способ прогнозирования результатов лечения больных хроническим вирусным гепатитом с препаратами интерферона-

Формула изобретения

Способ прогнозирования результатов лечения больных хроническим вирусным гепатитом С препаратами интерферона- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287015/945.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> , включающий применение препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287015/945.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> , отличающийся тем, что определяют синтез in vitro ИФН- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287039/947.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и ИЛ-4 мононуклеарами периферической крови до и через 4,5 ч после введения первой дозы препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287015/945.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> , и при выявлении более чем двукратного увеличения синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287039/947.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и соотношения синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287039/947.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 прогнозируют развитие вирусологического ответа в ходе 24-недельной интерферонотерапии, а при выявлении менее чем двукратного роста показателей синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287039/947.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и соотношения синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="/images/patents/181/2287039/947.GIF" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 прогнозируют отсутствие вирусологического ответа.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии.

Прогнозирование эффективности лечения больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) представляет собой важную практическую задачу в связи с высокой стоимостью противовирусных препаратов, наличием многочисленных побочных действий при их применении, а также отсутствием способности надежно элиминировать вирус из организма больного и связанной с этим фактом необходимостью выбора методик лечения, в том числе использования пегилированных интерферонов или способов комбинированной фармакотерапии [1, 2, 3, 4].

Достоверные методы прогнозирования положительных ответов на интерферонотерапию хронического вирусного гепатита С отсутствуют. Использование существующих методик позволяет дать весьма приблизительную прогностическую оценку. К числу предикторов хорошего ответа на интерферонотерапию больных хроническим вирусным гепатитом С относят следующие [5, 6, 7]:

- низкий титр HCV РНК до начала лечения;

- уровень аминотрансфераз (не более 2-3 норм);

- малая длительность инфекции;

- невыраженный фиброз;

- отсутствие холестаза;

- нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;

- 2 и 3 генотипы HCV.

Наиболее часто в качестве прогностических признаков благоприятного ответа на стандартную терапию ХВГ С, в том числе интерферонотерапию, называют генотипом вируса не-1b и низкая вирусная нагрузка, а также комбинация этих признаков [8, 9, 10].

В числе предикторов неудовлетворительного ответа на интерферонотерапию хронического вирусного гепатита С рассматриваются такие показатели как высокий уровень виремии, наличие HCV-мутантов, 1 генотип HCV (особенно 1b), а также мужской пол, пожилой возраст, длительное инфицирование, наличие цирроза печени, гранулы железа в ткани печени, синдром холестаза.

Представленные критерии прогноза имеют ряд недостатков:

1. Высокая стоимость некоторых методов исследования, в частности определения титра HCV РНК.

2. Необходимость использования при определении генотипа и HCV РНК специальной и очень дорогой аппаратуры (для проведения ПЦР-анализа).

3. Способность вирусной нагрузки к спонтанным колебаниям.

4. Невозможность прогнозирования эффективности лечения у пациентов с не-1b генотипом вируса, у которых исход лечения также может быть различным.

Другие прогностические методики ответа на интерферонотерапию также имеют недостатки: это зачастую невозможность определения длительности инфицирования, сложность оценки выраженности фиброза, необходимость использования инвазивного метода диагностики - пункционной биопсии печени, проведения дополнительных исследований для оценки гомогенности популяции HCV и отсутствия его мутантов. Ни одна из предложенных методик прогнозирования не учитывает индивидуальный ответ больного на противовирусный препарат.

Поставлена задача разработки доступного для практических учреждений здравоохранения способа прогнозирования, повышения точности прогнозирования результатов лечения (в частности, возможности развития раннего вирусологического ответа) у больных хроническим гепатитом С препаратами интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> .

Сущность метода заключается в том, что в мононуклеарных клетках периферической крови, взятых до и после первого введения больному препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> в лечебной дозе, определяют синтез медиаторов воспаления - ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и ИЛ-4 и их соотношение.

Способ осуществляется следующим образом.

Критерием включения является наличие доказанного хронического вирусного гепатита С (вирусные маркеры, в том числе HCV РНК, генотип вируса, гистология печеночного биоптата, активность АлАТ).

Критерии исключения: сопутствующая патология (острые или хронические заболевания в стадии обострения), прием лекарственных препаратов в течение 2 недель до проведения исследования, употребление алкоголя, коинфекция вирусом гепатита В, ВИЧ-инфекция.

Забор венозной крови у больных проводят в утренние часы, натощак и через 4,5 часа после первого введения препарата интерферона (на «пике» терапевтической активности). Мононуклеарные клетки выделяют на градиенте плотности фиколл-верографин по методу Ferrante А & Thoung Y.H. [11], полученные популяции клеток стандартизируют (2×10⁶ клеток в 1 мл) и инкубируют 24 часа в питательной среде RPMI-1640 с добавлением L-глутамина, 2% фетальной телячьей сыворотки и гентамицина во влажной, обогащенной CO ₂ атмосфере, при 37°С. Содержание цитокинов в супернатантах, после центрифугирования определяют методом ИФА с помощью тест-наборов: ИЛ-4 - «Протеиновый контур» и ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> - «Цитокин».

При выявлении более чем двукратного увеличения синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и соотношения синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 после первого введения больному ХВГ С препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> можно ожидать развитие вирусологического ответа в ходе 24-недельной интерферонотерапии. В случае увеличения синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и соотношения синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 после первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> менее чем в 2 раза формирования вирусологического ответа ожидать не следует.

При разработке способа обследовали больных ХВГ С. После проведенного обследования назначали противовирусное лечение препаратом рекомбинантного интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> , (интрон А - «Shering Plough» или реаферон - «Вектор») в суточной дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на срок 24 недели (6 месяцев). В конце интерферонотерапии проводили анализ результатов лечения по следующим показателям: HCV РНК в крови, активность аминотрансфераз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, содержание билирубина, тимоловой пробы. С учетом тестирования HCV РНК больных разделили на 2 группы: группу «ответчиков» (респондеров) с формированием раннего вирусологического ответа - исчезновением HCV РНК, нормализацией АлАТ и группу «неответчиков» (нон-респондеров) с наличием только биохимического ответа - сохранением HCV РНК и нормализацией или снижением активности АлАТ. Проводили ретроспективный анализ с оценкой исходных показателей синтеза мононуклеарами ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> , ИЛ-4, соотношения ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4, а также их динамики в ходе первого введения больному препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> , данные которого сопоставляли с результатами 24-недельного лечения больных ХВГ С препаратами интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> .

Результаты

В группе 15 больных ХВГ C с наличием вирусологического ответа на 24-недельную интерферонотерапию (респондеров) изученный до начала лечения синтез ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> после первого введения больным препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> вырос более чем в 2 раза - с 10,91±2,32 пг/2×10 ⁶ клеток до 23,92±4,52 пг/2×10⁶ клеток. Соотношение показателей исходного синтеза МНК ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 на фоне первого введения больным ХВГ С 3 млн. МБ интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> выросло с 0,42±0,01 до 1,01±0,02 - то есть более чем в 2 раза.

В группе из 10 пациентов с ХВГ С без вирусологического ответа - с сохранением HCV РНК после завершения лечения (нон-респондеров) синтез ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> после первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> в дозе 3 млн. ME увеличился с 10,14±2,07 пг/2×10 ⁶ клеток до 17,32±2,65 пг/2×10⁶ клеток, т.е. менее чем в 2 раза (в среднем на 70,6%). Соотношение спонтанного синтеза клетками крови ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> к ИЛ-4 после первой инъекции интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> у будущих нон-респондеров возросло с 0,45±0,015 до 0,61±0,03 - менее чем в 2 раза (в среднем на 35,5%).

При этом у больных из обеих сравниваемых групп отсутствовали различия в исходных показателях активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, уровня сывороточного железа, в длительности инфицирования HCV и морфологической выраженности фиброза по шкале Desmet V.J. [12], а также в процентном количестве пациентов с 1b генотипом вируса.

Таблица Синтез цитокинов мононуклеарами больных хроническим гепатитом С до и после первого введения препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> в зависимости от результатов 24-недельной интерферонотерапии
Изучаемый показатель	Группы обследованных
	респондеры	Нон-респондеры
Спонтанный синтез ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> (пг/2×106 кл.) до первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> после первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">	10.91±2.32 23,92±4,52	10,14±2.07 17,32±2,65
Соотношение ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 до первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> после первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">	0.42±0.01 1,01±0,02	0.45±0.015 0,61±0,03

Из представленных данных следует, что ранний вирусологический ответ на монотерапию интерфероном- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> больных хроническим гепатитом С следует ожидать в случае, если увеличение спонтанного синтеза мононуклеарными клетками ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и увеличение соотношения спонтанного синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> к ИЛ-4 (ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4) после первого введения больному препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> будет более, чем двукратным.

Клинические примеры

Пример 1. Больной Л-в С.Н., 47 лет, служащий, история болезни №6122. Находился на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении ККБ с 30.11.99 по 10.12.99 г.

Диагноз. Хронический вирусный гепатит С (HCV РНК +) с минимально выраженной активностью.

При поступлении предъявлял жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, боли в суставах, периодическую тяжесть в правом подреберье. Болен около 2 лет.

Объективно. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы и слизистые обычной окраски. Тоны сердца ритмичные, ЧСС 80 в 1 минуту. АД 130/95 мм рт.ст. Дыхание над легкими везикулярное. Живот мягкий, пальпаторно умеренно болезненный в правом подреберье. Печень выступает из-под реберной дуги на 1 см, умеренной плотности, безболезненная. Размеры ее по Курлову 13×10×8 см. Селезенка не пальпируется.

Общие анализы крови и мочи без отклонений от нормы. Билирубин 22,2 мкмоль/л. АлАТ 70 Ед/л, АсАТ 56 Ед/л, ГГТ 71 Ед/л, ЩФ 238 Ед/л. ПТИ 98%. Общий белок 80 г/л, альбумины 56%, глобулины: , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> -12%, , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> -11%, , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> -21%. Глюкоза крови 3,6 ммоль/л. Тимоловая проба 4,1 ед. Ферритин 175,66 нг/мл. ЦИК 90 УЕ (норма до 70). Холестерин 6,4 ммоль/л.

Вирусные маркеры: aHCV +, aHCV IgM +, HCV РНК +. Маркеры HBV-инфекции, HIV отрицательные.

УЗИ. Печень: правая доля 127 мм, паренхима диффузно неоднородная, эхогенность повышена. Внутрипеченочные протоки не расширены. Воротная вена 12 мм, селезеночная - 6 мм. Холедох 4 мм. Желчный пузырь 82×32 мм, стенки 3 мм, содержимое гомогенное. Поджелудочная железа: головка 16 мм, тело 15 мм, хвост 17 мм, ткань однородная, умеренно гиперэхогенна. Селезенка 108×50 мм.

Биопсия печени. Дольковое строение сохранено. Портальные тракты расширены со скудной лимфомакрофагальной инфильтрацией, формированием единичных лимфоидных фолликулов. Клеточная инфильтрация в отдельных участках проникает за пограничную пластинку с образованием единичных ступенчатых некрозов. Лобулярный компонент - единичные мелкие клеточные скопления на территории 1-2 гепатоцитов, очаговая активация ретикулоцитов и гиперплазия гепатоцитов.

Заключение. Хронический гепатит со слабо выраженной активностью. ИГА 4 балла. Индекс Десмета 1 балл.

Было начато лечение препаратом интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> , (интроном А) в стандартной дозе - 3 млн. ME 3 раза в неделю. Переносимость лечения была удовлетворительная, трудоспособность сохранена. Через 3 месяца исчезла виремия (HCV РНК-), однако уровень АлАТ слегка превышал норму. Через 6 месяцев при ПЦР анализе вирусная РНК не обнаружена, уровень АлАТ в норме. При повторной биопсии печени установлено понижение ИГА на 2 пункта.

До начала лечения синтез ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> : до введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 10,5 пг/2×10⁶ кл., через 4,5 часа после первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> - 25 пг/2×10⁶ кл. Синтез ИЛ-4: до первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 26,9 пг/2×10⁶ кл., после введения - 26,3 пг/2×10⁶ клеток. Соотношение показателей синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 до введения препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> - 0,39, после первой инъекции - 0,95.

Приведенный клинический пример демонстрирует, что у больного Л-ва с формированием после 24-недельной интерферонотерапии вирусологического ответа определялось более, чем двукратное увеличение синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и соотношения ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 после первого введения препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> .

Пример 2. Больной Ч-к В.А., 39 лет, рабочий, история болезни №5464. Находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении краевой больницы с 25.10.99 по 6.11.99 г.

Диагноз. Хронический вирусный гепатит С (HCV РНК +) с минимально выраженной активностью. Хронический бескаменный холецистит вне обострения.

Жалобы на периодические боли в правом подреберье, повышенную утомляемость. Вышеперечисленные жалобы беспокоят примерно полгода. В 1980 году перенес хирургическую операцию на предплечье, более ничем не болел, алкоголем не злоупотреблял.

Объективно. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Тоны сердца ритмичные, ЧСС 88 в 1 минуту, АД 120/85 мм рт.ст. Над легкими дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный, печень пальпируется на 1 см ниже края правой реберной дуги, умеренной плотности, безболезненная. Размеры по Курлову 13×9×7 см. Селезенка не пальпируется.

Общие анализы крови и мочи без патологии. Билирубин крови 15,39 мкмоль/л. АлАТ 56 Ед/л, АсАТ 42 Ед/л, ГТТ 27 Ед/л, ЩФ 151 Ед/л. ПТИ 92%. Общий белок 72 г/л, альбумины 54%, глобулины: , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> - 15%, , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> - 11%, , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> - 20%. Тимоловая проба 7,7 ед.

Вирусные маркеры: aHCV +, aHCV IgM +, HCV РНК +. Маркеры HBV-инфекции, HIV отрицательные.

УЗИ. Печень: правая доля 136 мм, левая - 94 мм, эхогенность повышена, ткань неоднородна. Внутрипеченочные протоки не расширены. Воротная вена 11 мм, селезеночная - 6 мм. Холедох 5 мм. Желчный пузырь 56×27 мм, деформирован двумя изгибами, стенки уплотнены. Поджелудочная железа: головка 28 мм, тело 16 мм, хвост 18 мм, ткань однородна. Селезенка 107×48 мм, ткань однородная.

Биопсия печени. Фрагменты ткани печени с несколькими мелкими портальными трактами, которые расширены за счет склероза с преобладанием фибробластов. Гепатоциты в состоянии гидропической и крупнокапельной жировой дистрофии.

Заключение. Хронический гепатит, активность низкая за счет лобулярного компонента. Индекс Кноделля 3 балла. Индекс Десмета 1 балл.

Синтез ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> : до первого введения интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 8,5 пг/2×10⁶ кл., после первой инъекции - 10,5 пг/2×10⁶ кл. Синтез ИЛ-4: до и после первого введения интерферона больному - 25,0 пг/2×10⁶ кл. и 26,5 пг/2×10⁶ кл. соответственно. Соотношение ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 до первого введения препарата интерферона 0,34, через 4,5 часа после введения -0,39.

Больному было начато лечение препаратом интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> (реафероном) по стандартной схеме - 9 млн. ME в неделю. Через 6 месяцев: самочувствие удовлетворительное, активность аминотрансфераз в пределах нормы, однако в крови сохраняется РНК вируса С.

Таким образом у отрицательного респондера с хроническим гепатитом С определялось незначительное (менее чем в 2 раза) увеличение спонтанного синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и соотношения ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> /ИЛ-4 после первого введения препарата интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> .

Использование предлагаемого способа позволяет до начала лечения препаратами интерферона- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> установить изменение синтеза ИФН- , патент № 2287825" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> и ИЛ-4 мононуклеарными клетками, характерное для формирования раннего вирусологического ответа или его отсутствия.

Исследование безопасно, инвазивное вмешательство ограничено двукратным забором крови из вены, доступно для практических учреждений здравоохранения, отсутствуют дополнительные затраты на оборудование и обучение персонала, не трудоемко.

Источники информации

1. Гепатит С: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 г. // Вирусные гепатиты: достижения, перспективы. - 2002. - №2. - С.3-11.

2. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Буеверов А.О. и др. Механизмы «иммунного ускользания» при вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. - №5. - С.7-13.

3. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №1. - С.4-9.

4. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г. Хронические вирусные заболевания печени - системные инфекции? // Тер. арх. - 1998. - №2. - С.80-82.

5. Kanai K., Kako M., Okamoto H. HCV genotypes in chronic hepatitis С and response to interferon // Lancet. - 1992. - Vol.339. - P.1543.

6. Pagliaro L., Craxi A., Cammaa C. et al. Interferon alpha for chronic hepatitis C: An analysis of pretreatment clinical predictors of response // Hepatology. - 1994. - Vol.19. - P.820-828.

7. Tsai S., Liaw Y., Chen M. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity // Hepatology. - 1997. - Vol.25, №2. - P.449-458.

8. Белобородова Э.И., Черногорюк Г.Э., Савченко И.В. и др. Возможности прогнозирования неблагоприятных исходов интерферонотерапии при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - №1. Прил. №22. - С.6(9).

9. Серов Н.А., Постникова Т.Н. Прогнозирование положительного ответа на стандартную терапию хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - №1. Прил. №22. - С.23 (80).

10. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis С // Ann. Intern. Med. - 1996. - Vol.125. - P.658-668.

11. Ferrante A., Thoung I.H. A rapid one-step procedure for purification of mononuclear and polymorphonuclear leukocytes from human blood using a modification of hyppaque-ficoll technique // J of lmmunological method. - 1978. - Vol. 24. - №¹/₂. - P.389-394.

12. Desmet V.J., Gerber M., Hoofhagle J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P.1513-1520.