применение препарата "мексикор" (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) для лечения нефритов и нефропатий

Формула изобретения

Применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в качестве лекарственного препарата у больных нефритами и нефропатиями на фоне традиционной терапии, включающей реолитики, антикоагулянты и антиагреганты, ингибиторы АПФ и противовоспалительные средства.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии.

В основе патогенеза нефритов и нефропатий лежат как иммунные, так и неиммунные механизмы, реализация которых приводит к активации свободнорадикального окисления, нарушению микроциркуляции, ишемии тканей и нарушению энергообмена (Шилов Е.М. Рос. мед. журнал, 2000, №6, с.3-8). В результате этого существенно нарушается энергетический потенциал клеток эндотелия и базальной мембраны, что инициирует их дисфункцию, процессы апоптоза и некроза.

В этой связи представляется оправданным применение препаратов, оказывающих как мембраностабилизирующее, так и антиоксидантное действие. В настоящее время наряду с традиционными средствами, улучшающими микроциркуляцию, тормозящими процессы иммунного воспаления, используют препараты, обладающие антиоксидантной активностью (витамины Е, С, А, К, дипиридамол, эмоксипин, танакан и др.) (Шилов Е.М. Рос. мед. журнал, 2000, №6, с.3-8; Тареева И.Е. Врач, 1999, №11, с.16-19; Тареева И.Е. Клиническая медицина, 1995, т.73, с.80-83).

Однако препараты, регулирующие энергообмен в тканях клубочкового и канальцевого аппаратов почек, практического широкого клинического применения до настоящего времени не находили. Одним из таких препаратов является мексикор, способный нормализовать энергетический обмен клетки в условиях ишемии за счет более эффективной утилизации глюкозы, снижать интенсивность свободнорадикальных процессов за счет своей опосредованной антиоксидантной активности, а также устраняющий проявления эндотелиальной дисфункции (Голиков А.П. и соавт. Лечащий врач, 2003, №4, с.70-74).

Наиболее близким к заявленному изобретению является применение препарата милдронат в комплексной терапии пиелонефритов и гломерулонефритов (Григорьев В.М. и соавт. Материалы конгресса "Человек и лекарство", 2004, с.129-130), который также способен улучшать клеточный энергообмен и уменьшать потребность тканей в кислороде за счет торможения поступления жирных кислот в митохондрии в условиях ишемии. В то же время милдронат согласно аннотации к препарату не рекомендуется к длительному приему, особенно в условиях почечной недостаточности, хотя патология почек как раз и требует длительной терапии. В этой связи длительная эффективная терапия заболевания почек милдронатом представляется неприемлемой.

Применение с этой целью других средств (витамины Е, А, К, танакан и др.) является узконаправленным и учитывает коррекцию лишь одного звена патогенеза нефритов и нефропатий, что является нерациональным с точки зрения фармакоэкономического подхода.

Задачей данного изобретения является улучшение функции почек и клинического течения заболевания у больных нефритами и нефропатиями.

Указанная задача достигается путем применения известного препарата Мексикор (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) впервые в качестве лекарственного препарата у больных нефритами и нефропатиями на фоне традиционной терапии, включающей реолитики, антикоагулянты и антиагреганты, ингибиторы АПФ и противовоспалительные средства. Мексикор применяется в виде раствора для парентерального применения, который вводится внутривенно или внутримышечно через каждые 8-12 часов, 2-3 раза в сутки в разовой дозе 0,1-0,2 г, суточная доза - 0,3-0,6 г с последующим переходом на пероральный прием капсулированной формы в разовой дозе 0,1 г, суточная доза 0,3 г на протяжении 1-1,5 месяцев.

Средство применяется следующим образом. Офицанальный раствор препарата для инъекций (0,05% - 4 мл) вводится внутривенно струйно или капельно, либо внутримышечно. Как показали наши исследования, способ парентерального введения не играет определяющей роли в эффективности терапии.

Введение Мексикора должно осуществляться каждые 8-12 часов, то есть 2-3 раза в сутки. Указанный интервал и суточная кратность введения обусловлены фармакокинетикой мексикора, период полувыведения которого колеблется в пределах 8-12 часов (Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.II. М.: Медицина, 2001, с.186). Разовая доза введения препарата составляет 0,1-0,2 г при парентеральном введении и 0,1 г при пероральном приеме и соответствует традиционным дозам использования препарата. Увеличение дозы, как показали наши исследования, не приводило к усилению эффекта препарата. Снижение суточной дозы ниже 0,3 г существенно снижает клиническую эффективность препарата.

Продолжительность парентерального введения мексикора составляет 7-14 дней с последующим переходом на пероральный прием в течение 20-30 дней. Общая продолжительность лечения определяется клинической картиной заболевания и параметрами, характеризующими функциональное состояние почек. Наибольший эффект Мексикора проявляется при его 1,5-месячном применении.

Примеры конкретного использования

Пример 1. Больной Л., 28 лет, поступил в I терапевтическое отделение больницы скорой медицинской помощи с жалобами на массивные отеки нижних конечностей, выраженную пастозность кожных покровов лица, общую слабость, отсутствие аппетита. Болен хроническим гломерулонефритом в течение 3 лет. Настоящее обострение, третье за весь период болезни, около 2 недель, когда после перенесенной вирусной инфекции резко наросли отеки, уменьшилось количество выделяемой мочи. При поступлении отмечается бледность кожных покровов, отеки до уровня поясницы, пастозность кожных покровов лица. АД 150/90 мм рт.ст., ЧСС - 88 ударов в минуту. Пальпация живота безболезненна, печень не увеличена. В общем анализе крови - нормохромная анемия (Эритроциты - 3,2×10¹²/л, гемоглобин - 100 г/л), биохимическом анализе крови - гипоальбуминемия (27 г/л), гиперхолестеринемия (7,8 ммоль/л), общем анализе мочи - плотность - 1,005, белок - 3,4 г/л; пробе по Нечипоренко: эритроциты - 4000/мл, лейкоциты - 2000/мл, цилиндры - 250/мл; пробе Реберга: креатинин крови - 0,39 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации - 69,4 мл/мин. Начато лечение: метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно в первые три дня с последующим переходом на преднизолон 40 мг/сут, гепарин по 5000 Ед подкожно до 4 раз в сутки, аспирин 320 мг/сут, моноприл 10 мг 2 раза в сутки, фуросемид 80 мг/сут и мексикор в дозе 0,2 г 3 раза в сутки. На 10 сутки лечения состояние пациента улучшилось: отмечалось значительное уменьшение отеков, что позволило снизить дозу фуросемида до 40 мг через день. Креатинин крови снизился до 0,29 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации возросла до 74,4 мл/мин, протеинурия составила 2,5 г/л, количество эритроцитов и цилиндров в пробе по Нечипоренко составили 3000/мл и 50/мл соответственно. Таким образом, на фоне лечения по клинико-лабораторным данным удалось предотвратить прогрессирование хронической почечной недостаточности при очередном обострении хронического гломерулонефрита.

Пример 2. Больной А., 74 лет, поступил в эндокринологическое отделение больницы скорой медицинской помощи г. Курска. В течение 20 лет страдает сахарным диабетом II типа. В последнее время отмечается некомпенсируемая диетой и метформином-ретард в дозе 0,85 мг/сут гликемия на уровне 8,5-9,4 ммоль/л. Целью госпитализации явились компенсация диабета и коррекция осложнений. При клиническом обследовании выявлены отеки на уровне голеней, высокие цифры артериального давления 190/100 мм рт ст. В общем анализе крови без патологии, в биохимическом анализе крови: гипоальбуминемия (34 г/л), гиперхолестеринемия (6,7 ммоль/л), повышен креатинин плазмы (0,41 ммоль/л); в общем анализе мочи: плотность снижена - 1,008, белок - 1,1 г/л, параметры мочевого осадка не изменены. В пробе по Зимницкому - гипоизостенурия, в пробе Реберга - скорость клубочковой фильтрации снижена и составляет 67,9 мл/мин. Назначено лечение: дозу метформина увеличили до 1,7 мг/сут (1 таблетка 2 раза в день), аспирин 160 мг/сут, лизиноприл 10 мг/сут, фуросемид 40 мг через день в течение 10 дней, мексикор 0,1 мг 3 раза в день внутривенно капельно. К 10 суткам лечения отеки полностью купированы, уровень гликемии составил 6,0 ммоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина 6,9 мг%, креатинин крови снизился до 0,38 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации составила 70,9 мл/мин. Протеинурия значительно не изменилась и составляла (0,9 г/л).

С целью статистического подтверждения эффективности Мексикора было проведено открытое рандомизированное исследование. Для этого было отобрано 10 пациентов с хроническим гломерулонефритом (ХГН), нефротической формой и 10 пациентов с сочетанием сахарного диабета II типа и диабетической нефропатией без проявлений кетоацидоза. Все пациенты были разделены на 2 группы - основную и контрольную (по 5 пациентов в каждой группе). Пациенты основной группы получали традиционную терапию и Мексикор, контрольной группы - только препараты традиционной терапии. Традиционная терапия у больных гломерулонефритом включала диету с ограничением жиров, преднизолон в дозе 0,5 мг/кг, аспирин - 320 мг/сут, дипиридамол - 225 мг/сут, гепарин 5000 Ед × 4 раза в сут (в течение первых 2-х недель терапии), и-АПФ (эналаприл) и диуретики. У больных с диабетической нефропатией лечение включало - компенсацию гликемии путем соблюдения диеты и применением пероральных сахароснижающих средств, аспирин - 160 мг/сут, и-АПФ (эналаприл), дипиридамол (150 мг/сут) и диуретики. К моменту начала терапии больные имели лабораторно-подтвержденную хроническую почечную недостаточность (не выше IIА стадии по С.И.Рябову - креатинин крови не выше 0,44 ммоль/л, величина клубочковой фильтрации составляет 20-50% от должной). Анализируя данные результаты, следует отметить, что в опытной группе больных ХГН наблюдается достоверное снижение уровня креатинина и увеличение скорости клубочковой фильтрации уже к 10 суткам лечения, тогда как в контрольной группе этот параметр достоверно не изменился. Различия в изменении степени протеинурии между группами также достоверны (табл.1).

У больных с диабетической нефропатией при применении Мексикора отмечалось достоверное снижение уровня креатинина и протеинурии, а также увеличение скорости клубочковой фильтрации к 45 суткам лечения (табл.2). В контрольной группе эти показатели изменялись менее значимо.

Таким образом, приведенные клинические примеры и результаты рандомизированного исследования показывают, что применение Мексикора у больных с нефритами и нефропатиями ускоряет нормализацию лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние почек, и уменьшает клинические проявления заболевания.

Таблица 1 Динамика показателей плазмы крови и мочи, характеризующих функциональное состояние почек, на фоне терапии мексикором у больных ХГН, (М±m)
Показатели	Гр №	Сроки наблюдения (сут)
		Исходно	10	45
Креатинин	1	0,38±0,02	0,24±0,01*	0,21±0,01*
плазмы (моль/л)	2	0,34±0,01	0,3±0,01	0,29±0,03
Скорость клубочковой	1	67,7±1,3	75,1±1,4*	80,7±2,3*
фильтрации (мл/мин)	2	69,5±1,7	68,4±1,4	73,4±2,1
Протеинурия	1	3,3±0,2	2,3±0,1*	0,9±0,2*
(г/л)	2	3,2±0,2	2,2±0,2*	1,4±0,1*
Примечание: 1 - больные, принимающие мексикор; 2 - контрольная группа; * - р<0,05 (достоверность различий между группами 1 и 2 по степени выраженности изменения параметра в % относительно исходного уровня).

Таблица 2 Динамика показателей плазмы крови и мочи, характеризующих функциональное состояние почек, на фоне терапии мексикором у больных Сахарным диабетом II типа, (М±m)
Показатели	Гр №	Сроки наблюдения (сут)
		Исходно	10	45
Креатинин плазмы	1	0,242±0,012	0,209±0,014*	0,152±0,014*
(моль/л)	2	0,264±0,011	0,238±0,012	0,217±0,013
Скорость клубочковой	1	68,3±1,9	70,1±2,3	83,2±1,5*
фильтрации (мл/мин)	2	69,2±2,2	70,4±1,7	71,8±1,8
Протеинурия (г/л)	1	0,67±0,04	0,51±0,05*	0,37±0,02*
	2	0,62±0,04	0,58±0,04	0,51±0,03
Примечание: 1 - больные, принимающие мексикор; 2 - контрольная группа; * - р<0,05 (достоверность различий между группами 1 и 2 по степени выраженности изменения параметра в % относительно исходного уровня).