электрохимический элемент, устройство, система и способ для взятия пробы биологической жидкости и исследования содержащегося в ней анализируемого вещества

Формула изобретения

1. Электрохимический элемент для использования при взятии пробы биологической жидкости и исследовании содержащегося в ней анализируемого вещества, содержащий первый электрод, и второй электрод, расположенный концентрично внутри первого электрода и отделенный от него пространством, образующим реакционную камеру, и содержащий дальний конец, конфигурированный для прокалывания поверхности кожи.

2. Электрохимический элемент по п.1, в котором первый электрод имеет непрерывную конфигурацию стенки, имеющую открытый дальний конец и дальнюю кромку.

3. Электрохимический элемент по п.2, в котором непрерывная стенка имеет цилиндрическую конфигурацию, и дальняя кромка образует поверхность для контакта с кожей.

4. Электрохимический элемент по п.1, в котором второй электрод имеет удлиненную конфигурацию, имеющую отрезок, соосный с первым электродом.

5. Электрохимический элемент по п.1, дополнительно содержащий изолятор, расположенный по меньшей мере в части пространства между первым и вторым электродами.

6. Электрохимический элемент по п.1, в котором пространство между электродами имеет толщину, достаточную для капиллярного затекания биологической жидкости.

7. Устройство для взятия пробы биологической жидкости и исследования составляющей биологической жидкости, содержащее внутренний электрод, имеющий ближний конец, дальний конец и отрезок длины между ними, наружный электрод, имеющий цилиндрическую конфигурацию, содержащую ближний конец, открытый дальний конец, и пространство, образующее реакционную камеру, соосно расположенную между внутренним и наружным электродами, изолирующий материал, соосно помещенный между частями ближних концов внутреннего и наружного электродов, и прокалывающий кожу элемент, отступающий от дальнего конца внутреннего электрода.

8. Система для взятия проб подкожной биологической жидкости пациента и исследования составляющей биологической жидкости, содержащая электрохимический элемент, содержащий первый электрод и второй электрод, отнесенные друг от друга, в котором первый электрод расположен концентрично вокруг второго электрода, и второй электрод содержит дальний конец, конфигурированный для прокалывания поверхности кожи, и блок управления, имеющий электрическое соединение с электрохимическим элементом, содержащий средство для подачи электрического опорного сигнала на первый электрод и для приема электрического выходного сигнала со второго электрода, и имеющий возможность вычисления концентрации составляющей биологической пробы по принятому электрическому выходному сигналу.

9. Система по п.8, содержащая комплект электрохимических элементов.

10. Способ исследования подкожной биологической жидкости пациента и определения концентрации, содержащейся в ней составляющей, заключающийся в том, что изготавливают электрохимический элемент, содержащий концентрично отнесенные друг от друга внутренний и наружный электроды, причем внутренний электрод содержит колющий элемент, вводят колющий элемент в кожу на глубину, при которой биологическая жидкость выходит из кожи, перемещают пробу биологической жидкости в электрохимический элемент, подают первый электрический сигнал в электрохимический элемент и осуществляют прием второго электрического сигнала, генерированного электрохимическим элементом, причем вычисляют концентрацию составляющей пробы по второму электрическому сигналу.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение относится к электрохимическому элементу для использования при взятии пробы биологической жидкости и исследования содержащегося в ней анализируемого вещества, устройству для взятия пробы биологической жидкости и исследования составляющей биологической жидкости, системе для взятия проб подкожной биологической жидкости пациента и исследования составляющей биологической жидкости и способу исследования подкожной биологической жидкости и определения концентрации содержащейся в ней составляющей.

Предшествующий уровень техники

Обнаружение анализируемых веществ в биологических жидкостях имеет все увеличивающееся значение. Исследования анализируемых веществ находят применение в различных вариантах их осуществления, включая клинические лабораторные испытания, домашнее тестирование, когда результаты такого тестирования играют важную роль при постановке диагноза и контроле многих болезненных состояний. Обычно представляющие интерес анализируемые вещества включают в себя глюкозу, например, для контроля диабета, холестерин.

Распространенной техникой сбора проб крови для исследования анализируемого вещества является прокалывание кожи, по меньшей мере, до подкожного слоя для получения доступа к подкожным кровеносным сосудам для создания локального кровотечения на поверхности тела. Полученную кровь затем собирают в небольшую трубку для ее доставки и анализируют испытательным оборудованием, часто в форме ручного инструмента, имеющего реактивную испытательную полоску, на которую помещают пробу крови. Кончик пальца является наиболее часто используемым местом для осуществления этого способа забора крови вследствие большого количества расположенных там кровеносных сосудов. Этот способ имеет большой недостаток, поскольку он очень болезненный из-за того, что подкожная ткань кончика пальца имеет большую концентрацию нервных окончаний. Неудивительно, что пациенты, требующие частого текущего контроля исследуемого вещества, хотели бы исключить взятие проб их крови. Например, в случае с диабетиками, недостаточно частое измерение уровня содержания глюкозы на предписанной основе приводит к недостатку информации, необходимой для должного контроля уровня содержания глюкозы. Отсутствие контроля уровней содержания глюкозы может быть очень опасным и даже угрожающим жизни. Эта техника забора проб крови также привносит риск инфекции и заражения пациента, особенно при частом его выполнении. Проблема заключается также в том, что существует ограниченная площадь поверхности кожи, которая может использоваться для частого забора крови без формирования толстых затвердений кожи.

Для преодоления недостатков указанной выше техники и других, связанных с повышенной степенью боли, были разработаны некоторые процедуры контроля, согласно которым используют микроиглы или аналогичные конструкции для получения доступа к внутритканевой жидкости в коже. Микроиглы проникают в кожу на глубину, которая не достигает подкожного слоя для сведения к минимуму боли, испытываемой пациентом. В таком случае внутритканевую жидкость отбирают и исследуют для определения концентрации представляющего интерес компонента. Концентрация компонента во внутритканевой жидкости представляет концентрацию компонента в других телесных жидкостях, таких как кровь.

Известные системы взятия пробы с микроиглами имеют недостаток, заключающийся в том, что из-за того, что внутритканевая жидкость внутри человеческого тела находится под отрицательным давлением, составляющим около 6 мм/рт.ст., часто используют некоторый тип механического или вакуумного средства в сочетании с микропрокалывающими элементами.

Например, международная заявка на патент WO 99/27852 описывает использование отрицательного давления и/или - тепла для повышения доступности внутритканевой жидкости в районе кожи, к которому прилагается отрицательное давление или тепло. Отрицательное давление приводит к тому, что часть кожи вблизи точки приложения отрицательного давления становится натянутой и переполненной внутритканевой жидкостью, что облегчает извлечение жидкости при проникновении в кожу. Описан другой способ, согласно которому над кожей располагают нагревательный элемент, что вызывает более быстрое течение внутритканевой жидкости в этом месте и позволяет собирать больше внутритканевой жидкости за единицу времени.

Были разработаны и другие устройства для исследований, которые исключают полное прокалывание кожи. Вместо этого самый верхний слой кожи, называемый stratum corneum, "разрушают" более пассивным средством для получения доступа к биологической жидкости внутри кожи или для ее извлечения. Такое средство включает использование энергии колебаний, применение химических реактивов на поверхности кожи. Например, международная заявка на патент WO 98/34541 описывает использование концентратора колебаний, такого как игла или проволока, который располагают на некотором удалении от поверхности кожи и вызывают его вибрацию при помощи электромеханического преобразователя. Иглу помещают в сосуд, содержащий жидкую среду, находящуюся в контакте с кожей. Механическая вибрация иглы передается жидкости, создавая гидродинамическое напряжение на поверхности кожи, достаточное для разрушения клеточной структуры stratum corneum. Международные заявки на патент WO 97/42888 и WO 98/00193 также описывают способы извлечения внутритканевой жидкости с использованием ультразвуковой вибрации.

Таким образом, несмотря на работу, уже проделанную в области исследования проб анализируемого вещества, существует заинтересованность в получении новых способов исследования анализируемого вещества, которые в большей степени соответствуют потребностям данного сектора рынка. Особый интерес может представлять разработка системы исследования анализируемого вещества с минимальным вмешательством в ткани, которая практична, проста в производстве, точна и проста в использовании, а также безопасна и эффективна.

Ссылочная литература

Представляющие интерес патенты США включают: №5582184, 5746217, 5820570, 5942102, 6091975 и 6162611. Другие представляющие интерес патентные документы и публикации включают: № WO 97/00441, WO 97/42888, WO 98/00193, WO 98/34541, WO 99/13336, WO 99/27852, WO 99/64580, WO 00/35530, WO 00/57177 и WO 00/74765 A1.

Сущность изобретения

Получены устройства и системы для взятия проб биологической жидкости с минимальным вмешательством в ткани и аналитических измерений, а также способы их использования.

В целом, устройства, соответствующие настоящему изобретению, включают в себя электрохимический элемент, имеющий отнесенные друг от друга наружный и внутренний электроды для измерения концентрации анализируемого вещества в биологической жидкости. Наружный электрод имеет конфигурацию, образующую камеру, имеющую открытый дальний конец и по меньшей мере частично открытый ближний конец. Более точно и предпочтительно, наружный электрод имеет непрерывную стенку, которая ограничивает внутренний просвет или камеру, имеющую длину. Дальняя кромка стенки образует поверхность, входящую в контакт с кожей, или нажимную поверхность. В предпочтительном варианте осуществления изобретения наружный электрод имеет цилиндрическую конфигурацию, образующую входящую в контакт с кожей кольцевую поверхность на дальнем конце таким образом, что при рабочем приложении к коже кольцевая поверхность действует как нажимное кольцо на поверхности кожи.

Внутренний электрод имеет сплошную удлиненную конфигурацию, имеющую отрезок, расположенный соосно с просветом или камерой наружного электрода. Внутренний электрод имеет ближний конец и дальний конец, конфигурированный для прокалывания поверхности кожи для получения доступа к биологической жидкости. Длина внутреннего электрода относительно наружного электрода представляет фактор, определяющий глубину проникновения внутреннего электрода. Наружный и внутренний электроды могут иметь такую конфигурацию, что их соответствующие дальние концы выровнены друг с другом, или они могут иметь разные проходящие в дальнем направлении длины.

Пространство между электродами образует реакционную камеру или зону внутри электрохимического элемента. Это пространство достаточно узкое для создания силы поверхностного натяжения на биологической жидкости, к которой получен доступ, у его открытого дальнего конца и, таким образом, ее капиллярного затекания в реакционную камеру. Электромеханический элемент, соответствующий настоящему изобретению, может также включать в себя изолятор, расположенный внутри реакционной камеры и герметично прикрепленный на ближнем конце электрохимического элемента. Совместно эти компоненты образуют сенсорное устройство, имеющее чашеобразную конфигурацию.

Сенсорное устройство, соответствующее настоящему изобретению, используется для электрохимического исследования анализируемого вещества в пробе биологической жидкости, которая была получена прокалывающим кожу внутренним электродом и затем доставлена (капиллярным эффектом) в электрохимический элемент. Электрохимический элемент может быть предназначен для выполнения кулонометрического, амперометрического или потенциометрического анализа. Кроме того, множество сенсорных устройств, соответствующих настоящему изобретению, могут быть выполнены в форме комплекта. Множество сенсорных устройств может иметь идентичные конфигурации, длины электродов и типы реактивов или может иметь разные конфигурации, длины электродов и типы реактивов для получения доступа к разным слоям кожи и исследования разных анализируемых веществ.

Данный для примера способ, соответствующий настоящему изобретению, заключается в использовании по меньшей мере одного только что описанного сенсорного устройства. Дальний конец устройства располагают или устанавливают как опрокинутую чашку поверх участка кожи пациента таким образом, что входящая в контакт с кожей поверхность наружного электрода находится на одном уровне с поверхностью кожи. К ближнему концу сенсорного устройства прилагают небольшое давление, что вызывает приложение давления входящей в контакт с кожей поверхностью к коже и, таким образом, вызывает вспучивание вверх накрытой части кожи в пространство между электродами. Прокалывающий кожу внутренний электрод в таком случае может, не травмируя ее, проникать в кожу на избранную глубину, предпочтительно на глубину, исключающую вхождение в контакт с нервными окончаниями и кровеносными сосудами. Затем проба биологической жидкости на открытом дальнем конце устройства затекает под действием силы поверхностного натяжения в электрохимический элемент. Затем между электродами производится электрохимическое измерение, на основе которого вырабатывается электрический сигнал, отображающий концентрацию заданной составляющей (составляющих) в пробе. Концентрацию составляющей (составляющих) в крови пациента затем выводят по полученному электрическому сигналу.

Для содействия нацеливанию на представляющее интерес анализируемое вещество (вещества) в электрохимическом элементе может использоваться окислительно-восстановительная реакционная система или материал. Конкретный используемый окислительно-восстановительный реактив подбирают на основе анализируемого вещества, заданного для исследования.

Относящиеся к делу сенсорные устройства могут работать как часть системы, чувствительной к анализируемому веществу, которая содержит средство для управления сенсорным устройством. В частности, применен блок управления, в котором средство управления имеет электрическое соединение с сенсорным устройством и предназначено для генерирования и посылки входных сигналов электрохимическому элементу и приема выходных сигналов от элемента. Эти функции, среди прочих, выполняются программно-реализованным алгоритмом, запрограммированным в блоке управления, который автоматически вычисляет и определяет концентрацию заданного анализируемого вещества в биологической пробе при приеме выходного сигнала от электрохимического элемента. Блок управления может также включать дисплей для отображения численного значения, представляющего концентрацию анализируемого вещества.

При работе один из электродов электрохимического элемента используют как электрод сравнения, который выдает входной опорный сигнал для датчика от средства для генерирования сигналов. Предпочтительно в качестве электрода сравнения работает внутренний электрод для приема электрического сигнала от генерирующего сигналы источника, например блока управления. Наружный электрод в таком случае работает как рабочий электрод, который выдает выходной сигнал от электрохимического элемента принимающему сигнал средству, например блоку управления. Этот выходной сигнал представляет концентрацию заданного анализируемого вещества в пробе жидкости.

Как пример, способ, соответствующий настоящему изобретению, предусматривает использование по меньшей мере одного сенсорного устройства. Сенсорное устройство располагают поверх заданного района кожи и с достаточным нажимом, при этом внутренний электрод/колющий элемент проникает в поверхность кожи на избранную глубину, предпочтительно на глубину, которая исключает вхождение в контакт с нервными окончаниями и кровеносными сосудами. Затем проба биологической жидкости у открытого дальнего конца сенсорного устройства затекает в пространство или реакционную зону между внутренним и наружным электродами за счет силы поверхностного натяжения. Затем выполняется электрохимическое исследование между рабочим электродом и электродом сравнения, на основе которого выдается электрический сигнал, который представляет концентрацию составляющей в пробе. Затем на основе полученного электрического сигнала выводят концентрацию составляющей (составляющих) в крови пациента. Численное значение, представляющее эту концентрацию, затем может отображаться на дисплее. Для определения уровней сигналов, передаваемых блоком управления элементу, и для выведения уровня концентрации заданного анализируемого вещества может использоваться программно-реализованный алгоритм как часть устройства, например запрограммированный в блоке управления, присутствующем в устройстве.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 включает фигуры 1А и 1В, где фиг.1А изображает вид сбоку в сечении варианта выполнения сенсорного устройства, соответствующего настоящему изобретению, и фиг.1В изображает вид сверху сенсорного устройства, показанного на фиг.1А, по стрелкам b-b,

Фиг.2 включает фигуры 2А и 2В, где фиг.2А изображает вид сбоку в сечении другого варианта выполнения сенсорного устройства, соответствующего настоящему изобретению, и фиг.2В изображает вид сверху сенсорного устройства, показанного на фиг.2А, по стрелкам b-b,

Фиг.3 схематически изображает сенсорное устройство, соответствующее настоящему изобретению, в рабочем положении смонтированное на блоке управления, соответствующем настоящему изобретению.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Настоящее изобретение находит применение для взятия проб биологических жидкостей, таких как кровь и внутритканевая жидкость, и обнаружения и исследования множества различных составляющих, например глюкозы, холестерина, электролитов, фармацевтических средств, запрещенных препаратов в биологической жидкости. Настоящее изобретение особенно хорошо пригодно для взятия проб внутритканевой жидкости и измерения концентрации содержащейся в ней глюкозы.

В целом, относящееся к делу устройство включает в себя электрохимический элемент и средство для прокалывания кожи в форме одного из электродов электрохимического элемента. Электрохимический элемент имеет конфигурацию для приложения силы поверхностного натяжения к открытой к нему биологической жидкости. Предпочтительно эти компоненты объединены в единую структуру.

Перед дальнейшим описанием изобретения следует отметить, что изобретение не ограничено описанными ниже конкретными вариантами его осуществления, поскольку в конкретные варианты могут быть внесены изменения, и они все же будут входить в объем прилагаемой формулы изобретения. Также следует понимать, что используемая терминология дана для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не вносит ограничений. Объем настоящего изобретения будет определен прилагаемой формулой изобретения.

Когда приводится диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение до десятой доли единицы нижнего предела, если контекст ясно не указывает на другое, между верхним и нижним пределом этого диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в этом указанном диапазоне находится в рамках изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, которые также находятся в рамках изобретения, с учетом любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. Когда указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба эти включенные пределы, также включены в изобретение.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют такое же значение, как и обычно понимаемые специалистом в области техники, к которой относится изобретение. Хотя на практике или при испытании настоящего изобретения могут также использоваться любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, теперь будут описаны предпочтительные способы и материалы. Все упомянутые здесь публикации включены сюда в качестве ссылочного материала для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми были упомянуты публикации.

Следует отметить, что, как использовано здесь и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа с артиклями "a", "an" и "the" включают объекты ссылки во множественном числе, если контекст ясно не указывает на другое. Таким образом, например, упоминание "испытательной полоски" включает множество таких испытательных полосок, и упоминание "процессора" включает упоминание одного или более процессоров и его эквивалентов, известных специалисту в данной области техники.

Упомянутые здесь публикации приведены исключительно для указания на их появление до даты подачи настоящей заявки. Ничто из изложенного здесь не должно толковаться как допущение того, что настоящее изобретение не озаглавлено для датирования более ранним числом такой публикации в силу того, что она является более ранним изобретением. Кроме того, даты приведенных публикаций могут отличаться от фактических дат публикации, что может требовать независимого подтверждения.

Типичные варианты выполнения сенсорных устройств

В целом, сенсорное устройство, соответствующее настоящему изобретению, содержит электрохимический элемент, имеющий электродную конструкцию, состоящую из электрода сравнения и рабочего электрода. Два электрода отнесены друг от друга таким образом, что поверхность одного электрода обращена к поверхности другого электрода. Пространство между двумя электродами образует реакционную камеру или зону, в которую перемещают взятую пробу биологической жидкости и где ее анализируют на предмет концентрации заданного вещества. Электрод сравнения выдает входной сигнал электрохимическому элементу, и рабочий электрод выдает выходной сигнал, представляющий концентрацию анализируемого вещества во взятой пробе биологической жидкости, которая перемещается в электрохимический элемент.

Общая конфигурация типичных сенсорных устройств, соответствующих настоящему изобретению, теперь будет описана со ссылками на фиг.1 и 2. Фиг.1А, 1В и 2А, 2В показывают сенсорные устройства 100 и 200 соответственно, имеющие чашеобразную конфигурацию, которая имеет по существу круглый вид сверху, лучше видный на фиг.1В и 2В. Однако может использоваться любая пригодная конфигурация сечения, включая, но не ограничиваясь ими, другие кольцевые конфигурации, такие как эллиптическая или вытянутая или многоугольные конфигурации, такие как квадратная и прямоугольная.

Электрохимические элементы образованы первым или наружным электродом 102, 202 соответственно, вторым или внутренним электродом 104, 204 соответственно, расположенными концентрично в кольцевой конфигурации или соосно. Здесь наружные электроды 102, 202 действуют как рабочий электрод, и внутренние электроды 104, 204 действуют как электрод сравнения или противоэлектрод. Соответствующие электрохимические элементы также включают в себя изолирующий материал 106, 206 соответственно, расположенный концентрически между соответствующими парами электродов.

Здесь первый или наружный электрод 102, 202 имеет по существу цилиндрическую конфигурацию в форме по существу цилиндрической стенки, имеющей ближний конец 114 и 214 соответственно и дальний конец 116 и 216 соответственно. Электроды 102 и 202 соответственно предпочтительно имеют тупые дальние кромки или входящие в контакт с кожей поверхности 118 и 218 соответственно для получения нажимной поверхности или кольца, когда их в рабочем положении помещают на поверхность кожи. На ближнем конце 114 наружного электрода 102 расположена проходящая внутрь базовая часть 112, которая по меньшей мере частично образует ближнюю или верхнюю накрывающую часть, когда устройство 100 в рабочем положении вдавливают в кожу пациента. С другой стороны, цилиндрическая стенка или наружный электрод 202 образует открытый просвет, проходящий от ближнего конца 214 до дальнего конца 216.

Каждый второй или внутренний электрод 104 и 204 имеет дальний конец 108 и 208 соответственно, ближний конец 110 и 210 соответственно и удлиненную конфигурацию между ними, которая расположена соосно внутри стенок первых или наружных электродов 102 и 202 соответственно. Пространство между соответствующими внутренним и наружным электродами образует реакционную камеру или зону 120, 220, в которой накапливается взятая проба биологической жидкости для электрохимического анализа.

Дальние концы 108, 208 внутренних электродов 104 и 204 соответственно имеют заостренную оконечность или колющий элемент. В альтернативном варианте колющий элемент может быть отдельным компонентом, установленным на дальнем конце внутреннего электрода. В обеих конфигурациях колющий элемент имеет скошенную или срезанную форму, показанную на фиг.1А и 2А соответственно, для более легкого проникновения в кожу, когда к соответствующим устройствам 100 и 200 прилагают давление.

Дальние концы 108, 208 могут проходить на такое расстояние, что они будут на одном уровне с дальними концами 116, 216 наружных электродов 102 и 202 соответственно.

Однако дальние концы 108 и 208 могут быть немного короче или длиннее дальних концов 116, 216 наружных электродов 102 и 202 соответственно в зависимости от желательной глубины проникновения вторых электродов 104 и 204. Например, если желательно проникать на относительно малую глубину, например, не проходящую за эпидермис, внутренние электроды 104, 204 могут быть немного короче, чем наружные электроды 102, 202 соответственно. Однако если желательно проникать на относительно большую глубину, например не проходящую за слой кожи, внутренний электрод 104, 204 может быть немного длиннее наружного электрода 102, 202 соответственно. Ближние концы 110 и 210 внутренних электродов 104 и 204 соответственно проходят на небольшое расстояние в ближнем направлении относительно ближних концов 114 и 214 наружных электродов 102 и 202 соответственно для получения электропроводной точки контакта с источником электрической энергии (не показан).

Внутренние электроды 104, 204 конфигурируют так, чтобы они имели механическую стойкость и были достаточно прочны для проникновения во внешний слой (stratum corneum), не ломаясь или не изгибаясь. Предпочтительно их выполняют из биосовместимого материала, чтобы не вызывать раздражения кожи или нежелательных реакций тканей. Пригодные металлические материалы включают нержавеющую сталь, титан, драгоценные металлы или их сплавы.

Между обращенными друг к другу поверхностями пар из внутреннего и наружного электродов расположен изолирующий материал или изолятор 106 и 206 соответственно для обеспечения электрической изоляции друг от друга внутреннего и наружного электродов и для герметичного уплотнения ближнего конца сенсорного устройства. В сенсорном устройстве 100, показанном на фиг.1, изолятор 106 имеет форму круглого кольца (но может иметь другие формы в зависимости от конфигураций электродов), расположенного снаружи от ближнего конца 110 внутреннего электрода 104 и внутри базовой части 112 наружного электрода 102. В сенсорном устройстве 200, показанном на фиг.2, изолятор 206 также имеет форму круглого кольца (но может иметь другие формы в зависимости от конфигураций электродов), расположенного снаружи от ближнего конца 210 внутреннего электрода 204 и внутри дальнего конца 214 наружного электрода 102.

Изолятор может быть сформирован из изолирующего материала (или покрыт им), такого как керамика, стекло, кварц, полимер или пластмасса. Примерами керамического материала являются оксид алюминия, карбид кремния и оксид циркония. Примерами полимеров являются полиакрилаты, эпоксидные смолы, полиэфиры, полиолефин, полиуретан, полисилоксан, полицианакрилат или их смеси.

Важным аспектом настоящего изобретения является устранение или по меньшей мере значительное снижение боли и кровотечения, испытываемых пациентом в процессе взятия пробы. Соответственно для достижения этой цели глубины проникновения и диаметры внутренних электродов 108, 208 должны быть в пределах определенных диапазонов. Конечно, эти значения будут изменяться в зависимости от типа биологической жидкости (например, внутритканевая жидкость, кровь или и то, и другое), требуемой для анализа, и толщины слоев кожи конкретного обследуемого пациента.

Кожа включает три индивидуальных слоя: наружный слой, так называемый эпидермис, средний слой, так называемый дермис, и нижний слой, так называемый подкожный слой. Эпидермис имеет толщину около 60-120 мкм (микрон) и содержит четыре индивидуальных слоя: внешний слой толщиной 10-20 мкм, так называемый stratum corneum, за которым следуют stratum granulosum, stratum malpighii и stratum germinativum. Stratum corneum содержит клетки, заполненные связанными пучками кератина и кератогиалином, окруженные межклеточным материалом из липидов. Три внутренних слоя совместно называются жизнеспособным эпидермисом и имеют суммарную толщину в диапазоне около 50-100 мкм. Жизнеспособный эпидермис выполняет функцию распространения метаболитов в дермис и обратно. Эпидермис не содержит клеток крови или нервных окончаний. Дермис значительно толще эпидермиса и имеет толщину в диапазоне от около 2000 до 3000 мкм. Дермальный слой в целом состоит из плотного слоя соединительной ткани, включающего коллагеновые волокна и внутритканевую жидкость, рассеянную по всем этим волокнам. Под дермальным слоем находится подкожная ткань, которая содержит кровеносные капилляры и большинство нервных окончаний в коже.

Таким образом, внутренние электроды 108, 208, соответствующие настоящему изобретению, предпочтительно обеспечивают глубины проникновения, которые не проходят глубже слоя дермиса при полном проникновении в кожу для минимизации боли, испытываемой пациентом, однако они могут быть длиннее, если необходимо, для практического взятия пробы на руке. Для эффективного и не травмирующего проникновения в кожу длина внутреннего электрода обычно по меньшей мере приблизительно в три раза больше диаметра внутреннего электрода, но может быть больше. Минимальный диаметр внутреннего электрода составляет около 75 мкм в зависимости от прочности материала, из которого изготовлен внутренний электрод.

Соответственно внутренний электрод или колющие элементы 104, 204 обычно имеют длины в диапазоне от около 500 до 4000 мкм, в типичном варианте - от около 600 до 3000 мкм и в более типичном - от около 1000 до 2000 мкм; однако эти длины могут меняться для разных пациентов в зависимости от толщины слоев кожи конкретного обследуемого пациента. Хотя внутренние электроды/колющие элементы могут иметь длины, которые превышают толщину назначенного слоя кожи, внутренние электроды/колющие элементы могут проникать в кожу на глубину (называемую проникающей длиной), которая меньше длины внутренних электродов/колющих элементов. Таким образом, для минимизации боли, испытываемой пациентом, внутренние электроды/колющие элементы предпочтительно имеют проникающую длину в диапазоне от около 50 до 4000 мкм и более типично от около 100 до 3000 мкм. Например, для случаев взятия проб, которые требуют проникновения только в слой эпидермиса, проникающая длина внутреннего электрода/колющего элемента в типичном варианте составляет от около 50 до 120 мкм. Для случаев взятия проб, которые требуют проникновения в слой дермиса, но не глубже, проникающая длина внутреннего электрода/колющего элемента в типичном варианте составляет от около 600 до 3000 мкм. Наружный диаметр внутренних электродов/колющих элементов составляет от около 75 до 800 мкм и в типичном варианте не превышает около 1000 мкм. В некоторых вариантах наружный диаметр в типичном варианте составляет около 500 мкм.

Внутренний диаметр наружных электродов 102, 202 обычно находится в диапазоне от около 1000 до 5000 мкм и в типичном варианте находится в диапазоне от около 2000 до 4000 мкм, и в более типичном варианте находится в диапазоне от около 2500 до 3500 мкм. Наружные электроды имеют толщину в диапазоне от около 100 до 1000 ангстрем и в типичном варианте в диапазоне от около 150 до 300 ангстрем. Такой тонкий слой можно получить напылением в вакууме или электролитическим осаждением материала электрода на внутреннюю поверхность трубчатого объекта, имеющего необходимый внутренний диаметр. Толщина стенки трубчатого объекта находится в диапазоне от около 2000 до 4000 мкм. Соответственно реакционные зоны 120 и 220 имеют объемы обычно в диапазоне от около 0,1 до 2 мкл и в типичном варианте не превышают около 1 мкл. Сенсорные устройства 100, 200 имеют такие размеры и конфигурацию, что расстояние между электродами достаточно для обеспечения силы поверхностного натяжения на биологической жидкости, которая выходит из места прокола, для перемещения некоторого количества жидкости в ближнем направлении внутрь сенсорного устройства.

По меньшей мере поверхности электродов, показанных на фиг.1 и 2, которые обращены в реакционные зоны 120 и 220 сенсорных устройств 100 и 200 соответственно, содержат высокопроводящий металл, такой как палладий, золото, платина, серебро, иридий, углерод, легированный индий, оксид олова, нержавеющая сталь или комбинацию таких материалов. В наиболее типичном варианте металлом является золото, платина или палладий. Хотя весь электрод может быть выполнен из металла, каждый электрод может быть выполнен из инертной основы или подложки, на поверхности которой расположен тонкий слой металлического компонента (например, нанесенный электролитическим осаждением металлический слой) электрода.

Внутри электрохимического элемента для облегчения нацеливания на представляющее интерес анализируемое вещество (вещества) может использоваться окислительно-восстановительная система или материал 122 и 222, показанные на фиг.1 и 2 соответственно. Конкретный используемый окислительно-восстановительный реактив подбирают на основе анализируемого вещества, заданного для исследования. Реактив может быть осажден на один или оба электрода, предпочтительно на по меньшей мере часть поверхностей электродов, обращенных в реакционную зону. Окислительно-восстановительная система будет описана более подробно ниже.

Хотя были описаны типичные конфигурации электрохимических элементов, согласно настоящему изобретению могут использоваться различные типы электрохимических систем и способов, широко известных в данной области техники обнаружения и исследования анализируемого вещества, включая системы, являющиеся амперометрическими (то есть измеряющими силу тока), кулонометрическими (то есть измеряющими электрический заряд), или потенциометрическими (то есть измеряющими напряжение). Примеры этих типов электрохимических измерительных систем также описаны в патентах США №4224125, 4545382 и 5266179, а также в документах WO 97/18465 и WO 99/49307, описания которых включены сюда в качестве ссылочного материала.

Реактивы

Для отбора и исследования заданного анализируемого вещества или составляющей, отобранной для анализа из других составляющих во взятой пробе биологической жидкости, внутри реактивной зоны электрохимического элемента в типичном варианте используют окислительно-восстановительный реактив. Окислительно-восстановительный реагирующий материал в типичном варианте осаждают на по меньшей мере одной из обращенных друг к другу поверхностей двух электродов, посредством чего биологическая жидкость, присутствующая в реакционной зоне, вступает в химическую реакцию с материалом-реактивом. Как таковой реактив предпочтительно наносят или осаждают на поверхности (поверхностях) посредством окунания или струйного нанесения. Используемый реактив подбирают на основе заданного для анализа вещества. Взаимодействие реакционной системы и соответствующей составляющей или анализируемого вещества используется при выполнении протокола электрохимического измерения для определения концентрации анализируемого вещества или составляющей в элементе.

Реакционная система, присутствующая в реакционной зоне, в типичном варианте включает по меньшей мере фермент (ферменты) и медиатор. Во многих вариантах ферментный элемент (элементы) реакционной системы является ферментом или множеством ферментов, которые работают во взаимодействии для окисления представляющего интерес анализируемого вещества. Другими словами, ферментный компонент реакционной системы образован одним окисляющим анализируемое вещество ферментом или набором из двух или более ферментов, которые работают во взаимодействии для окисления представляющего интерес анализируемого вещества. Представляющие интерес ферменты включают оксидазы, дегидразы, киназы, диафоразы, хинопротеины. Выбор конкретного фермента, присутствующего в реакционной зоне, зависит от конкретного заданного анализируемого вещества, для обнаружения которого предназначена электрохимическая испытательная полоска, при этом представительные ферменты включают оксидазу глюкозы, дегидразу глюкозы, эстеразу холестерина, липазу липопротеина, киназу глицерина, оксидазу глицерин-3-фосфата, оксидазу лактата, дегидразу лактата, оксидазу пирувата, оксидазу алкоголя, оксидазу билирубина, уриказу. Во многих предпочтительных вариантах осуществления изобретения, где представляющим интерес анализируемым веществом является глюкоза, ферментным компонентом реакционной системы является окисляющий глюкозу фермент (например, оксидаза глюкозы или дегидраза глюкозы).

Вторым компонентом реакционной системы является медиатор, который состоит из одного или более реактивов-медиаторов. Множество известных в данной области разных реактивов-медиаторов включает: феррицианид, феназин-этосульфат, феназинметосульфат, феулендиамин, 1-метокси-феназинметосульфат, 2,6-диметил-1,4-бензохинон, 2,5-дихлоро-1,4-бензохинон, производные ферроцена, комплексы бипиридила осмия, комплексы рутения. В тех вариантах осуществления изобретения, когда представляющим интерес анализируемым веществом является глюкоза и ферментным компонентом является либо оксидаза глюкозы, либо дегидраза глюкозы, особенно предпочтительным медиатором является феррицианид. Другие реактивы, которые могут присутствовать в реакционном районе, включают буферные реактивы (например, цитраконат, цитрат, фосфат), "хорошие" буферные реактивы.

Обычно реактив присутствует в сухой форме. Количества разных компонентов могут меняться, при этом количество ферментного компонента в типичном варианте колеблется от 0,1 до 10 вес.%.

Сенсорная система

В сенсорной системе, соответствующей настоящему изобретению, электрод сравнения и рабочий электрод электрохимического элемента имеют электрическое соединение со средством управления, которое задает входной опорный сигнал, передаваемый электрохимическому элементу, принимает выходной сигнал от электрохимического элемента и затем выводит уровень концентрации анализируемого вещества в пробе по выходному сигналу. Другими словами, средство управления является средством для пропускания электрического тока между двумя электродами, измерения изменений тока во времени и соотнесения наблюдаемого изменения тока с концентрацией анализируемого вещества, присутствующего в электрохимическом элементе. Затем на основе уровня концентрации в пробе жидкости выводится концентрация анализируемого вещества в крови пациента, численное значение которой предпочтительно в качестве выходного сигнала посылается для отображения на дисплее.

Предпочтительно средство управления и дисплей как единое целое скомпонованы в ручном блоке управления, показанном на фиг.3. Блок управления предпочтительно также является средством, к которому крепится или которое удерживает одно или более сенсорных устройств или комплект сенсорных устройств в рабочем положении, и приспособлением, пригодным для конкретного взятия проб и измерений на руке.

На фиг.3 показан схематический вид сенсорной системы 50, соответствующей настоящему изобретению. Сенсорная система 50 содержит удерживаемый рукой блок 52 управления и сенсорное устройство 10, такое как описанные выше сенсорные устройства 100 и 200, в рабочем положении установленные на дальнем конце 54 блока 52 управления. Блок 52 управления имеет корпус 56, предпочтительно выполненный из пластмассового материала медицинского сорта и имеющий плоскую конфигурацию, который содержит средство управления (не показано) для управления измерительным средством сенсорного устройства 10, то есть генерирования и передачи входных опорных сигналов для электрохимического элемента сенсорного устройства 10 и приема выходных сигналов измерений от элемента. Программно-реализованный алгоритм, запрограммированный в блок 52 управления, автоматически вычисляет и определяет концентрацию заданного анализируемого вещества в биологической пробе при приеме выходного сигнала. Значение уровня концентрации (наряду с другой необходимой информацией) передают на внешний дисплей или экран 58, который отображает информацию для пользователя. Имеются кнопки 60 интерфейса управления, позволяющие пользователю вводить в средство управления информацию, такую как тип заданного для измерения анализируемого вещества.

Сенсорное устройство 10 электрически и физически соединено с блоком 52 управления. Электрическое соединение между ними устанавливают токопроводящими контактами (не показаны) на устройстве 10 и соответствующими электрическими связями (не показаны) внутри блока 52 управления. Предпочтительно устройство 10 и блок 52 управления физически соединены быстро запирающим и отсоединяющим механизмом (многие из которых широко известны) так, что использованное сенсорное устройство может быть легко снято и заменено. Блок 52 управления предпочтительно является блоком многократного использования и может использоваться с любым количеством сенсорных средств, соответствующих настоящему изобретению. Эти признаки обеспечивают взятие множества проб и выполнение измерений эффективным и быстрым образом.

Согласно настоящему изобретению можно использовать любое количество сенсорных устройств в форме комплекта. Комплект может располагаться на носителе, таком как подложка, которая может электрически и физически соединяться с блоком 52 управления. Количество используемых сенсорных устройств будет зависеть от разных факторов, включая обнаруживаемое вещество, местоположение поверхности тела, к которой прилагают сенсорные устройства, местонахождение пробы, объем жидкости. Комплект сенсорных устройств может содержать внутренние электроды/колющие элементы, имеющие разные конфигурации, длину, ширину и форму оконечности.

Способы использования

Настоящее изобретение также обеспечивает способы использования устройств и сенсорных систем для определения концентрации анализируемого вещества в физиологической пробе. При использовании сенсорных систем может обнаружиться множество различных анализируемых веществ, при этом представительные анализируемые вещества включают глюкозу, холестерин, лактат, алкоголь.

При осуществлении данных способов (со ссылками на фигуры) первой операцией является изготовление сенсорного устройства 10, соответствующего настоящему изобретению. Предпочтительно сенсорное устройство 10 конкретно конфигурируют (то есть оно содержит надлежащий реактив) для нацеливания на заданное анализируемое вещество (вещества). Сенсорное устройство 10 в рабочем состоянии соединено и сопряжено с блоком 52 управления, который пользователь может удерживать рукой. Блок 52 управления запрограммирован для исследования анализируемого вещества (веществ).

Пользователь располагает сенсорное устройство 10 поверх избранной зоны кожи пациента таким образом, чтобы дальний конец наружного электрода 102 на фиг.1 и 202 на фиг.2 входил в контакт с поверхностью кожи. При небольшом нажиме внутренний электрод или колющий элемент проникает в кожу. Глубина, на которую вводят колющий электрод, будет зависеть от разности между его длиной и длиной наружного электрода или от какого-либо другого средства, соединенного с сенсорным устройством 10 для ограничения глубины проникновения. Более конкретно, в зависимости от относительных длин внутреннего электрода и наружного электрода сенсорного устройства 10, зона кожи, накрытая сенсорной системой, может вспучиваться в пространство реакционной зоны, что, таким образом, вызывает проникновение внутреннего колющего электрода в кожу с минимальным прилагаемым нажимом. Как таковая, дальняя кромка наружного электрода работает как нажимное "кольцо" или поверхность.

При введении внутреннего электрода в кожу пациента определенное количество (то есть проба) биологической жидкости выступает или вытекает из места укола и затекает в реакционную камеру за счет капиллярного эффекта. Появившись в реакционной зоне, назначенная анализируемая жидкость вступает в химическую реакцию с избранным реактивом (реактивами), формируя электроактивные продукты или вещества, которые могут исследоваться непосредственно или опосредованно действием медиатора. Полученные продукты или вещества будут либо окислены, либо восстановлены на поверхности рабочего электрода, генерируя сигнал током. Сигнал током пропорционален концентрации заданного анализируемого вещества в биологической жидкости.

Электрический входной сигнал, такой как постоянный потенциал, подают блоком 52 управления на электрод сравнения и рабочий электрод. Ток на выходе, генерируемый полученными продуктами или изотопами, проводят в блок 52 управления рабочим электродом. Программно-реализованный алгоритм, запрограммированный в блок 52 управления, затем автоматически определяет разность между выходным и опорным сигналами, выводит значение концентрации анализируемого вещества в пробе по значению разности и затем выводит соответствующий уровень концентрации заданного анализируемого вещества в крови пациента. Любое или все эти значения могут отображаться на дисплее или экране 58.

Устройство, такое как блок 52 управления, который автоматически вычисляет и определяет концентрацию заданного анализируемого вещества в биологической пробе и/или в организме пациента так, что пользователь должен только ввести прокалывающий кожу элемент, соответствующий настоящему изобретению, в кожу пациента и затем считывать конечный результат о концентрации анализируемого вещества на дисплее устройства, дополнительно описан в патенте США №6193873, приведенного здесь в качестве ссылочного материала.

Наборы

Настоящее изобретение также обеспечивает получение наборов для использования при осуществлении заявленных способов. Наборы, соответствующие настоящему изобретению, включают в себя по меньшей мере одно сенсорное устройство. Наборы могут также включать многократно используемый или одноразовый блок управления, который может использоваться с многократно используемыми или одноразовыми сенсорными устройствами этого набора или из других наборов, соответствующих настоящему изобретению. Эти наборы могут включать комплект сенсорных устройств с колющими элементами, имеющими одинаковую или разную длину. Некоторые наборы могут включать разные сенсорные устройства, каждое из которых содержит один и тот же или разные реактивы. Кроме того, в одном комплекте может содержаться более одного реактива, при этом одно или более сенсорных устройств снабжены первым реактивом для исследования первого заданного анализируемого вещества, и одно или более других сенсорных устройств снабжены другими реактивами для исследования других заданных анализируемых веществ. Наконец, наборы предпочтительно содержат инструкции для использования относящихся к делу сенсорных устройств при определении концентрации анализируемого вещества в физиологической пробе. Эти инструкции могут присутствовать на одной упаковке или более, вставленном ярлыке или контейнерах, находящихся в наборах.

Из приведенного выше описания очевидно, что варианты осуществления изобретения легко применять, и они могут обеспечивать исследование анализируемого вещества с минимальной болью и кровотечением или без боли и кровотечения. Как таковое, настоящее изобретение представляет значительный вклад в данную область техники.

Настоящее изобретение показано и описано здесь в вариантах, которые считаются наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления изобретения. Однако очевидно, что от него могут быть сделаны отступления, которые находятся в рамках изобретения, и что при ознакомлении с этим описанием специалист в данной области техники может внести очевидные модификации.

Хотя настоящее изобретение пригодно во многих вариантах его осуществления для взятия проб различных биологических жидкостей и обнаружения многих типов составляющих, изобретение описано в основном в контексте обнаружения анализируемых веществ во внутритканевых жидкостях и в особенности применимо для обнаружения глюкозы во внутритканевой жидкости. Таким образом, описанные конкретные устройства, способы и варианты применения и описанные здесь биологические жидкости и составляющие рассматриваются как иллюстративные и не вносящие ограничений. Модификации, которые согласуются со смыслом описанных решений, и ряд их эквивалентов, которые легко мог бы применить специалист в данной области техники, рассматриваются как включенные в объем прилагаемой формулы изобретения.