечной деятельности использовалась электрокардиограмма, которую регистрировали в начале опыта и через каждые 2,5 минуты после введения аконитина.

Исследования провели на 66 крысах линии Вистар обоего пола массой 180-210 г. Опытные животные были разделены на 11 групп (по 6 животных в каждой). Крысам 1-5 групп на протяжении 7-и суток к началу моделирования патологии один раз на день внутрижелудочно вводили препарат тиодарон в диапазоне доз 20-40 мг/кг, а крысам 6-10 групп - препарат сравнения - амиодарон в диапазоне доз 30-50 мг/кг. Для приготовления раствора лекарственных средств применялись соответствующие таблетки заводского и лабораторного изготовления.

Введение аконитина проводилось через один час после последнего введения препарата, который изучался. Одиннадцатая группа была контролем на развитие патологии.

Результаты наблюдений

Введение аконитина подвергнутым действию наркоза крысам в дозе 40 мг/кг на протяжении нескольких минут приводило к развитию политопной экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, мерцания предсердий, снижению двигательной активности, нарушения функции дыхания.

Без применения лекарств (в контрольной группе животных) на протяжении 3 часов после начала нарушений сердечного ритма погибло 66,6% крыс.

Отсутствие нарушения сердечного ритма на протяжении 40 минут после инфузии аконитина свидетельствовало об эффективности предыдущего введения антиаритмического средства.

Результаты исследования показали, что профилактическое назначение исследуемых препаратов снижало частоту или полностью предупреждало развитие аконитиновой аритмии, повышало частоту сердечных сокращений, внутрижелудочковой проводимости и возбудимости предсердий.

На основе данных антиаритмичного действия (табл.3, 4; фиг.3, 4) при аконитиновой аритмии и показателей острой токсичности препаратов (ЛД₅₀), которые изучались, проведен расчет среднеэффективной дозы (ЕД₅₀) амиодарона и препарата тиодарон. Они составляли соответственно 37,6±3,6 и 29,2±3,3 мг/кг массы животных, а терапевтический индекс (ТИ) соответственно 128,0 и 182,0.

Таблица 3. Эффективность амиодарона при аконитиновой аритмии
Количество животных	Доза, мг/кг
	30	35	40	45	50
погибло (абс.)	5	4	2	1	0
выжило (абс.)	1	2	4	5	6
живых (%)	16,66	33,33	66,65	83,32	100

Таблица 4. Эффективность препарата тиодарон при аконитиновой аритмии
Количество животных	Доза, мг/кг
	20 (13,3)	25 (16,7)	30 (20)	35 (23)	40 (26,7)
погибло (абс.)	6	5	3	1	0
выжило (абс.)	0	1	3	5	6
живых (%)	0	16,66	50	83,32	100
Примечание: в скобках указана доза амиодарона в смеси.

Предварительное введение амиодарона в дозе 50 мг/кг и препарата тиодарон в дозе 40 мг/кг в сутки полностью устраняло развитие аконитиновой аритмии в 100% случаев.

Обобщение и выводы

Антиаритмическую активность препаратов амиодарон и тиодарон исследовали при курсовом (7 суток) введении в условиях нарушений сердечного ритма, разных по характеру и механизму развития.

При этом среднеэффективные дозы лекарственных средств составили: 50,1±1,7 мг/кг для амиодарона и 41,0±3,1 мг/кг для препарата тиодарон при хлоридкальциевий аритмии и соответственно 37,6±3,6 мг/кг и 29,2±3,3 мг/кг массы животных при аконитиновой аритмии.

Терапевтический индекс составил - 96,0 для амиодарона и 129,5 - для препарата тиодарон при хлоридкальциевий аритмии и соответственно 128,0 и 182,0 при аконитиновий аритмии, при более низких значениях ЛД₅₀ в тиодароне - 5310 мг/кг по сравнению с 4810 мг/кг в амиодароне.

После приема тиодарона терапевтический эффект устранения аритмий достигается при значительно меньшей концентрации амиодарона, чем после монотерапии амиодароном (в 1,8 раза при хлоркальциевой аритмии и 1,7 раза - при аконитиновой аритмии). Это обусловленно потенцирующим действием тиотриазолина за счет стабилизации мембран кардиомиоцитов, что способствует более полному проявлению антиаритмичных свойств амиодарона в меньших концентрациях и уменьшает его токсичность.

Таким образом, основываясь на данных об антиаритмичной активности, полученных в условиях моделирования хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии, можно сделать вывод, что препарат тиодарон (амиодарон - 200 мг + тиотриазолин - 100 мг) более эффективен и меньше токсичен, чем референтный препарат - амиодарон (таблетки по 200 мг) и является перспективным для последующего приминения в клинических условиях.

Источники информации

1. Береговая Е.Г., Дунаев В.В., Мазур И.А., Кныш Е.Г., Коваленко С.И., Стец А.В., Дуева О.В., Бобров В.А. Антиаритмическая активность производных триазола и хиназолина. // Сб. научн. трудов Запорож. мед. ин-та. - Запорожье, 1991. - С.312-314.

2. Визир А.Д., Дунаев В.В., Мазур И.А., Волошин Н.А., Стец В.Р. Тиотриазолин. - Запорожье: НПО Фарматрон. - 1996. - 27 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, 2002. - Т1. - С.371-374.

4. Пашнева P.O., Казарiнов М.О. та iн. Розробка та дослiдження вiтчизняного препарату антиаритмiчноï дiï - таблеток "Амiодарон" // Фарм. журнал. 1999, №3 - С.93-96.

5. Сичов О.С. Профiлактика та лiкування шлуночкових аритмiй: Факти доказовой медицини. // Доказова медицина та огляд консенсусiв в лiкуванii хвороб органiв кровообiгу: Вибранi лекцiï Украïнськоï кардiологiчноï школи iм. М.Д.Стражеска. - К.: Максимов, 2003. - С.93-124.

6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 1995. - С.259.

7. Amiodarone Trial Meta-Analysis Ivestigators: Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and m congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomized trials. // Lancet, 1997. - Vol.350. - P.1417-1424.