аналоги glp-1

Формула изобретения

1. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I)

(R²R³ )-A⁷-A⁸-A ⁹-A¹⁰-A¹¹-A ¹²-A¹³-A¹⁴-A ¹⁵-A¹⁶-A¹⁷-A ¹⁸-A¹⁹-A²⁰-A ²¹-A²²-A²³-A ²⁴-A²⁵-A²⁶-A ²⁷-A²⁸-A²⁹-A ³⁰-A³¹-A³²-A ³³-A³⁴-A³⁵-A ³⁶-A³⁷-A³⁸-A ³⁹-R¹, (I)

где А ⁷ представляет собой L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, дезамино-His или удален;

А⁸ представляет собой Ala, D-Ala, Aib, Асе, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly;

А⁹ представляет собой Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp или Asp;

А¹⁰ представляет собой Gly, Acc, -Ala или Aib;

А¹¹ представляет собой Thr или Ser;

А¹² представляет собой Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, -Nal, Cha, Trp или X¹-Phe;

А¹³ представляет собой Thr или Ser;

А¹⁴ представляет собой Ser или Aib;

А¹⁵ представляет собой Asp или Glu;

А¹⁶ представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala или Cha;

А ¹⁷ представляет собой Ser или Thr;

А ¹⁸ представляет собой Ser или Thr;

А ¹⁹ представляет собой Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, -Nal или X¹-Phe;

А ²⁰ представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe или X¹-Phe;

А ²¹ представляет собой Glu или Asp;

А ²² представляет собой Gly, Acc, -Ala, Glu или Aib;

А²³ представляет собой Gln, Asp, Asn или Glu;

А²⁴ представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle или Acc;

А ²⁵ представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O) или HN-СН((СН₂)_е-Х ³)-С(O);

А²⁶ представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O) или HN-СН((СН₂)_е-Х ³)-С(O);

А²⁷ представляет собой Glu, Asp, Leu, Aib или Lys;

А²⁸ представляет собой Phe, Pal, -Nal, X¹-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha или Trp;

А²⁹ представляет собой Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala или Phe;

А ³⁰ представляет собой Ala, Aib или Acc;

А ³¹ представляет собой Trp, -Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib или Cha;

А ³² представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X¹-Phe или Ala;

А ³³ представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys или X¹-Phe;

А³⁴ представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂)_n -N(R¹⁰R¹¹))-C(O) или HN-СН((СН₂)_е-Х ³)-С(O);

А³⁵ представляет собой Gly, -Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH₂) _m-C(O), Aib, Acc или D-аминокислоту;

А ³⁶ представляет собой L- или D-Arg, D- или L-Lys, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O), HN-СН((СН₂)_е-Х ³)-С(O) или удален;

А³⁷ представляет собой Gly, -Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH ₂)_m-C(O), HN-CH((CH ₂)_n-N(R¹⁰R ¹¹)-C(O), D-аминокислоту или удален;

А ³⁸ представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-СН((СН₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O), HN-СН((СН₂)_е-Х ³)-С(O) Ava, Ado, Aec или удален;

А ³⁹ представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, HN-CH((CH ₂)_n-N(R¹⁰R ¹¹))-C(O), Ava, Ado, или Aec;

Х¹ в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила, ОН и галогена,

R¹ представляет собой ОН, NH₂, (С₁-С ₃₀)алкокси или NH-X²-СН ₂-Z⁰, где Х² представляет собой (C₁-C ₁₂)углеводородную группу, а Z⁰ представляет собой H, ОН, CO₂H или CONH ₂;

X³ представляет собой

или -C(O)-NHR¹², где X ⁴ представляет собой в каждом случае независимо -С(O)-, -NH-C(O)- или -СН₂- и где f представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 29 включительно;

каждый из R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C ₁-С₃₀)алкила, (С₂ -С₃₀)алкенила, фенил(С₁ -С₃₀)алкила, нафтил(С₁ -С₃₀)алкила, гидрокси(С ₁-С₃₀)алкила, гидрокси(С ₂-С₃₀)алкенила, гидроксифенил(С ₁-С₃₀)алкила и гидроксинафтил(С ₁-С₃₀)алкила; или один из R ² и R³ представляет собой (С₁-С₃₀)ацил, (С₁-С₃₀)алкилсульфонил, С(O)Х⁵

или

где Y представляет собой Н, ОН или NH ₂;

r равно числу от 0 до 4; q равно числу от 0 до 4;

X⁵ представляет собой (С ₁-С₃₀)алкил, (С₂ -С₃₀)алкенил, фенил(С₁ -С₃₀)алкил, нафтил(С₁ -С₃₀)алкил, гидрокси(С₁ -С₃₀)алкил, гидрокси(С₂ -С₃₀)алкенил, гидроксифенил(С ₁-С₃₀)алкил или гидроксинафтил(С ₁-С₃₀)алкил;

е представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 4 включительно;

m представляет собой в каждом случае независимо целое число от 5 до 24 включительно;

n представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 5 включительно;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой в каждом случае независимо Н, (C₁ -С₃₀)алкил, (С₁-С ₃₀)ацил, (С₁-С₃₀ )алкилсульфонил, -C((NH)(NH₂)) или

R¹² и R¹³ каждый представляет собой в каждом случае независимо (С ₁-С₃₀)алкил,

при условии, что

если А⁷ представляет собой Ura, Раа или Pta, то R² и R³ удалены;

если R¹⁰ представляет собой (С₁-С₃₀)ацил, (С ₁-С₃₀)алкилсульфонил, -C((NH)(NH ₂)) или

то R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₃₀)алкил;

(i) по меньшей мере одна аминокислота соединения формулы (I) отличается от соответствующей аминокислоты нативной последовательности hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH₂ или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН;

(ii) соединение формулы (I) не является аналогом hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH₂ или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, где в единственной позиции произведено замещение на Ala;

(iii) соединение формулы (I) не является (Arg^26,34, Lys³⁸)hGLP-1(7-38)-E, (Lys²⁶(N -алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys ³⁴(N -алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys ^26,34-бис(N -алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Arg ²⁶, Lys³⁴(N -алканоил)hGLP-1(8-36, -37 или -38)-Е, (Arg ^26,34, Lys³⁴(N -алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е или (Arg ^26,34, Lys³⁴(N -алканоил)hGLP-1(7-38)-Е, где Е представляет собой -ОН или -NH₂;

(iv) соединение формулы (I) не является Z¹-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-ОН, Z¹-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-NH ₂, где Z¹ выбран из группы, состоящей из

(a) (Arg²⁶), (Arg ³⁴), (Arg^26,34), (Lys ³⁶), (Arg²⁶, Lys³⁶ ), (Arg³⁴, Lys³⁶), (D-Lys³⁶), (Arg³⁶ ), (D-Arg³⁶), (Arg^26,34 , Lys³⁶) или (Arg^26,36 , Lys³⁴);

(b) (Asp ²¹);

(c) по меньшей мере одного из (Aib ⁸), (D-Ala⁸) и (Asp ⁹) и

(d) (Tyr⁷), (N-ацил-His ⁷), (N-алкил-His⁷), (N-ацил-D-His ⁷) или (N-алкил-D-His⁷);

(v) соединение формулы (I) не является сочетанием любых двух замещений, перечисленных в группах от (а) до (d); и

(vi) соединение формулы (I) не является (N-Me-Ala⁸)hGLP-1(8-36, или -37), (Glu¹⁵)hGLP-1(7-36, или -37), (Asp²¹)hGLP-1(7-36, или -37) или (Phe ³¹)hGLP-1(7-36, или -37),

или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артит, остеопороз, заболевание центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ по п.2, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.

4. Применение соединения формулы (I) для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, ожирения, глюкагономы, секреторных нарушений дыхательных путей, метаболических нарушений, артрита, остеопороза, заболеваний центральной нервной системы, рестеноза и нейродегенеративных заболеваний.

5. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib^8,35]hGLP-1(7-36)NH ₂ или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагоному, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib^8,35]hGLP-1(7-36)NH ₂ или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п.6, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.

8. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib^8,35, Arg^26,34, Phe³¹]hGLP-1(7-36)NH ₂ или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib^8,35, Arg^26,34 , Phe³¹]hGLP-1(7-36)NH₂ или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ по п.9, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение направлено на пептидные аналоги глюкагон-подобного пептида-1, его фармацевтически приемлемые соли, способы применения таких аналогов для лечения млекопитающих и фармацевтические композиции, применяющиеся для этого, включающие упомянутые аналоги.

Амид (GLP-1) глюкагон-подобного пептида-1 (7-36) синтезируется в L-клетках кишечника в течение тканеспецифичного посттрансляционного процессинга препроглюкагона, предшественника глюкагона (Varndell, J.M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) и высвобождается в кровоток в ответ на прием пищи. Концентрация GLP-1 в плазме увеличивается от уровня, определяемого на голодный желудок, составляющего приблизительно 15 пмоль/л, до максимального послеобеденного уровня, составляющего 40 пмоль/л. Было продемонстрировано, что для данного увеличения концентрации глюкозы в плазме увеличение уровня инсулина в плазме приблизительно в три раза выше при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном (Kreymann, В., et al., Lancet 1987:2, 1300-4). Это связанное с питанием увеличение высвобождения инсулина, известное как эффект инкреции, является в основном гуморальным, и GLP-1 в настоящее время считается наиболее эффективным инкретином у людей. В добавление к инсулинотропному эффекту GLP-1 подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка (Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) и может улучшать периферийное распределение глюкозы (D'Alessio, D.A. et al., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).

В 1994 г. возможность терапевтического применения GLP-1 была предложена на основании наблюдения, что однократная подкожная доза (п/к) GLP-1 может полностью нормализовать послеобеденные уровни глюкозы у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM) (Gutniak, M.K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Считалось, что данный эффект опосредуется как увеличением высвобождения инсулина, так и уменьшением секреции глюкагона. Кроме того, было показано, что внутривенное вливание GLP-1 замедляет послеобеденное опорожнение желудка у пациентов с NIDDM (Williams, В., et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). В отличие от сульфонилмочевин инсулинотропное действие GLP-1 зависит от концентрации глюкозы в плазме (Holz, G.G. 4 ^th, et al., Nature 1993:361:362-5). Так, прекращение GLP-1-опосредованного высвобождения инсулина при низкой концентрации глюкозы в плазме защищает от тяжелой гипогликемии. Данное сочетание активностей дает GLP-1 уникальные эффективные терапевтические преимущества по сравнению с другими агентами, использующимися в настоящее время для лечения NIDDM.

Многочисленные исследования показали, что, если GLP-1 давать здоровым субъектам, то он эффективно влияет на гликемические уровни, а также на концентрации инсулина и глюкагона (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J., et al., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p.311-326), данные эффекты являются глюкозозависимыми (Kreymann, В., et al., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G.C., et al., Diabetes 38:338-342, 1989). Более того, он также является эффективным для пациентов с диабетом (Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992), нормализуя уровни глюкозы в крови у субъектов, страдающих диабетом типа 2 (Nauck, MA, et al., Diagbetologia 36:741-744, 1993), и улучшая гликемический контроль у пациентов типа 1 (Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996), что повышает возможность его применения в качестве терапевтического агента.

GLP-1 является, однако, метаболически нестабильным, имеет полупериод жизни в плазме (t_1/2), составляющий только 1-2 мин in vivo. Экзогенно введенный GLP-1 тоже быстро разрушается (Deacon, C.F., et al., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Такая метаболическая нестабильность ограничивает терапевтическую эффективность природного GLP-1. Следовательно, существует потребность в аналогах GLP-1, которые являются более активными, или метаболически более стабильными, чем природный GLP-1.

Краткое содержание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I)

(R²R ³)-A⁷-A ⁸-A⁹-A ¹⁰-A¹¹-A ¹²-A¹³-A ¹⁴-A¹⁵-A ¹⁶-A¹⁷-A ¹⁸-A¹⁹-A ²⁰-A²¹-A ²²-A²³-A ²⁴-A²⁵-A ²⁶-A²⁷-A ²⁸-A²⁹-A ³⁰-A³¹-A ³²-A³³-A ³⁴-A³⁵-A ³⁶-A³⁷-A ³⁸-A³⁹-R ¹,

(I)

где

A ⁷ представляет собой L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, дезамино-His, или удален;

A⁸ представляет собой Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly;

A⁹ представляет собой Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp или Asp;

A¹⁰ представляет собой Gly, Acc, -Ala или Aib;

A¹¹ представляет собой Thr или Ser;

A¹² представляет собой Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, -Nal, Cha, Trp или X¹-Phe;

A¹³ представляет собой Thr или Ser;

A¹⁴ представляет собой Ser или Aib;

A¹⁵ представляет собой Asp или Glu;

A¹⁶ представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala или Cha;

A ¹⁷ представляет собой Ser или Thr;

A ¹⁸ представляет собой Ser или Thr;

A ¹⁹ представляет собой Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, -Nal или X¹-Phe;

A ²⁰ представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe или X¹-Phe;

A ²¹ представляет собой Glu или Asp;

A ²² представляет собой Gly, Acc, -Ala, Glu или Aib;

A²³ представляет собой Gln, Asp, Asn или Glu;

A²⁴ представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle или Acc;

A ²⁵ представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O) или HN-CH((CH₂)_e-X ³)-C(O);

A²⁶ представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O) или HN-CH((CH₂)_e-X ³)-C(O);

A²⁷ представляет собой Glu, Asp, Leu, Aib или Lys;

A²⁸ представляет собой Phe, Pal, -Nal, X¹-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha или Trp;

A²⁹ представляет собой Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala или Phe;

A ³⁰ представляет собой Ala, Aib или Acc;

A ³¹ представляет собой Trp, -Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib или Cha;

A ³² представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X¹-Phe или Ala;

A ³³ представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys или X¹-Phe;

A³⁴ представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂)_n -N(R¹⁰R¹¹))-C(O) или HN-CH((CH₂)_e-X ³)-C(О);

A³⁵ представляет собой Gly, -Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH₂) _m-C(O), Aib, Acc или D-аминокислоту;

A ³⁶ представляет собой L- или D-Arg, D- или L-Lys, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O), HN-CH((CH₂)_e-X ³)-C(O) или удален;

A³⁷ представляет собой Gly, -Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH ₂)_m-C(O), HN-CH((CH ₂)_n-N(R¹⁰R ^1l))-C(O), D-аминокислоту или удален;

A ³⁸ представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH₂) _n-N(R¹⁰R¹¹))-C(O), HN-CH((CH₂)_е-X ³)-C(O), Ava, Ado, Aec, или удален;

A ³⁹ представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, HN-CH((CH ₂)_n-N(R¹⁰R ¹¹))-C(O), Ava, Ado, или Aec;

X¹ в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, OH и галогена;

R¹ представляет собой OH, NH₂, (C₁-C ₃₀)алкокси или NH-X²-CH ₂-Z⁰, где X² представляет собой (C₁-C ₁₂)углеводородный фрагмент, а Z⁰ представляет собой H, OH, CO₂H или CONH ₂;

X³ представляет собой ,

или -C(O)-NHR¹², где X ⁴ представляет собой, в каждом случае независимо, -C(O)-, -NH-C(O)- или -CH₂-, и где f представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 29 включительно;

каждый из R² и R³ независимо выбирают из группы, состоящей из H, (C ₁-C₃₀)алкила, (С₂ -С₃₀)алкенила, фенил(C₁ -C₃₀)алкила, нафтил(C₁ -C₃₀)алкила, гидрокси(C ₁-C₃₀)алкила, гидрокси(C ₂-C₃₀)алкенила, гидроксифенил(C ₁-C₃₀)алкила и гидроксинафтил(C ₁-C₃₀)алкила; или один из R ² и R³ представляет собой , (C₁-C₃₀ )ацил, (C₁-C₃₀)алкилсульфонил, С(О)Х⁵, или ;

где Y представляет собой H, OH или NH ₂;

r равно числу от 0 до 4; q равно числу от 0 до 4;

и X⁵ представляет собой (C ₁-C₃₀)алкил, (C₂ -C₃₀)алкенил, фенил(C₁ -C₃₀)алкил, нафтил(C₁ -C₃₀)алкил, гидрокси(C₁ -C₃₀)алкил, гидрокси(C₂ -C₃₀)алкенил, гидроксифенил(C ₁-C₃₀)алкил или гидроксинафтил(C ₁-C₃₀)алкил;

e представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 4 включительно;

m представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 5 до 24 включительно;

n представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 5 включительно;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой, в каждом случае независимо, H, (C ₁-C₃₀)алкил, (C₁ -C₃₀)ацил, (C₁-C ₃₀)алкилсульфонил, -C((NH)(NH₂)) или ; и

R¹² и R ¹³ каждый представляет собой, в каждом случае независимо, (C₁-C₃₀)алкил;

при условии, что:

если A⁷ представляет собой Ura, Paa или Pta, то R² и R ³ удалены;

если R¹⁰ представляет собой (C₁-C₃₀)ацил, (C₁-C₃₀)алкилсульфонил, -C((NH)(NH₂)) или , то R¹¹ представляет собой Н или (C₁-C₃₀)алкил;

(i) по меньшей мере одна аминокислота соединения формулы (I) отличается от соответствующей аминокислоты нативной последовательности hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH₂ или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН;

(ii) соединение формулы (I) не является аналогом hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH₂ или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, где в единственной позиции произведено замещение на Ala;

(iii) соединение формулы (I) не является (Arg^26,34, Lys³⁸)hGLP-1(7-38)-E, (Lys²⁶(N -алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys ³⁴(N -алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys ^26,34-бис(N -алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Arg ²⁶, Lys³⁴(N -алканоил))hGLP-1(8-36, -37 или -38)-Е, (Arg ^26,34, Lys³⁶(N -алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е или (Arg ^26,34, Lys³⁸(N -алканоил))hGLP-1(7-38)-Е, где Е представляет собой -ОН или -NH₂;

(iv) соединение формулы (I) не является Z¹-hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, Z¹-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-NH ₂, где Z¹ выбран из группы, состоящей из:

(а)(Arg²⁶), (Arg ³⁴), (Arg^26,34), (Lys ³⁶), (Arg²⁶, Lys³⁶ ), (Arg³⁴, Lys³⁶), (D-Lys³⁶), (Arg³⁸ ), (D-Arg³⁶), (Arg^26,34 , Lys³⁶) или (Arg^26,36 , Lys³⁴);

(b) (Asp ²¹);

(c) по меньшей мере одного из (Aib ⁸), (D-Ala⁸) и (Asp ⁹); и

(d) (Tyr⁷), (N-ацил-His ⁷), (N-алкил-His⁷), (N-ацил-D-His ⁷) или (N-алкил-D-His⁷);

(v) соединение формулы (I) не является сочетанием любых двух замещений, перечисленных в группах от (a) до (d); и

(vi) соединение формулы (I) не является (N-Me-Ala⁸)hGLP-1(8-36 или -37), (Glu¹⁵)hGLP-1(7-36 или -37), (Asp²¹)hGLP-1(7-36 или -37) или (Phe ³¹)hGLP-1(7-36 или -37),

или его фармацевтически приемлемую соль.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутому непосредственно выше соединению, относятся такие соединения, где А¹¹ представляет собой Thr; А¹³ представляет собой Thr; А¹⁵ представляет собой Asp; А ¹⁷ представляет собой Ser; А¹⁸ представляет собой Ser или Lys; А²¹ представляет собой Glu; А²³ представляет собой Gln или Glu; А²⁷ представляет собой Glu, Leu, Aib или Lys; и А³¹ представляет собой Trp, Phe или -Nal; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где А ⁹ представляет собой Glu, N-Me-Glu или N-Me-Asp; А ¹² представляет собой Phe, Acc, -Nal или Aic; А¹⁶ представляет собой Val, Acc или Aib; А¹⁹ представляет собой Tyr или -Nal; А²⁰ представляет собой Leu, Acc или Cha; А²⁴ представляет собой Ala, Aib или Acc; A²⁵ представляет собой Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂ )_n-N(R¹⁰R ¹¹))-C(O) или HN-CH((CH₂) _e-X³)-C(O); A²⁸ представляет собой Phe или -Nal; A²⁹ представляет собой Ile или Acc; A³⁰ представляет собой Ala или Aib; A³² представляет собой Leu, Acc или Cha; и A³³ представляет собой Val, Lys или Acc; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где A ⁸ представляет собой Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly; A¹⁰ представляет собой Gly; A¹² представляет собой Phe, -Nal, A6c или A5c; A¹⁶ представляет собой Val, A6c или A5c; A²⁰ представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A²² представляет собой Gly, -Ala, Glu или Aib; A²⁴ представляет собой Ala или Aib; A²⁹ представляет собой Ile, A6c или A5c; A³² представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A³³ представляет собой Val, Lys, A6c или A5c; A³⁵ представляет собой Aib, -Ala, Ado, A6c, A5c, D-Arg или Gly; и A ³⁷ представляет собой Gly, Aib, -Ala, Ado, D-Ala Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH ₂)_n-N(R¹⁰R ¹¹))-C(O) или удален; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где X⁴ в каждом случае представляет собой -C(O)-; и R¹ представляет собой OH или NH₂; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, где R² представляет собой H и R ³ представляет собой (C₁-C ₃₀)алкил, (С₂-С₃₀ )алкенил, (C₁-C₃₀ )ацил, (C₁-C₃₀)алкилсульфонил,

или

.

Предпочтительным соединением формулы (I) является такое соединение, где A⁸ представляет собой Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly; A¹⁰ представляет собой Gly; A ¹² представляет собой Phe, -Nal A6c или A5c; A¹⁶ представляет собой Val, A6c или A5c; A²⁰ представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A²² представляет собой Gly, -Ala, Glu или Aib; A²⁴ представляет собой Ala или Aib; A²⁹ представляет собой Ile, А6с или A5c; A³² представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A³³ представляет собой Val, Lys, A6c или A5c; A³⁵ представляет собой Aib, -Ala, Ado, A6c, A5c D-Arg или Gly; и A³⁷ представляет собой Gly, Aib, -Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH ₂)_n-N(R¹⁰R ¹¹))-C(O) или удален; X⁴ в каждом случае представляет собой -C(O)-; e в каждом случае независимо представляет собой 1 или 2; R¹ представляет собой OH или NH₂; R¹⁰ представляет собой (C₁-C ₃₀)ацил, (C₁-C₃₀ )алкилсульфонил или , и R¹¹ представляет собой H; или его фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным из приведенных непосредственно выше соединений является такое, где R¹⁰ представляет собой (C ₄-С₂₀)ацил, (C₄ -C₂₀)алкилсульфонил или , или его фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы:

(Aib^8,35)hGLP-1(7-36)NH ₂,

((N -HEPES-His)⁷, Aib ^8,35)hGLP-1(7-36)NH₂,

((N -HEPA-His)⁷, Aib ^8,35)hGLP-1(7-36)NH₂,

(Aib ⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂,

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ ,

(Aib^8,35, Arg²⁶ , Lys³⁴(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ ,

(Aib^8,35,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂ ,

(Aib^8,35, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂,

(Aib^8,35, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH ₂,

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)цетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂,

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁶(1-(4-тетрадецил-пиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂,

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁶(1-тетрадециламино))hGLP-1(7-36)NH ₂,

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил), -Ala³⁷)hGLP-1(7-37)-OH или

(Aib^8,35, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)-OH,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным из приведенной непосредственно выше группы соединений является соединение формулы:

(Aib^8,35)hGLP-1(7-36)NH ₂,

(Aib⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂,

(Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ ,

(Aib^8,35,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂ ,

(Aib^8,35, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ или

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил), -Ala³⁷)hGLP-1(7-37)OH

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим более предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы:

(Aib ^8,35, A6c³²)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib^8,35, Glu ²³)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,24,35)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,35, Glu²³, A6c³² )hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ⁸, Glu²³, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib^8,35, Arg ^26,34)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,35, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib^8,35, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)OH;

(Aib ^8,35, Lys²⁵, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)OH;

(Aib ⁸, Arg^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -Aec-деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ ;

(Aib^8,35, Arg^26,34 , Ava³⁷, Ado³⁸)hGLP-1(7-38)NH ₂;

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁷, Ava ³⁸, Ado³⁹)hGLP-1(7-39)NH ₂;

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Aun³⁷)hGLP-1(7-37)NH ₂;

(Aib^8,17,35)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, D-Asp³⁷ , Ava³⁸, Aun³⁹)hGLP-1(7-39)NH ₂;

(Gly⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Ser⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, Glu ^22,23, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Gly⁸, Aib ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ⁸, Lys¹⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, Leu ²⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, Lys ³³, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, Lys ¹⁸, Leu²⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, D-Arg ³⁶)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ⁸, -Ala³⁵, D-Arg³⁷ )hGLP-1(7-37)NH₂;

(Aib ^8,27, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib^8,27, -Ala^35,37, Arg³⁸ )hGLP-1(7-38)NH₂;

(Aib ^8,27, -Ala^35,37, Arg^38,39 )hGLP-1(7-39)NH₂;

(Aib ⁸, Lys^18,27, -Ala³⁵ )hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, Lys ²⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, -Ala³⁵, Arg³⁸ )hGLP-1(7-38)NH₂;

(Aib ⁸, Arg^26,34, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib⁸, D-Arg ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ⁸, -Ala³⁵, Arg³⁷ )hGLP-1(7-37)NH₂;

(Aib ⁸, Phe³¹, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib^8,35, Phe ³¹)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,35, Nal³¹)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib^8,35, Nal ^28,31)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,35, Arg^26,34, Nal ³¹)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,35, Arg^26,34, Phe ³¹)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,35, Nal^19,31)hGLP-1(7-36)NH ₂;

(Aib^8,35, Nal ^12,31)hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib ^8,35, Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib^8,35, Arg³⁴ , Lys²⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂;

(Aib^8,35, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -додеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ ;

(Aib⁸, B-Ala³⁵ , Ser³⁷(O-деканоил))hGLP1(7-37)-NH ₂;

(Aib^8,27, -Ala^35,37, Arg³⁸ , Lys³⁹(N -октаноил))hGLP-1(7-39)NH₂;

(Aib⁸, Arg^26,34 , -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -октаноил))hGLP-1(7-37)NH₂;

(Aib⁸, Arg^26,34 , -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -деканоил))hGLP-1(7-37)NH₂; или

(Aib⁸, Arg^28,34 , -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)NH₂ ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим более предпочтительным соединением формулы (I) является каждое из соединений, которые отдельно пронумерованы в данном документе ниже в разделе Примеры настоящего описания, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В следующем аспекте настоящее изобретение предоставляет способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз, нейродегенеративные заболевания, почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, нефротический синдром, цирроз, легочный отек, гипертонию и заболевания, при которых желательно уменьшение потребления пищи, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительным вариантом упомянутого непосредственно выше способа является такой способ, где подлежащим лечению заболеванием является диабет типа I или II.

За исключением N-концевой аминокислоты, все аббревиатуры (например, Ala) аминокислот в данном описании относятся к структуре -NH-CH(R)-CO-, где R обозначает боковую цепь аминокислоты (например, CH₃ для Ala). Для N-концевой аминокислоты аббревиатура относится к структуре (R²R ³)-N-CH(R)-CO-, где R обозначает боковую цепь аминокислоты, а R² и R³ являются такими, как определены выше, за исключением случая, когда A ⁷ представляет собой Ura, Paa или Pta, в данном случае R² и R³ не присутствуют, так как Ura, Paa и Pta рассматриваются в данном документе как дез-амино аминокислоты. Amp, -Nal, Nle, Cha, 3-Pal, 4-Pal и Aib являются аббревиатурами следующих -аминокислот: 4-амино-фенилаланина, -(2-нафтил)аланина, норлейцина, циклогексилаланина, -(3-пиридинил)аланина, -(4-пиридинил)аланина и -аминоизомаслянной кислоты соответственно. Обозначения других аминокислот: Ura обозначает уроканиновую кислоту; Pta обозначает (4-пиридилтио)уксусную кислоту; Paa обозначает транс-3-(3-пиридил)акриловую кислоту; Tma-His обозначает N,N-тетраметиламидино-гистидин; N-Me-Ala обозначает N-метил-аланин; N-Me-Gly обозначает N-метил-глицин; N-Me-Glu обозначает N-метил-глутаминовую кислоту; Tie обозначает трет-бутилглицин; Abu обозначает -аминомасляную кислоту; Tba обозначает трет-бутилаланин; Orn обозначает орнитин; Aib обозначает -аминоизомасляную кислоту; -Ala обозначает -аланин; Gaba обозначает -аминомасляную кислоту; Ava обозначает 5-аминовалериановую кислоту; Ado обозначает 12-аминододекановую кислоту, Aic обозначает 2-аминоиндан-2-карбоновую кислоту; Aun обозначает 11-аминоундекановую кислоту; и Aec обозначает 4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин, представленный структурой: .

Под Acc подразумевается аминокислота, выбранная из группы, состоящей из 1-амино-1-циклопропанкарбоновой кислоты (A3c); 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты (A4c); 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (A5c); 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (A6c); 1-амино-1-циклогептанкарбоновой кислоты (A7c); 1-амино-1-циклооктанкарбоновой кислоты (A8c); и 1-амино-1-циклононанкарбоновой кислоты (A9c). В приведенной выше формуле гидроксиалкил, гидроксифенилалкил и гидроксинафтилалкил могут содержать 1-4 гидроксильных заместителей. COX⁵ относится к -C=O·X ⁵. Примеры -C=O·X⁵ включают, не ограничиваясь ими, ацетил и фенилпропионил.

Соединения, обозначаемые Lys(N -алканоил), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Lys(N -алкилсульфонил), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Lys(N -(2-(4-алкил-1-пиперазин)-ацетил)), представлены следующей структурой: .

Соединения, обозначаемые Asp(1-(4-алкил-пиперазин)), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Asp(1-алкиламино), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Lys(N -Аес-алканоил), представлены следующей структурой: .

Переменная n в вышеприведенных структурах равна 1-30. Соединения, обозначаемые Lys(N -Асе-алканоил), представлены структурой

.

Полные названия, соответствующие другим аббревиатурам, использующимся в данном документе, являются следующими: Boc обозначает т-бутилоксикарбонил, HF обозначает фтористый водород, Fm обозначает формил, Xan обозначает ксантил, Bzl обозначает бензил, Tos обозначает тозил, DNP обозначает 2,4-динитрофенил, DMF обозначает диметилформамид, DCM обозначает дихлорметан, HBTU обозначает гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, DIEA обозначает диизопропилэтиламин, HOAc обозначает уксусную кислоту, TFA обозначает трифторуксусную кислоту, 2CIZ обозначает 2-хлорбензилоксикарбонил, 2BrZ обозначает 2-бромбензилоксикарбонил, OcHex обозначает O-циклогексил, Fmoc обозначает 9-флуоренилметоксикарбонил, HOBt обозначает N-гидроксибензотриазол и РАМ смола обозначает смолу 4-гидроксиметилфенилацетамидометил.

Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "(C ₁-C₃₀)углеводородный фрагмент" охватывает алкил, алкенил и алкинил, но в случае алкенила и алкинила имеет место С₂-С₃₀ .

Пептид данного изобретения также обозначают здесь в другом формате, например, (A5c⁸)hGLP-1(7-36)NH ₂, с замещенными аминокислотами природной последовательности в первых круглых скобках (например, A5c⁸ для Ala⁸ в hGLP-1). Аббревиатура GLP-1 обозначает глюкагон-подобный пептид-1; hGLP-1 обозначает человеческий глюкагон-подобный пептид-1. Числа в круглых скобках относятся к числу аминокислот, присутствующих в пептиде (например, hGLP-1(7-36) обозначает аминокислоты от 7 до 36 в пептидной последовательности человеческого GLP-1). Последовательность hGLP-1(7-37) приведена в Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res,. 40, 1992, pp. 333-342. Обозначение "NH₂" в hGLP-1(7-36)NH ₂ означает, что C-конец пептида является амидированным. hGLP-1(7-36) означает, что C-конец является свободной кислотой. В hGLP-1(7-38) остатки в положениях 37 и 38 представляют собой Gly и Arg соответственно.

Подробное описание

Пептиды данного изобретения могут быть получены с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза. См., например, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984). Заместители R² и R ³ приведенной выше общей формулы могут быть присоединены к свободной аминогруппе N-концевой аминокислоты с помощью стандартных методов, известных в данной области. Например, алкильные группы, такие как (С₁-С₃₀ )алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, такие как (C ₁-C₃₀)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с помощью восстановительного алкилирования, где свободная гидроксильная группа защищена т-бутиловым эфиром. Ацильные группы, такие как СОЕ¹, могут быть присоединены путем конденсации свободной кислоты, например E ¹COOH со свободной аминогруппой N-концевой аминокислоты, путем смешивания готовой смолы с 3 молярными эквивалентами как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение одного часа. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например п-гидроксифенилпропионовая кислота, то конденсацию нужно проводить с 3 дополнительными молярными эквивалентами HOBT.

Если R¹ представляет собой NH-X²-CH₂-CONH ₂, (т.e. Z⁰=CONH₂ ), синтез пептида начинают с BocHN-X²-CH ₂-COOH, которую присоединяют к смоле MBHA. Если R ¹ представляет собой NH-X²-CH ₂-COOH (т.e. Z⁰=COOH), синтез пептида начинают с Boc-HN-X²-CH ₂-COOH, которую присоединяют к смоле РАМ. Для данной конкретной стадии используют 4 молярных эквивалента Boc-HN-X ²-COOH, HBTU и HOBt, и 10 молярных эквивалентов DIEA. Время конденсации составляет приблизительно 8 часов.

Защищенную аминокислоту 1-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-циклогексанкарбоновую кислоту (Boc-A6c-OH) синтезируют следующим образом. 19,1г (0,133 моль) 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) растворяют в 200 мл диоксана и 100 мл воды. Добавляют 67 мл 2н NaOH. Раствор охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. К этому раствору добавляют 32,0 г (0,147моль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем диоксан удаляют при пониженном давлении. К оставшемуся водному раствору добавляют 200 мл этилацетата. Смесь охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. рН водного слоя доводят приблизительно до 3, добавляя 4н. HCl. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (1х100мл). Два органических слоя объединяют и промывают водой (2х150 мл), сушат над безводным MgSO₄ , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетат/гексаны. Получают 9,2 г чистого продукта, выход 29%.

Boc-A5c-OH синтезируют аналогично Boc-A6c-OH. Другие защищенные аминокислоты Acc могут быть получены средним специалистом в данной области аналогичным способом с помощью приведенных в данном документе инструкций.

При синтезе аналога GLP-1 данного изобретения, содержащего A5c, A6c 10 и/или Aib, время конденсации составляет 2 ч для данных остатков и остатков, следующих непосредственно за ними. Для синтеза (Tma-His ⁷)hGLP-1(7-36)NH₂ используют HBTU (2 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF для взаимодействия с N-концевой свободной амногруппой пептида-смолы в последней реакции конденсации; время конденсации составляет приблизительно 2 часа.

Заместители R² и R³ вышеприведенной общей формулы могут быть присоединены к свободной аминогруппе N-концевой аминокислоты с помощью стандартных методов, известных в данной области. Например, алкильные группы, такие как (С ₁-С₃₀)алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, такие как (C₁-C ₃₀)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с помощью восстановительного алкилирования, где свободная гидроксильная группа защищена т-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например СОХ¹, могут быть присоединены путем конденсации свободной кислоты, например Х¹COOH со свободной аминогруппой N-концевой аминокислоты, путем смешивания готовой смолы с 3 молярными эквивалентами как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение одного часа. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например п-гидроксифенилпропионовая кислота, то конденсацию нужно проводить с 3 дополнительными молярными эквивалентами HOBT.

Соединение настоящего изобретения можно анализировать на активность как GLP-1 связывающее соединение в соответствии со следующей процедурой.

Клеточная культура:

Клетки крысиной инсулиномы RIN 5F (ATCC # CRL-2058, Американская коллекция типов культур, Manassas, VA), экспрессирующие рецептор GLP-1, культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, и выдерживают при приблизительно 37°C во влажной атмосфере 5% СО₂/95% воздух.

Связывание радиоактивно меченого лиганда:

Для изучения связывания радиоактивно меченого лиганда получают мембраны путем гомогенизации клеток RIN в 20 мл охлажденного во льду 50 мМ Трис-HCl с помощью Brinkman Polytron (Westbury, NY) (настройка 6, 15 сек). Гомогенаты дважды промывают с помощью центрифугирования (39000 g/10 мин), и конечные осадки ресуспендируют в 50 мМ Трис-HCl, содержащем 2,5 мМ MgCl₂ , 0,1 мг/мл бацитрацина (Sigma Chemical, St. Louis, MO), и 0,1% BSA. Для анализа аликвоты (0,4 мл) инкубируют с 0,05 нМ ( ¹²⁵I)GLP-1(7-36) (˜2200 Ки/ммоль, New England Nuclear, Boston, MA), в присутствии или отсутствие 0,05 мл немеченных конкурирующих тестируемых пептидов. После 100 мин инкубации (25°C), связанный (¹²⁵I)GLP-1(7-36) отделяют от свободного путем быстрой фильтрации через GF/C фильтры (Brandel, Gaithersburg, MD), которые были предварительно смочены в 0,5% полиэтиленимине. Затем фильтры промывают три раза аликвотами объемом 5 мл охлажденного во льду 50 мМ Трис-HCl, и связанную радиоактивность, задержанную на фильтре, считают с помощью гамма-спектрометрии (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Специфичное связывание определяют как разность общего связанного (¹²⁵I)GLP-1(7-36) и связанного в присутствии 1000 нМ GLP1(7-36) (Bachem, Torrence, CA).

Пептиды данного изобретения могут быть предоставлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, не ограничиваясь ими, соли, образованные органическими кислотами (например, уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памоевой кислотой), неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой), и полимерными кислотами (например, танниновой кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной, полигликолевой, или сополимерами полимолочной-гликолевой кислот). Типичный метод получения соли пептида настоящего изобретения является хорошо известным в данной области и может сопровождаться стандартными методами солевого обмена. Соответственно соль TFA и пептида настоящего изобретения (соль TFA получают в результате очистки пептида с помощью препаративной ВЭЖХ, с элюированием буферными растворами, содержащими TFA) может быть превращена в другую соль, такую как соль уксусной кислоты, путем растворения пептида в небольшом количестве 0,25н. водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на колонку для полупрепаративной ВЭЖХ (Zorbax, 300 SB, C-8). Вещество с колонки элюируют (1) 0,1н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) 0,25н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) в линейном градиенте (от 20% до 100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор A представляет собой 0,25н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25н. раствор уксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют досуха.

Как хорошо известно специалистам в данной области, известные и возможные применения GLP-1 являются разнообразными и многочисленными (см., Todd, J.F., et al., Clinical Science, 1998, 95, pp.325-329; и Todd, J.F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp.533-536). Таким образом, введение соединений данного изобретения с целью получения агонистического эффекта может иметь такие же эффекты и применения, как сам GLP-1. Данные разнообразные применения GLP-1 могут быть суммированы следующим образом, для лечения: диабета типа I, диабета типа II, ожирения, глюкагономы, секреторных нарушений дыхательных путей, метаболических нарушений, артрита, остеопороза, заболеваний центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративных заболеваний, почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, цирроза, легочного отека, гипертонии и заболеваний, при которых желательно уменьшение потребления пищи. Аналоги GLP-1 настоящего изобретения, которые вызывают антагонистический эффект у субъекта, могут использоваться для лечения следующих заболеваний: гипогликемии и синдрома малабсорбции, связанного с гастроэктомией или резекцией тонкого кишечника.

Соответственно в объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, включающие, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере одно из соединений формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Доза активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьировать; однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получить подходящую дозированную форму. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, от способа введения и от продолжительности лечения. В основном эффективная доза для проявления активностей данного изобретения находится в интервале от 1·10 ^-7 до 200мг/кг/день, предпочтительно, от 1·10 ^-4 до 100 мг/кг/день, данная доза может быть введена как разовая доза, или может быть разделена на множество доз.

Соединения данного изобретения могут быть введены с помощью перорального, парентерального (например, с помощью внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной или подкожной инъекции или имплантата), назального, вагинального, ректального, подъязычного или наружного способов введения, они могут входить в состав вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, для предоставления дозировочных форм, соответствующих каждому способу введения.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозировочных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличающиеся от таких инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозировочные формы могут также включать забуферивающие агенты. Таблетки и пилюли могут быть также получены с энтеропокрытием.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, а также подслащивающие, ароматизирующие агенты и отдушки.

Препараты в соответствии с данным изобретением для парентерального ведения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или сред для лекарства являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое и кукурузное масло, желатин и органические эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Такие дозировочные формы могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, путем введения в композиции стерилизующих агентов, путем облучения композиций, или путем нагревания композиций. Они могут быть также получены в виде стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед использованием могут быть растворены в стерильной воде, или в какой-нибудь другой стерильной среде, подходящей для инъекций.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой свечи, которые могут содержать, кроме активного вещества, эксципиенты, такие как кокосовое масло или суппозиторийный воск.

Композиции для назального и подъязычного введения также получают с использованием стандартных эксципиентов, хорошо известных в данной области.

Кроме того, соединение данного изобретения может быть введено в композицию с замедленным высвобождением, такую как композиции, описанные в следующих патентах и патентных заявках. Патент США № 5672659 описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и полиэфир. Патент США № 5595760 описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент в гель-образующей форме. Заявка США № 08/929363, поданная 9 сентября 1997, описывает полимерные композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и хитозан. U.S. Заявка США № 08/740778, поданная 1 ноября 1996, описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и циклодекстрин. Заявка США № 09/015394, поданная 29 января 1998, описывает способные к абсорбции композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент. Заявка США № 09/121653, поданная 23 июля 1998, описывает способ получения микрочастиц, включающих терапевтический агент, такой как пептид, в способе масло-в-воде. Заявка США № 09/131472, поданная 10 августа 1998, описывает комплексы, включающие терапевтический агент, такой как пептид, и фосфорилированный полимер. Заявка США № 09/184413, поданная 2 ноября 1998, описывает комплексы, включающие терапевтический агент, такой как пептид, и полимер, несущий неполимеризуемый лактон. Описания вышеприведенных патентов и заявок включены в данный документ в качестве ссылок.

Если не определено иначе, все технические и научные термины имеют такие же значения, которые соответствуют общепринятым в понимании среднего специалиста в области, к которой принадлежит данное изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены в качестве ссылки.

Следующие примеры описывают синтетические способы получения пептида данного изобретения, данные способы хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также известны специалистам в данной области. Примеры приведены с целью иллюстрации и не являются ограничивающими область настоящего изобретения каким-либо образом.

Boc- Ala-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH и Boc-D-Asp(OcHex) были получены от Nova Biochem, San Diego, California. Boc-Aun-OH был получен от Bachem, King of Prussia, PA. Boc-Ava-OH и Boc-Ado-OH были получены от Chem-Impex International, Wood Dale, IL. Boc-Nal-OH был получен от Synthetech, Inc. Albany, OR.

Пример 1

(Aib^8,35 )hGLP-1(7-36)NH₂

Указанный в заголовке пептид синтезируют на пептидном синтезаторе Applied Biosystems (Foster City, CA) модель 430A, который модифицировали для ускорения Boc-химии твердофазного пептидного синтеза. См. Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Используют 4-метилбензгидриламиновую (MBHA) смолу (Peninsula, Belmont, CA) со степенью замещения 0,91 ммоль/г. Boc-аминокислоты (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) используют со следующей защитой боковых цепей: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH и Boc-Trp(Fm)-OH. Синтез проводят в масштабе 0,20 ммоль. Boc-группы удаляют путем обработки 100% TFA в течение 2×1мин. Boc-аминокислоты (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF и проводят конденсацию без предварительной нейтрализации TFA соли пептидной смолы. Время конденсации составляет 5 мин, за исключением остатков Boc-Aib-OH и следующих остатков, Boc-Lys(2CIZ)-OH и Boc-His(DNP)-OH, для которых время конденсации составляет 2 часа.

В конце сборки пептидной цепи смолу обрабатывают раствором 20% меркаптоэтанол/10% DIEA в DMF в течение 2×30 мин для удаления группы DNP боковой цепи His. N-концевую Boc-группу затем удаляют путем обработки 100% TFA в течение 2×2 мин. После нейтрализации пептидной смолы с помощью 10% DIEA в DMF (1×1 мин) формильную группу боковой цепи Trp удаляют путем обработки раствором 15% этаноламин/15% вода/70% DMF в течение 2×30 мин. Пептидную смолу промывают DMF и DCM и сушат при пониженном давлении. Конечное расщепление проводят путем перемешивания пептидной смолы в 10 мл HF, содержащем 1 мл анизола и дитиотреитола (24 мг) при 0°C в течение 75 мин. HF удаляют в токе азота. Остаток промывают простым эфиром (6·10мл) и экстрагируют 4н. HOAc (6·10 мл).

Пептидную смесь в водном экстракте очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя колонку с обращенной фазой VYDAC® C ₁₈ (Nest Group, Southborough, MA). Элюирование колонки проводят при линейном градиенте (от 20 до 50% раствора В в течение 105 мин) со скоростью потока 10 мл/мин (раствор A - вода, содержащая 0,1% TFA; раствор В - ацетонитрил, содержащий 0,1% TFA). Фракции собирают и проверяют с помощью аналитической ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и лиофилизируют досуха. Получают 135 мг белого твердого вещества. Чистота составляет 98,6% на основании анализа с помощью аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением (MS(ES))S дает молекулярную массу, равную 3339,7 (что согласуется с рассчитанным молекулярным весом, составляющим 3339,7).

Пример 2

((N -HEPES-His)⁷ , Aib^8,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Указанное в заголовке соединение (HEPES представляет собой (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту)) можно синтезировать следующим образом: после сборки пептида (Aib^8,35)hGLP-1(7-36)NH ₂ на смоле MBHA (0,20 ммоль) по способу примера 1 пептидную смолу обрабатывают 100% TFA (2×2 мин) и промывают DMF и DCM. Затем смолу нейтрализуют 10% DIEA в DMF в течение 2 мин. После промывки DMF и DCM смолу обрабатывают 0,23 ммоль 2-хлор-1-этансульфонилхлорида 0,7 ммоль DIEA в DMF в течение приблизительно 1 часа. Смолу промывают DMF и DCM и обрабатывают 1,2 ммоль 2-гидроксиэтилпиперазина в течение приблизительно 2 часов. Смолу промывают DMF и DCM и обрабатывают различными реагентами ((1) 20% меркаптоэтанол/10% DIEA в DMF и (2) 15% этаноламин/15% вода/70% DMF) для удаления DNP-группы с боковой цепи His и формильной группы с боковой цепи Trp, как описано выше, перед конечным HF-отщеплением пептида со смолы.

Пример 3

((N -HEPA-His)⁷ , Aib^8,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Указанное в заголовке соединение (HEPA представляет собой (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинацетил)) можно получить, по существу, следуя методике, описанной в примере 2 для получения ((N -HEPES-His)⁷, Aib ^8,35)hGLP-1(7-36)NH₂, за исключением того, что 2-бромуксусный ангидрид используют вместо 2-хлор-1-этансульфонилхлорида.

Пример 4

(Aib⁸ , -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Указанное в заголовке соединение синтезируют, по существу, следуя методике, описанной в примере 1, используя соответствующие защищенные аминокислоты. MS (ES) дает молекулярную массу, равную 3325,7, рассчитанный МВ=3325,8, чистота=99%, выход=85 мг.

Синтез других соединений настоящего изобретения может быть проведен по существу по способу, описанному выше для синтеза (Aib^8,35)hGLP-1(7-36)NH ₂ в примере 1, но с использованием соответствующих защищенных аминокислот в зависимости от целевого пептида.

Пример 5

(Aib^8,35 , Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH ₂

Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib^8,35)hGLP-1(7-36)NH ₂, описанном в примере 1, за исключением того, что в данном примере используют Fmoc-Lys(Boc)-OH. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF. Миристиновую кислоту (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0мл) в 4 мл DMF в течение 2 мин и проводят конденсацию с Fmoc-Lys-смолой. Время конденсации составляет приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора. Следующие стадии синтеза и процедуры очистки данного пептида были такими же, как в случае синтеза (Aib^8,35 )hGLP-1(7-36)NH₂ в примере 1. Получают 43,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота составляет 98% на основании анализа методом аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает значение молекулярного веса, составляющее 3577,7, которое согласуется с рассчитанным значением молекулярного веса, равным 3578,7.

Примеры 6-8

Примеры 6-8 синтезируют по существу по способу, описанному для примера 5, используя соответствующую защищенную аминокислоту и соответствующую кислоту вместо миристиновой кислоты, использующейся в примере 5.

Пример 6: (Aib ^8,35, Arg²⁸, Lys³⁴ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ ; Выход=89,6 мг; MS(ES)=3577,2, рассчитанный МВ=3578,7; чистота 96%.

Пример 7: (Aib^8,35,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂ ; Выход=63,3 мг; MS(ES)=3818,7; рассчитанный МВ=3819,5; чистота 96%.

Пример 8: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂; выход=57,4 мг; MS(ES)=3521,5; рассчитанный МВ=3522,7; чистота 98%; кислота - декановая кислота.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(N -алканоил), может быть проведен по способу, описанному для примера 5, (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ . Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(N -алканоил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. Если остаток Lys(N -алканоил) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(N -алканоил). Подходящая кислота, соответствующая желаемому алканоилу, может быть получена от Aldrich Chemical Co., Inc. Milwaukee, Wl, USA, например октановая, декановая, лауриновая и пальмитиновая кислота.

Пример 9

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶ (N -4-додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH ₂

В данном синтезе используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF и к ней добавляют 0,25 ммоль 1-додекансульфонилхлорида в 4 мл DMF и 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора. Синтез остального пептида и процедуры очистки были такими же, как в примере 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(N -алкилсульфонил), может быть проведен по способу, описанному в примере 9. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(N -алкилсульфонил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. Если остаток Lys(N -алкилсульфонил) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(N -алкилсульфонил). Подходящий алкилсульфонилхлорид может быть получен от Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH, USA, например, 1-октансульфонилхлорид, 1-декансульфонилхлорид,

1-додекансульфонилхлорид, 1-гексадекансульфонилхлорид и 1-октадецилсульфонилхлорид.

Пример 10

(Aib^8,35 , Arg^26,34, Lys ³⁶(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF. 2-Бромуксусную кислоту (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 2 мин и добавляют к смоле. Смесь встряхивают в течение приблизительно 10 мин и промывают DMF. Затем смолу обрабатывают 1,2 ммоль пиперазина в 4 мл DMF в течение приблизительно 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 2 ммоль 1-иодтетрадекана в течение приблизительно 4 ч. После промывания с использованием DMF смолу обрабатывают 3 ммоль уксусного ангидрида и 1 мл DIEA в 4 мл DMF в течение приблизительно 0,5 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(N -(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)), может быть проведен по способу, описанному в примере 10. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(N -(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. В процессе стадии алкилирования для остатка Lys(N -(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) используют соответствующий иодалкан. Если остаток Lys(N -(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(N -(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)).

Пример 11

(Aib^8,35 , Arg^26,34, Asp ³⁶(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5, за исключением того, что в 36 позиции используют Fmoc-Asp(O-tBu)-OH. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Asp(O-tBu)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×15 мин для удаления защитной группы tBu. Смолу промывают DMF и обрабатывают HBTU (0,6 ммоль) и DIEA (1 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 15 мин. К реакционной смеси добавляют 0,6 ммоль пиперазина и смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 3 ммоль 1-иодтетрадекана в течение приблизительно 4 ч. После промывания с использованием DMF смолу обрабатывают 3 ммоль уксусного ангидрида и 1 мл DIEA в 4 мл DMF в течение приблизительно 0,5 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в синтезе примера 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, включающих остаток Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)), проводят по способу, описанному для синтеза примера 11. Аминокислоты Fmoc-Asp(O-tBu)-OH или Fmoc-Glu(O-tBu)-OH используют для остатка Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Asp(OcHex)-OH или Boc-Glu(OcHex)-OH используют для остатка Asp или Glu. В процессе стадии алкилирования для остатка Lys(N -(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) используют соответствующий иодалкан. Если остаток Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)).

Пример 12

(Aib^8,35 , Arg^26,34, Asp ³⁶(1-тетрадециламино))hGLP-1(7-36)NH ₂

В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в примере 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Asp(O-tBu)OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×15 мин для удаления защитной группы tBu. Смолу промывают DMF и обрабатывают HBTU (0,6 ммоль) и DIEA (1 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 15 мин. К реакционной смеси добавляют 0,6 ммоль 1-тетрадеканамина и смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в синтезе примера 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино), проводят по способу, описанному для синтеза примера 12. Аминокислоту Fmoc-Asp(O-tBu)-OH или Fmoc-Glu(O-tBu)-OH используют для остатка Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино) соответственно в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Asp(OcHex)-OH или Boc-Glu(OcHex)-OH используют для остатка Asp или Glu соответственно. Если остаток Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино).

Пример 13

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил),

-Ala³⁷)hGLP-1(7-37)-OH

Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib ^8,35, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ (пример). Используют 270 мг смолы Boc- -Ala-PAM (Novabiochem, San Diego, California, степень замещения=0,74 ммоль/г). Вначале деблокируют защитную группу Boc на смоле Boc- -Ala-PAM на шейкере с использованием 100% TFA в течение 2×2 мин. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 5. Получают 83,0 мг указанного в заголовке пептида в виде белого твердого вещества. Чистота составляет 99% на основании анализа методом аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3650,5, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3650,8.

Пример 14

(Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)-OH

Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib ^8,35, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂ (пример). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5ммоль) предварительно активируют, используя HBTU (2,0 ммоль), HOBt (2,0 ммоль) и DIEA (2,5 мл) в DMF (4 мл) в течение приблизительно 2 мин. Данную аминокислоту подвергают конденсации с 235 мг смолы РАМ (Chem-Impex, Wood Dale, IL; степень замещения=0,85 ммоль/г) вручную на шейкере. Время конденсации составляет приблизительно 8 ч. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 5. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3579,15, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3579,5.

Синтез других аналогов hGLP-1(7-36)-OH, hGLP-1(7-37)-OH и hGLP-1(7-38)-OH настоящего изобретения, которые содержат остаток Lys(N -алканоил), может быть проведен по способу, описанному для синтеза примера 14. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(N -алканоил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys.

Пример 366

(Aib⁸, -Ala³⁵, Aec ³⁷)hGLP-1(7-37)NH₂

Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Fmoc-Aec-OH (0,40 г, 0,829 ммоль), HBTU (1,5 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (O,5 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере в течение 4 ч при комнатной температуре. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3494,8, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3494,99. Чистота 93%; выход 79,1 мг.

Пример 367

(Aib ⁸, -Ala³⁵, Aec ³⁸)hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 367 синтезируют по существу по способу примера 366. MS(ES)=3551,7, рассчитанный МВ=3552,04; чистота 97%; выход 97,4 мг.

Пример 368

(Aib ⁸, -Ala³⁵, Aec ^37,38)hGLP-1(7-38)NH₂

Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере в течение 2 ч при комнатной температуре. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF. В реакционный сосуд добавляют Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3663,9, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3664,26. Чистота 100%; выход 75,3 мг.

Пример 369

(Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys ³⁶(N -Aec-деканоил))hGLP-1(7-36)NH ₂

Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Boc-Lys(Fmoc)-OH (1,17 г, 2,5 ммоль), HBTU(4 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (1 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере при комнатной температуре в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2·15 мин. Смолу промывают DMF. В реакционный сосуд добавляют Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают смесью декановой кислоты (431 мг, 2,5 ммоль), HBTU (4 мл @ 0,5 М в DMF) и DIEA (1 мл) в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3677,0, что согласуется с рассчитанной молекулярной массой, составляющей 3677,25. Чистота 97,6%; выход 44,8 мг.

Следующие примеры могут быть осуществлены с помощью соответствующих способов, описанных в данном документе выше.

Пример 15: (Aib³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 16: ( -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 17: ((N -Me-His)⁷, Aib ^8,35)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 18: ((N -Me-His)⁷, Aib ⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 19: ((N -Me-His)⁷, Aib ^8,35, Arg^26,34)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 20: ((N^a-Me-His) ⁷, Aib⁸, Arg^26,34 , -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 21:(Aib⁸, A6с ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 22: (Aib⁸, A5c³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 23: (Aib⁸, D-Ala ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 24: (Aib^8,35, A6c³²)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 25: (Aib^8,35, A5c ³²)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 26: (Aib^8,35, Glu²³)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 27: (Aib^8,24,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 28: (Aib^8,30,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 29: (Aib^8,25,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 30: (Aib^8,35, A6c ^16,20)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 31: (Aib^8,35, A6c^16,29,32 )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 32: (Aib ^8,35, A6c^20,32)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 33: (Aib^8,35, A6c ²⁰)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 34: (Aib^8,35, Lys²⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 35: (Aib^8,24,35, A6c ²⁰)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 36: (Aib^8,35, A6c^29,32 )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 37: (Aib ^8,24,35, A6c^29,32)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 38: (Aib^8,35, A6c ¹²)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 39: (Aib^8,35, Cha²⁰)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 40: (Aib^8,35, A6c ³³)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 41: (Aib^8,35, A6c^20,32 )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 42: (Aib ⁸, A6c^16,20, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 43: (Aib^8,35, -Ala²²)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 44: (Aib^8,22,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 45: (Aib^8,35, Glu ²³, A6c³²)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 46: (Aib^8,24,35, Glu ²³, A6c³²)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 47: (Aib^8,24,25,35 , Glu²³, A6c³²)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 48: (Aib^8,24,25,35 , A6c^16,20,32, Glu²³ )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 49: (Aib ⁸, A6c³², -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 50: (Aib⁸, A5c ³², -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 51: (Aib⁸, Glu ²³, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 52: (Aib^8,24, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 53: (Aib^8,30, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 54: (Aib^8,25, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 55: (Aib⁸, A6c ^16,20, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 56: (Aib⁸, A6c ^16,29,32, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 57: (Aib⁸, A6c ^20,32, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 58: (Aib⁸, A6c ²⁰, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 59: (Aib⁸, Lys ²⁵, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 60: (Aib^8,24, A6c ²⁰, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 61: (Aib⁸, A6c ^29,32, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 62: (Aib^8,24, A6c ^29,32, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 63: (Aib⁸, A6c ¹², -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 64: (Aib⁸, Cha ²⁰, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 65: (Aib⁸, A6c ³³, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 66: (Aib⁸, A6c ^20,32, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 67: (Aib⁸, -Ala^22,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 68: (Aib^8,22, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 69: (Aib⁸, Glu ²³, A6c³², -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 70: (Aib^8,24, Glu ²³, A6c³², -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 71: (Aib^8,24, Glu ²³, A6c³², Lys³⁴ (N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 72: (Aib^8,24,25, Glu ²³, A6c³², -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 73: (Aib^8,24,25, A6c ^16,20,32, Glu²³, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 74: (Aib^8,35, D-Arg ³⁶)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 75: (Aib^8,35, D-Lys³⁶ )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 76: (Aib ⁸, -Ala³⁵, D-Arg³⁶ )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 77: (Aib ⁸, -Ala³⁵, D-Lys³⁶ )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 78: (Aib ^8,35, Arg^26,34)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 79: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 80: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 81: (Aib⁸, Arg^25,26,34 , -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 82: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)ОН

Пример 83: (Aib ^8,35, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН

Пример 84: (Aib ^8,35,37, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН

Пример 85: (Aib ^8,35, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил), D-Ala³⁷)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 86: (Aib^8,35,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 87: (Aib ^8,35, Arg^26,34, -Ala³⁷, Lys³⁸ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 88: (Aib ^8,35, Arg^26,34, Lys ³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 89: (Aib ⁸, Arg^26,34, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил), -Ala³⁷)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 90: (Aib^8,37, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН

Пример 91: (Aib ^8,35, Arg^26,34, Ado ³⁷)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 92: (Aib ^8,35, Arg^26,34, Ado ³⁷)hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 93: (Aib⁸, Arg^26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил), D-Ala³⁷)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 94: (Aib^8,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 95: (Aib ⁸, Arg^26,34, -Ala³⁷, Lys³⁸ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 96: (Aib ^8,35, Lys²⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 97: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 98: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 99: (Aib⁸, Lys ²⁶(N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 100: (Aib⁸, Lys ²⁶(N -тетрадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 101: (Aib⁸, Lys ²⁶(N -гексадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 102: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -октаноил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 103: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -тетрадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 104: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -гексадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 105: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -деканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 106: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Lys²⁶(N -октаноил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 107: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Lys²⁶(N -тетрадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 108: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Lys²⁶(N -гексадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 109: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 110: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 111: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 112: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 113: (Aib⁸, Lys ²⁶(N -октаноил), Arg³⁴, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 114: (Aib⁸, Lys ²⁶(N -тетрадеканоил), Arg³⁴, -la³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 115: (Aib⁸, Lys ²⁶(N -гексадеканоил), Arg³⁴, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 116: (Aib⁸, Lys ²⁶(N -деканоил), Arg³⁴, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 117: (Aib^8,35, Lys ³⁴(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 118: (Aib^8,35, Lys ³⁴(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 119: (Aib^8,35, Lys ³⁴(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 120: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 121: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 122: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 123: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 124: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 125: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 126: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 127: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 128: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 129: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 130: (Aib^8,35, Lys ³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 131: (Aib^8,35, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 132: (Aib^8,35, Lys ³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 133: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 134: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 135: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 136: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 137: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 138: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -октаноил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 139: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -деканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 140: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 141: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 142: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -октаноил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 143: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -деканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 144: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 145: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 146: (Aib^8,35,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -октаноил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 147: (Aib^8,35,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -деканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 148: (Aib^8,35,37, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 149: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -октаноил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 150: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -деканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 151: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример152: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 153: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример154: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример155: (Aib^8,35, Lys ²⁵, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 156: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 157: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 158: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 159: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 160: (Aib⁸, Lys ³⁴(N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 161: (Aib⁸, Lys ³⁴(N -тетрадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 162: (Aib⁸, Lys ³⁴(N -гексадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 163: (Aib⁸, А6с ³², Lys³⁴(N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 164: (Aib⁸, Glu ²³, Lys³⁴(N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 165: (Aib⁸, Glu ²³, А6с³², Lys³⁴ (N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 166: (Aib⁸, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 167: (Aib⁸, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -тетрадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 168: (Aib⁸, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -гексадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 169: (Aib⁸, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -деканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 170: (Aib⁸, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 171: (Aib⁸, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -тетрадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 172: (Aib⁸, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -гексадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 173: (Aib⁸, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -деканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 174: (Aib⁸, Lys ²⁵, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -октаноил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 175: (Aib⁸, Lys ²⁵, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -тетрадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 176: (Aib⁸, Lys ²⁵, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -гексадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 177: (Aib⁸, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 178: (Aib⁸, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 179: (Aib⁸, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 180: (Aib⁸, Arg ²⁶, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 181: (Aib⁸, Arg ²⁶, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 182: (Aib⁸, Arg ²⁶, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 183: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 184: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 185: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 186: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 187: (Aib⁸, Lys ²⁵, Arg^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 188: (Aib⁸, Lys ²⁵, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил), -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 189: (Aib⁸, Lys ²⁵, Arg^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 190: (Aib⁸, Arg ^25,26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 191: (Aib⁸, Arg ^25,26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 192: (Aib⁸, Arg ^25,26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 193: (Aib⁸, Arg ^25,26,34, -Ala³⁵, Lys³⁶ (N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 194: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -октаноил), А6с³², Arg ³⁴)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 195: (Aib^8,35, Lys²⁶(N -тетрадеканоил), А6с³², Arg ³⁴)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 196: (Aib^8,35, Lys²⁶(N -гексадеканоил), А6с³², Arg ³⁴)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 197: (Aib^8,35, А6с³², Lys³⁴(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 198: (Aib^8,35, А6с ³², Lys³⁴(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 199: (Aib^8,35, А6с ³², Lys³⁴(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 200: (Aib^8,35, Arg ²⁶, А6с³², Lys³⁴ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 201: (Aib^8,35, Arg ²⁶, А6с³², Lys³⁴ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 202: (Aib^8,35, А6с ³², Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 203: (Aib^8,35, А6с ³², Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 204: (Aib^8,35, А6с ³², Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 205: (Aib^8,35, Arg ²⁶, А6с³², Lys³⁶ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 206: (Aib^8,35, Arg ²⁶, А6с³², Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 207: (Aib^8,35, Arg ²⁶, А6с³², Lys³⁶ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 208: (Aib^8,35, Arg ^26,34, А6с³², Lys ³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 209: (Aib^8,35, Arg ^26,34, А6с³², Lys ³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 210: (Aib^8,35, Arg ^26,34, А6с³², Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 211: (Aib^8,35, Arg ^26,34, А6с³², Lys ³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 212: (Aib^8,24,35, Lys ²⁶(N -октаноил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 213: (Aib^8,24,35, Lys²⁶(N -тетрадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 214: (Aib^8,24,35, Lys²⁶(N -гексадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 215: (Aib^8,24,35, Arg²⁶, Lys³⁴(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 216: (Aib^8,24,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 217: (Aib^8,24,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 218: (Aib^8,24,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 219: (Aib^8,24,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 220: (Aib^8,24,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 221: (Aib^8,24,35, Glu ²³, A6c³², Lys³⁴ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 222: (Aib^8,35, Glu ²³, Lys²⁶(N -октаноил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 223: (Aib^8,35, Glu ²³, Lys²⁶(N -тетрадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 224: (Aib^8,35, Glu ²³, Lys²⁶(N -гексадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 225: (Aib^8,35, Glu ²³, Lys³⁴(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 226: (Aib^8,35, Glu ²³, A6c³², Lys³⁴ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 227: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 228: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 229: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 230: (Aib^8,35, Glu ²³, Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 231: (Aib^8,35, Glu ²³, Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 232: (Aib^8,35, Glu ²³, Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 233: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 234: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 235: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg^26,34, Lys ³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 236: (Aib^8,30,35, Lys ²⁶(N -октаноил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 237: (Aib^8,30,35, Lys²⁶(N -тетрадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 238: (Aib^8,30,35, Lys²⁶(N -гексадеканоил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 239: (Aib^8,30,35, Arg²⁶, Lys³⁴(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 240: (Aib^8,30,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 241: (Aib^8,30,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 242: (Aib^8,30,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 243: (Aib^8,30,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 244: (Aib^8,30,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 245: (Aib^8,35, Glu ²³, A6c³², Lys³⁶ (N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 246: (Aib^8,35, Glu ²³, A6c³², Lys³⁶ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 247: (Aib^8,35, Glu ²³, A6c³², Lys³⁶ (N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 248: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 249: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 250: (Aib^8,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 251: (Aib^8,24,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 252: (Aib^8,24,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 253: (Aib^8,24,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 254: (Aib^8,24,30,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -октаноил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 255: (Aib^8,24,30,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 256: (Aib^8,24,30,35, Glu ²³, Arg^26,34, A6c ³², Lys³⁶(N -гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 257: ((N -HEPES-His)⁷, Aib ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 258: ((N -HEPES-His)⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 259: ((N -HEPES-His)⁷, Aib ⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 260: ((N -HEPA-His)⁷, Aib ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 261: ((N -HEPA-His)⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 262: ((N -HEPA-His)⁷, Aib ⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 263: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Aib ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 264: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 265: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Aib ^8,35)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 266: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Aib ⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 267: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Arg ^26,34, Aib³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 268: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Arg ^26,34, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 269: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Aib ^8,35, Arg^26,34)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 270: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Aib ⁸, Arg^26,34, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 271: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Arg ^25,26,34, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 272: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Aib ^8,35, Arg^25,26,34)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 273: ((N -тетрадеканоил-His)⁷, Aib ⁸, Arg^25,26,34, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 274: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -октансульфонил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 275: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -додекансульфонил), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 276: (Aib^8,35, Lys ²⁶(N -гексадекансульфонил), Arg³⁴ )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 277: (Aib ^8,35, Arg²⁶, Lys³⁴ (N -октансульфонил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 278: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 279: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -гексадекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 280: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -октансульфонил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 281: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -гексадекансульфонил)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 282: (Aib^8,35, Asp ²⁶(1-(4-децилпиперазин)), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 283: (Aib^8,35, Asp ²⁶(1-(4-додецилпиперазин)), Arg³⁴ )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 284: (Aib ^8,35, Asp²⁶(1-(4-тетрадецилпепиразин)), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 285: (Aib^8,35, Asp ²⁶(1-(4-гексадецилпепиразин)), Arg³⁴ )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 286: (Aib ^8,35, Arg²⁶, Asp³⁴ (1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 287: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Asp³⁴(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 288: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Asp³⁴(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 289: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Asp³⁴(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 290: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁶(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 291: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁶(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 292: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁶(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 293: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁸(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 294: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁸(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 295: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁸(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 296: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁸(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 297: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Asp³⁸(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 298: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Asp³⁸(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 299: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Asp³⁸(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 300: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Asp³⁸(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 301: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Asp²⁶(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 302: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Asp²⁶(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 303: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Asp²⁶(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 304: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Asp²⁶(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 305: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Asp³⁴(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 306: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Asp³⁴(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 307: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Asp³⁴(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 308: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Asp³⁴(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 309: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁶(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 310: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁶(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 311: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁶(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 312: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁶(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 313: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁸(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 314: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁸(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 315: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁸(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 316: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Asp³⁸(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 317: (Aib^8,35,37, Arg^25,26,34, Asp³⁸ (1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 318: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Asp³⁸(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 319: (Aib^8,35,37, Arg^25,26,34, Asp³⁸ (1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 320: (Aib^8,35,37, Arg ^25,26,34, Asp³⁸(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 321: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Glu³⁶(1-додециламино))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 322: (Aib^8,35, Glu ²⁶(1-додециламино), Arg³⁴)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 323: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Glu³⁴(1-додециламино))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 324: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Glu³⁸(1-додециламино))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 325: (Aib^8,35, Arg ³⁴, Lys²⁶(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 326: (Aib^8,35, Arg ³⁴, Lys²⁶(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 327: (Aib^8,35, Arg ³⁴, Lys²⁶(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 328: (Aib^8,35, Arg ³⁴, Lys²⁶(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 329: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 330: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 331: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 332: (Aib^8,35, Arg ²⁶, Lys³⁴(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 333: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 334: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 335: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 336: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 337: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 338: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 339: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 340: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 341: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 342: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 343: (Aib^8,35,37, Arg^26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 344: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 345: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 346: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 347: (Aib^8,35, Arg ^25,34, Lys²⁶(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 348: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 349: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 350: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 351: (Aib^8,35, Arg ^25,26, Lys³⁴(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 352: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 353: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 354: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 355: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁶(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 356: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 357: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 358: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 359: (Aib^8,35, Arg ^25,26,34, Lys³⁸(N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 360: (Aib^8,35,37, Arg^25,26,34, Lys³⁸ (N -(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 361: (Aib^8,35,37, Arg^25,26,34, Lys³⁸ (N -(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 362: (Aib^8,35,37, Arg^25,26,34, Lys³⁸ (N -(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 363: (Aib^8,35,37, Arg^25,26,34, Lys³⁸ (N -(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 364: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)ОН

Пример 365: (Aib ^8,35, Lys²⁵, Arg^26,34 , Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)ОН

Пример 370: (Aib ^8,35, Arg^26,34, Ava ³⁷, Ado³⁸)hGLP-1(7-38)NH ₂

Пример 371: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Asp³⁷, Ava ³⁸, Ado³⁹)hGLP-1(7-39)NH ₂

Пример 372: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Aun³⁷)hGLP-1(7-37)NH ₂

Пример 373: (Aib^8,17,35)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 374: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, D-Asp³⁷ , Ava³⁸, Aun³⁹)hGLP-1(7-39)NH ₂

Пример 375: (Gly⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 376: (Ser⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 377: (Aib⁸, Glu ^22,23, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 378: (Gly⁸, Aib ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 379: (Aib⁸, Lys¹⁸, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 380: (Aib⁸, Leu ²⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 381: (Aib⁸, Lys ³³, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 382: (Aib⁸, Lys ¹⁸, Leu²⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 383: (Aib⁸, D-Arg ³⁶)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 384: (Aib⁸, -Ala³⁵, D-Arg³⁷ )hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 385: (Aib ^8,27, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 386: (Aib^8,27, -Ala^35,37, Arg³⁸ )hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 387: (Aib ^8,27, -Ala^35,37, Arg^38,39 )hGLP-1(7-39)NH₂

Пример 388: (Aib ⁸, Lys^18,27, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 389: (Aib⁸, Lys ²⁷, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 390: (Aib⁸, -Ala³⁵, Arg³⁸ )hGLP-1(7-38)NH₂

Пример 391: (Aib ⁸, Arg^26,34, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 392: (Aib⁸, D-Arg ³⁵)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 393: (Aib⁸, -Ala³⁵, Arg³⁷ )hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 394: (Aib ⁸, Phe³¹, -Ala³⁵)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 395: (Aib^8,35, Phe ³¹)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 396: (Aib^8,35, Nal³¹)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 397: (Aib^8,35, Nal ^28,31)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 398: (Aib^8,35, Arg^26,34 , Nal³¹)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 399: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Phe³¹)hGLP-1(7-36)NH ₂

Пример 400: (Aib^8,35, Nal ^19,31)hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 401: (Aib^8,35, Nal^12,31 )hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 402: (Aib ^8,35, Lys³⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 403: (Aib^8,35, Arg ³⁴, Lys²⁶(N -деканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 404: (Aib^8,35, Arg ^26,34, Lys³⁶(N -додеканоил))hGLP-1(7-36)NH₂

Пример 405: (Aib⁸, -Ala³⁵, Ser³⁷ (O-деканоил))hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 406: (Aib^8,27, -Ala^35,37, Arg³⁸ , Lys³⁹(N -октаноил))hGLP-1(7-39)NH₂

Пример 407: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -октаноил))hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 408: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -деканоил))hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 409: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 410: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -додеканоил))hGLP-1(7-37)NH₂

Пример 411: (Aib⁸, Arg ^26,34, -Ala³⁵, Lys³⁷ (N -додеканоил))hGLP-1(8-37)NH₂

Физические данные для выборки типичных соединений из соединений, примеры которых приведены в данном документе, показаны в таблице 1.

Таблица 1
№ примера	Ожидаемая молекулярная масса	Молекулярная масса MS(ES)	Чистота (ВЭЖХ)
24	3351,8	3352,2	88%
26	3340,17	3340,9	99%
27	3353,81	3353,9	99%
29	3353,81	3353,9	99%
45	3352,6	3352,5	97%
51	3326,74	3326,6	99%
78	3395,81	3395,5	96%
136	3494	3494	99%
364	3523,02	3523,6	99%
365	3580,13	3580,3	95%
369	3677,25	3677	97%
370	3692,28	3692,4	98%
371	3807,37	3807,3	98%
372	3579,11	3579,7	97,90%
373	3337,81	3338,5	94%
374	3779,3	3779,5	94%
375	3297,7	3297,5	99%
376	3327,7	3327,4	98%
377	3398,8	3398,7	97,50%
378	3311,6	3311	93%
379	3366,85	3366,5	97%
380	3309,8	3309,4	99%
381	3354,8	3354,5	97,70%
382	3350,9	3350,3	97,20%
383	3311,73	3310,7	92%
384	3481,95	3481,3	94,30%
385	3281,76	3281,6	98%
386	3509,02	3509,1	99,40%
387	3665,2	3665,1	99%
388	3365,91	3365	97%
389	3324,79	3324,2	95%
390	3539	3539,2	93%
391	3381,74	3381,3	97%
392	3410,89	3409,8	99%
393	3481,95	3481,1	90%
394	3286,76	3286,2	99,20%
395	3300,76	3299,4	93%
396	3350,81	3349,4	99%
397	3400,87	3400,1	99%
398	3406,84	3406,4	99%
399	3356,77	3356,6	99%
400	3384,87	3384,43	94%
401	3400,87	3401,3	99%
402	3466,03	3466,9	97,40%
403	3522,05	3522,06	93%
404	3550,11	3550,2	98%
405	3567,09		99%
406	3763,38	3763,2	95%
407	3636,15	3635,8	99%
408	3664,21	3663,3	99%
409	3720,32	3719,5	99%
410	3692,27	3691,7	99%
411	3555,13	3554,1	99%