форма омепразола, способ его получения и его применение

Формула изобретения

1. Омепразол формы С, характеризующийся тем, что в порошковой рентгеновской дифрактограмме его образца параметр d имеет следующие значения:

Значения d Å	Относительная интенсивность
9.5-9.6	очень сильная
7.9-8.0	сильная
7.4-7.5	слабая
7.2	очень сильная
5.9-6.0	средняя
5.6	средняя
5.1-5.2	очень сильная
4.88-4.90	слабая
4.81-4.84	слабая
4.65-4.67	средняя
4.57-4.60	средняя
4.48-4.51	сильная
4.34-4.36	средняя
4.16-4.19	слабая
3.94-3.97	слабая
3.72-3.73	сильная
3.58-3.59	средняя
3.46-3.47	сильная
3.29-3.30	средняя
3.23-3.25	сильная
3.19-3.20	средняя
3.11-3.12	слабая
3.03-3.04	слабая

2. Омепразол формы С по п.1, имеющий следующие параметры элементарной ячейки:

а=9.705-9.740 Å, b=10.335-10.375 Å, с=10.525-10.590 Å, =90.95-91.15°, =111.70-111.90°, =116.20-116.50°.

3. Омепразол формы С по п.1, у которого в ИК-Фурье спектре имеются полосы поглощения с частотой: 1204 см^-1, 1076 см^-1, 1024 см^-1 , 1014 см^-1 и 822 см^-1.

4. Способ получения омепразола формы С по п.1, включающий следующие стадии:

растворение сырого омепразола в растворителе, в котором омепразол хорошо растворим, или в смеси растворителей, в которой омепразол хорошо растворим, и осаждение омепразола формы С растворителем, в котором омепразол плохо растворим, представляющим собой ацетон.

5. Способ получения омепразола формы С по п.4, при котором растворение омепразола осуществляют в растворителе или в смеси растворителей, выбираемых из группы: 40%-ный водный раствор метиламина; смесь 40%-ного водного раствора метиламина с хлористым метиленом, хлороформом или ацетоном; смесь 25%-ного раствора аммиака с хлористым метиленом, хлороформом или ацетоном; и смесь триэтиламина с хлористым метиленом.

6. Способ получения омепразола формы С по п.5, при котором сырой омепразол растворяют в смеси 40%-ного водного раствора метиламина и ацетона.

7. Способ получения омепразола формы С по п.4, при котором растворение сырого омепразола проводят при комнатной температуре.

8. Способ получения омепразола формы С по п.4, при котором омепразол формы С содержит в качестве остаточного растворителя ацетон в количестве менее 200 мкг/г.

9. Способ получения омепразола формы С по п.8, при котором омепразол формы С содержит в качестве остаточного растворителя ацетон в количестве менее 100 мкг/г.

10. Способ получения омепразола формы С по п.4, при котором осаждение омепразола формы С проводят при комнатной температуре.

11. Способ получения омепразола формы С по п.4, дополнительно включающий охлаждение суспензии кристаллов перед фильтрованием до температуры в интервале от -10 до -20°С.

12. Фармацевтический препарат для лечения желудочно-кишечных заболеваний, содержащий терапевтически эффективное количество активного вещества омепразола формы С по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

13. Применение омепразола формы С по п.1 для приготовления препарата для лечения желудочно-кишечного заболевания.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к области химической технологии, а именно к новой кристаллической форме вещества, известного под химическим названием 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и имеющего общее название омепразол. Новая кристаллическая форма омепразола, представленная в данном описании, называется "форма С омепразола". Кроме того, данное изобретение относится к способу получения омепразола формы С с высоким выходом и низким содержанием примесей и остаточных растворителей, к применению омепразола формы С для лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией желудочной кислоты, и к фармацевтической композиции, содержащей активное вещество омепразол формы С.

Получение фармацевтически устойчивых кристаллических форм активного вещества омепразола простым с точки зрения промышленного производства и легко осуществимым способом, с высоким выходом и при температуре, при которой содержание остаточных растворителей и примесей, то есть содержание родственных веществ и продуктов разложения, низкое или минимальное, остается насущной потребностью.

Предпосылки создания изобретения

Вещество с химическим названием 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и имеющее общее название омепразол, известно как ингибитор протонного насоса, который подавляет секрецию желудочной кислоты. Омепразол применяют для лечения у млекопитающих и, в особенности, у человека, заболеваний, обуславливаемых желудочной кислотой.

Соединение омепразол и его фармацевтически приемлемые соли описаны в Европейском патенте ЕР 5129 (31 октября 1979 года). В литературе известны две кристаллические формы омепразола, а именно омепразол формы А и омепразол формы В. Форма В описана Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923; форма А и получение двух кристаллических форм омепразола описано в опубликованной патентной заявке РСТ WO 99/08500 (25 февраля 1999 года).

Описанный в заявке WO 99/08500 получения омепразола А является очень длительным, занимающим, примерно, 45 часов. В синтезе происходит медленная кристаллизация при комнатной температуре, в основе процесса лежит гидролиз ("варка") (под выражением "гидролиз, расщепление" понимают такой способ промывания, при котором продукт суспендируют в растворителе, в котором он нерастворим или плохо растворим, и полученную суспензию перемешивают в течение некоторого времени) алкиловым спиртом, например, метанолом, содержащим водный аммиак. Общеизвестно, что способ очистки, основанный на гидролизе (расщеплении), не является достаточно эффективным и требуется более чистое вещество, так как промывание представляет собой поверхностный процесс, при котором растворитель с трудом доходит до ядра, например, до зародыша кристалла. В заявке РСТ WO 99/08500 указано, что форма А омепразола обладает более высокой термодинамической стабильностью, устойчивостью к действию света и гигроскопичностью по сравнению с ранее известной формой В омепразола.

Напротив, омепразол формы В получают быстрой кристаллизацией при повышенной температуре. Термическая перекристаллизация является более совершенным методом очистки веществ, получаемых при гидролизе; однако, это неприменимо в случае омепразола, так как омепразол, особенно в растворах при повышенной температуре, быстро разлагается, давая интенсивно окрашенные продукты распада. Известно, что омепразол является активным веществом, очень неустойчивым при повышенной температуре. В процессе очистки термической перекристаллизацией образуются продукты распада, которые внедряются в кристаллы вместе с растворителем, причем каждый из них оказывает сильное влияние на устойчивость конечного продукта. Кроме того, кристаллы формы В омепразола больше по размеру, чем кристаллы формы А, следовательно, они могут содержать больше примесей и больше остаточного растворителя, чем кристаллы формы А.

Краткое описание фигур

Фигура 1: порошковая рентгенограмма омепразола формы А, формы В и формы С.

Фигуры 2-4: ИК-Фурье спектры омепразола формы А (пунктир) и омепразола формы С (сплошная линия).

Фигуры 5-7: ИК-Фурье спектры омепразола формы В (пунктир) и омелразола формы С (сплошная линия).

Фигура 8: ИК-Фурье спектры омепразола формы А (пунктир), омепразола формы В (точечная линия) и омепразола формы С (сплошная линия) в интервале частот 1120 см^-1 и 1112 см ^-1, в которых отношения интенсивностей полос поглощения отличаются для омепразола формы А, формы В и формы С.

Описание изобретения, включая примеры

В данном изобретении предлагается способ получения новой фармацевтически устойчивой кристаллической формы активного вещества омепразола простым с точки зрения производства и легко осуществимым методом, например, при комнатной температуре. Термин "фармацевтическая стабильность (устойчивость)" в данном контексте включает стабильность фармацевтически активного вещества в стандартных условиях испытания фармацевтических композиций, в которых стабильность оценивают по поглощению, т.е. наиболее чувствительным методом для определения примесей, а именно родственных веществ и продуктов разложения.

Фармацевтическая стабильность зависит от одновременного влияния множества факторов, самым важным из которых является размер кристаллов, формы кристаллов, количества воды, количества остаточных растворителей и количества примесей. Один или более из этих факторов можно однозначно охарактеризовать по способу очистки сырого омепразола и получения и выделения кристаллической формы омепразола по изобретению.

Новая форма омепразола, представленная в данном описании, далее в данном описании называется "омепразол формы С". Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что помимо известных в настоящее время двух форм омепразола, формы А и формы В, существует новая форма, называемая в данном описании "омепразол формы С", некоторые преимущества которой включают простой способ получения и более высокий выход, чем при получении омепразола формы А и формы В.

Также в данном описании раскрывается способ получения сырого омепразола и получения и выделения омепразола формы С, практически свободного от других известных кристаллических форм омепразола, а именно формы А и формы В.

Кристаллическая форма омепразола формы С охарактеризована порошковой рентгеновской дифракцией, включающей данные о положении пиков в порошковой рентгенограмме, а также параметры элементарной ячейки кристаллической решетки. Параметры элементарной ячейки определяют методом Ривалда. Измерения методом порошковой рентгенографии показывают, что омепразол формы С заметно отличается от известных в настоящее время кристаллических форм омепразола.

Омепразол формы С, согласно одному варианту изобретения, характеризуется порошковой рентгенограммой с представленными ниже значениями d:

значения d Å	Относительная интенсивность
9.5-9.6	очень сильная
7.9-8.0	сильная
7.4-7.5	слабая
7.2	очень сильная
5.9-6.0	средняя
5.6	средняя
5.1-5.2	очень сильная
4.88-4.90	слабая
4.81-4.84	слабая
4.65-4.67	средняя
4.57-4.60	средняя
4.48-4.51	сильная
4.34-4.36	средняя
4.16-4.19	слабая
3.94-3.97	слабая
3.72-3.73	сильная
3.58-3.59	средняя
3.46-3.47	сильная
3.29-3.30	средняя
3.23-3.25	сильная
3.19-3.20	средняя
3.11-3.12	слабая
3.03-3.04	слабая

Относительные интенсивности значений d определяют по следующим критериям:

интенсивность 25-100%	очень сильная
интенсивность 10-25%	сильная
интенсивность 3-10%	средняя
интенсивность 1-3%	слабая

Согласно другому варианту изобретение независимо или дополнительно характеризуется следующими параметрами элементарной ячейки в интервале:

а (Å)	b (Å)	с (Å)	(°)	(°)	(°)
9.705-9.740	10.335-10.375	10.525-10.590	90.95-91.15	111.70-111.90	116.25-116.50

По другому варианту данного изобретения омепразол формы С независимо или дополнительно характеризуется ИК-Фурье спектроскопией (FT IR). В ИК-Фурье спектре омепразола формы С имеются основные характеристические полосы поглощения в следующих областях (при следующих частотах поглощения):

1204 см^-1, 1076 см^-1 , 1024 см^-1, 1014 см^-1, 822 см^-1

Согласно другому варианту изобретения новая кристаллическая форма омепразола независимо или дополнительно характеризуется соотношением интенсивности полос поглощения в спектре FT IR при частоте 1120 см^-1 и 1112 см^-1; это соотношение отличается от соотношения интенсивностей в спектрах известных в настоящее время кристаллических форм омепразола А и В.

Форма омепразола	Отношение интенсивности полосы поглощения при 1120 см-1 к интенсивности полосы при 1112 см-1
А	от 1:4.5 до 1:5.5
В	от 1:1.0 до 1:1.9
С	от 1:2.1 до 1:3.0

Также в данном описании представлен способ очистки сырого омепразола и получения и выделения устойчивой формы С, практически свободной от других известных форм омепразола, а именно омепразола формы А и формы В. Общеизвестно, что кристаллы активного вещества омепразола, содержащего большое количество растворителя и различных примесей, менее устойчивы, чем кристаллы чистого омепразола, вне зависимости от размера кристаллов. Следовательно, данным изобретением охватывается способ получения таких кристаллов омепразола формы С, характеризующихся одним или более нижеприведенных свойств:

- низкое или минимальное количество остаточных растворителей,

- низкое или минимальное количество родственных веществ,

- низкое или минимальное количество продуктов разложения и

- высокий или максимальный выход целевого продукта.

Согласно одному варианту данного изобретения способ получения омепразола формы С включает следующие две стадии:

а) Перекристаллизация при осаждении (например, быстрая кристаллизация при комнатной температуре),

б) Гидролиз кристаллов в воде.

Омепразол формы С можно получать растворением сырого омепразола, получаемого реакцией 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола с 3-хлорпероксибензойной кислотой при комнатной температуре в растворителе или в смеси растворителей, в которых омепразол хорошо растворим, а затем омепразол формы С осаждают при комнатной температуре растворителем, в котором он плохо растворим. При этом выпадают чистые кристаллы омепразола, в то время как примеси остаются в растворе. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают. Выход можно повысить, если суспензию кристаллов перед фильтрованием охладить до температуры от -10 до -20°С. Растворители, пригодные для растворения омепразола, включают: 40% водный раствор метиламина; смесь 40% водного раствора метиламина с хлористым метиленом, хлороформом или ацетоном; смесь 25% раствора аммиака с хлористым метиленом, хлороформом или ацетоном; и смесь триэтиламина с хлористым метиленом, хлороформом или ацетоном. Предпочтительно, применяют смесь 40% водного раствора метиламина и ацетона. Раствор для высаживания, предпочтительно, представляет собой ацетон.

Одним из преимуществ вышеописанного метода перекристаллизации при осаждении является то, что в качестве исходного можно использовать вещество, содержащее одну или более примесей, главным образом, продуктов разложения. Кроме того, перекристаллизация при осаждении является предпочтительной, так как ее можно проводить при комнатной температуре, при которой уменьшается возможность последующего образования продуктов разложения омепразола. Далее, преимуществом является то, что в одной стадии могут быть решены две проблемы: получение устойчивого вещества по данному способу с высоким или максимально возможным выходом и одновременная эффективная очистка вещества (от побочных продуктов реакции исходных веществ и продуктов разложения), содержащего более высокое начальное количество примесей, главным образом продуктов разложения.

В результате перекристаллизации методом осаждения количество остаточных растворителей понижается. Затем полученный продукт суспендируют в воде, например, при комнатной температуре, с последующим перемешиванием мешалкой, создающей сильную турбулентность, например, мешалкой ULTRA-TURRAX^® (типа 18/10, Janke & Kunkel), от 30 минут до 1 часа, например, при комнатной температуре. Затем полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса.

Омепразол формы С, получаемый способом в соответствии с настоящим изобретением, может содержать в качестве остаточного растворителя менее 200 мкг/г ацетона, определяемого газовой хроматографией, предпочтительно, менее 100 мкг/г ацетона. На практике данным способом получают активное вещество, устойчивое в соответствии со стандартным протоколом определения стабильности фармацевтически активного вещества.

Омепразол формы С, получаемый по данному способу, практически может не содержать другие известные формы омепразола, а именно омепразол формы А или формы В.

Известно, что стабильность активного вещества зависит от присутствия остаточных растворителей и примесей - родственных веществ и продуктов разложения. Стабильность образцов омепразола определяют стандартным методом, применяемым для испытания веществ в фармацевтической индустрии (CPMP/ICH/2736/99). Образцы омепразола в упаковке выдерживают (подвергают старению) в течение определенного периода времени (1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев) в условиях стресса (при температуре 40°С и при относительной влажности 75%, стандартных условиях при ускоренных испытаниях устойчивости фармацевтических препаратов) и/или в условиях ускоренного старения (при температуре 25°С и при относительной влажности 60%, т.е. в стандартных условиях для ускоренного определения устойчивости фармацевтически активных веществ). В качестве критерия для оценки качества образца в ходе испытания устойчивости используют величину поглощения, измеряемого в соответствии с методом Ph Eur (PhEur 3 Suppl 2000). Омепразол формы С по данному изобретению является ингибитором протонного насоса и может применяться для регуляции секреции желудочной кислоты у млекопитающих, в особенности у человека. Он ингибирует фермент H⁺/К⁺ - АТФ-азу в обкладочной клетке, тем самым он также ингибирует заключительную стадию секреции кислоты. Следовательно, может быть понижен уровень как базальной, так и стимулированной секреции, вне зависимости от природы раздражителя. Омепразол формы С можно применять для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, рефлюксного эзофагита и синдрома Золлингера-Эллисона.

Данное изобретение также включает приготовление фармацевтической композиции, содержащей омепразол формы С и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Фармацевтическая композиция применима для введения различными способами, включая оральный (пероральный), парентеральный, трансдермальный и т.д. Подходящей фармацевтической формой может являться, например, капсула, таблетка, дисперсия, раствор, суспензия, эмульсия, гель, порошок и т.д. Подходящее количество лекарственного средства составляет, предпочтительно, 10-80 мг в день, предпочтительно, общая дневная доза составляет 20 мг - 40 мг.

Данное изобретение иллюстрируют, но не ограничивают нижеприведенные примеры.

Пример 1

Способ получения омепразола формы С из сырого омепразола осаждением ацетоном из смеси с водным раствором метиламина

125 г сырого омепразола, полученного окислением 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола 3-хлорпероксибензойной кислотой, при перемешивании растворяют в смеси 100 мл 40% водного раствора метиламина и 125 мл ацетона при комнатной температуре. К этому прозрачному раствору прибавляют 2000 мл ацетона, объединенный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем охлаждают до температуры от -10 до -15°С. Полученный продукт отфильтровывают, а затем промывают ацетоном. Полученные еще сырые кристаллы суспендируют в 400 мл воды при комнатной температуре, а затем в течение 1 часа при охлаждении до температуры, не превышающей 20°С, энергично перемешивают мешалкой ULTRA-TURRAX^® (типа 18/10, Janke & Kunkel). Полученный продукт - омепразол формы С отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Выход: 98.7 г (79%).

Пример 2

Способ получения омепразола формы С из сырого омепразола осаждением ацетоном из смеси водного раствора метиламина и хлористого метилена

125 г омепразола, полученного окислением 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазола 3-хлорпероксибензойной кислотой, при перемешивании растворяют в смеси 62.5 мл 40% водного раствора метиламина и 125 мл хлористого метилена при комнатной температуре. К этому прозрачному раствору прибавляют 2000 мл ацетона, объединенный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем охлаждают до температуры от -10 до -15°С. Полученный продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса. Выход: 103.7 г (83%).

Полученные кристаллы суспендируют в 400 мл воды при комнатной температуре, а затем в течение 1 часа при охлаждении до температуры, не превышающей 20°С, энергично перемешивают мешалкой ULTRA-TURRAX^® (типа 18/10, Janke & Kunkel). Полученный продукт - омепразол формы С - отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса.

Выход: 102.7 г (99%).

Пример 3

Характеристика омепразола формы С методом порошковой рентгенографии

На фиг.1 дана порошковая рентгеновская дифрактограмма следующих образцов:

- омепразола формы А, синтезированного в соответствии с Примером 1 в публикации РСТ патента WO 99/08500;

- омепразола формы В, синтезированного в соответствии с Примером 2 в публикации РСТ патента WO 99/08500; и

- омепразола формы С, синтезированного в соответствии с приведенным выше в данном описании Примером 1.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы регистрируют на рентгеновском дифрактометре Siemens D-500 (фокусировка по Брэггу - Брентано) с CuK - излучением в интервале углов 5-30° 2 через 0.02°, время накопления 10 секунд. Регулируемые щели корректируют до освещенности 6 мм образца, входная щель до 0.2 мм.

В Таблице 1 даны определенные порошковой рентгенографией значения d новой кристаллической формы омепразола - омепразола формы С-, синтезированного в соответствии с приведенным выше в данном описании Примером 1, и, для сравнения, значения d формы А и формы В, приведенные в публикации WO 99/08500. Положения пиков (значения d) омепразола формы С определяют по стандартной методике (Kug & Alexander.L.E. (1974)).

Таблица 1 значения d омепразола формы С, формы А и формы В
ФОРМА С значения d (Å)	относительная интенсивность	ФОРМА А значения d (Å)	относительная интенсивность	ФОРМА В значения d (Å)	относительная интенсивность
9.5-9.6	оч. сильная	9.5	оч. сильная	9.6	оч. сильная
7.9-8.0	сильная	7.9	сильная	8.0	средняя
7.4-7.5	слабая	7.4	слабая	7.9	средняя
7.2	оч. сильная	7.2	оч. сильная	7.5	слабая
5.9-6.0	средняя	6.0	средняя	7.1	оч. сильная
5.6	средняя	5.6	сильная	5.9	средняя
5.1-5.2	оч. сильная	5.2	сильная	5.6	средняя
4.88-4.90	слабая	5.1	сильная	5.3	сильная
4.81-4.84	слабая	4.89	слабая	5.1	сильная
4.65-4.67	средняя	4.64	средняя	4.54	средняя
4.57-4.67	средняя	4.60	средняя	4.48	сильная
4.48-4.51	сильная	4.53	слабая	4.41	средняя
4.34-4.36	средняя	4.49	средняя	4.14	слабая
4.16-4.19	слабая	4.31	средняя	3.75	сильная
3.94-3.97	слабая	4.19	слабая	3.57	средняя
3.72-3.73	сильная	4.15	слабая	3.47	сильная
3.57-3.59	средняя	3.95	слабая	3.40	слабая
3.46-3.47	сильная	3.71	сильная	3.28	сильная
3.29-3.30	средняя	3.59	средняя	3.22	средняя
3.23-3.25	сильная	3.48	средняя	3.02	слабая
3.19-3.20	средняя	3.45	сильная
3.11-3.12	слабая	3.31	слабая
3.03-3.04	слабая	3.22	сильная
		3.17	средняя
		3.11	слабая
		3.04	слабая
		3.00	слабая

Относительную интенсивность определяют по следующим критериям:

интенсивность 25-100%	очень сильная
интенсивность 10-25%	сильная
интенсивность 3-10%	средняя
интенсивность 1-3%	слабая

Из вышеприведенных данных очевидно, что омепразол формы С представляет собой новую кристаллическую форму омепразола.

В Таблице 2 приведены параметры элементарной ячейки новой кристаллической формы омепразола - омепразола формы С-, синтезированного в соответствии с приведенным выше в данном описании Примером 1, и, для сравнения, параметры элементарной ячейки формы А и формы В, приведенные в публикации WO 99/08500. Параметры элементарной ячейки омепразола формы С рассчитывают по методу Ритвелда.

Таблица 2 Параметры элементарной ячейки омепразола формы А, В и С
ФОРМА	Параметры элементарной ячейки
	а (Å)	b (Å)	с (Å)	(°)	(°)	(°)
А	9.729(4)	10.410(4)	10.468(3)	90.77(3)	111.51(4)	116.78(3)
В	9.694(10)	10.257(10)	10.717(6)	91.76(7)	112.14(7)	115.56(5)
С	9.705-9.740	10.335-10.375	10.525-10.590	90.95-91.15	111.70-111.90	116.25-116.50

Из вышеприведенных данных очевидно, что омепразол формы С представляет собой новую кристаллическую форму омепразола.

Пример 4

Характеристика омепразола формы С методом Инфракрасной Фурье - спектроскопии (FT 1R)

Кристаллическую структуру омепразола формы С, синтезированного, как представлено выше в Примере 1 данного описания, характеризуют методом инфракрасной Фурье-спектроскопии (FT IR). Для сравнения также снимают спектры омепразола формы А и формы В, синтезированного в соответствии с Примерами 1 и 2 по публикации WO 99/08500.

Анализ образцов осуществляют на приборе Nicolet Nexus, детектор DTGS KBr. При анализе используют технику для измерения диффузного отражения (DRIFTS=инфракрасная Фурье-спектроскопия диффузного отражения) и приставку для измерений с помощью Nexus Smart Collector. Образцы без предварительной обработки смешивают с KBr (ИК - степень чистоты - концентрация 50 вес.% омепразола относительно KBr (ИК -степень чистоты). Все спектры регистрируют, проводя 64 сканирования, то есть повторных измерений каждого результата, при разрешении 2 см^-1.

Фиг.2-4: ИК-Фурье спектры омепразола формы А (пунктир) и омепразола формы С (сплошная линия).

Фиг.5-7: ИК-Фурье спектры омепразола формы В (пунктир) и омепразола формы С (сплошная линия).

Как видно на Фиг.2-4, в спектре омепразола формы А наблюдаются характеристические полосы поглощения при следующих частотах:

1210 см^-1, 1201 см ^-1, 1079 см^-1, 1075 см^-1, 1029 см ^-1, 1025 см^-1, 1013 см^-1, 1008 см ^-1.

Как видно на Фиг.5-7, в спектре омепразола формы В наблюдаются характеристические полосы поглощения при следующих частотах:

1202 см^-1, 1025 см^-1, 1020 см^-1, 1011 см^-1, 1008 см^-1, 821 см^-1.

Как видно на Фиг.2-7, в спектре омепразола формы С наблюдаются характеристические полосы поглощения в основном при следующих частотах:

1204 см^-1, 1076 см ^-1, 1024 см^-1, 1014 см^-1, 811 см ^-1.

Характеристические полосы поглощения омепразола формы С не перекрывают характеристические полосы поглощения омепразола формы А и формы В.

Кристаллические формы омепразола, формы А, В и С можно независимо или дополнительно различать по соотношению интенсивностей полос поглощения при частотах 1120 см^-1 и 1112 см^-1, причем это соотношение наиболее высокое в случае формы А, а самое низкое в случае формы В.

Таблица 3 Соотношение интенсивности полос поглощения при 1120 см-1 и 1112 см -1 в зависимости от кристаллической формы омепразола
ФОРМА	Отношение интенсивности полосы поглощения при 1120 см-1 к интенсивности полосы при 1112 см-1
А	от 1:4.5 до 1:5.5
В	от 1:1.0 до 1:1.9
С	от 1:2.1 до 1:3.0

Фиг.8: ИК-Фурье спектр омепразола формы А (пунктир), омепразола формы В (точечная линия) и омепразола формы С (сплошная линия), включая длины волн с частотой 1120 см^-1 и 1112 см^-1, при этом соотношения интенсивностей полос поглощения омепразола формы А, формы В и формы С отличаются.

Пример 5

Фармацевтический препарат

а) Ядро (основа) гранул

Состав в расчете на 1000 г ядер гранул:

Омепразол формы С	100 г
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (13-16% гидроксипропоксильных групп)	150 г
Микрокристаллическая целлюлоза	150 г
Маннит	478 г
Натрия кроскармеллоза	50 г
Поливинилпирролидон К 25	70 г
Полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло	2 г

Перед применением фармацевтически приемлемые эксципиенты сушат таким образом, чтобы в процессе сушки обеспечить потерю менее 1.0%, предпочтительно, менее 0.5% общего веса каждого отдельного фармацевтически приемлемого эксципиента.

Партию 1000 г ядер гранул получают по следующей методике:

2 г полиоксиэтилированного касторового масла (Cremophor^® RH 40) при комнатной температуре растворяют в 300 г абсолютного этанола. Полученный раствор (302 г) впрыскивают при комнатной температуре в приготовленную ранее смесь порошков компонентов: 100 г омепразола формы С, полученного по методике в Примере 1, 150 г сухой низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC LH-20), 150 г сухой микрокристаллической целлюлозы, 478 г сухого маннита, 50 г сухой натрия кроскармеллозы и 70 г сухого поливинилпирролидона К 25 - в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Полученную влажную массу подвергают экструзии и сферонизации. Полученные ядра гранул сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем или в сушильной камере при температуре на входе 35°С-45°С до потери не менее 0.5% от общего веса ядер гранул.

Получают 1000 г ядер гранул.

б) Гранулы с энтеросолюбильным (кишечно-растворимым) покрытием

Ядра гранул	1000 г
Гипромеллозы фталат	150 г
Дибутилсебацинат	15 г

150 г гипромеллозы фталата и 15 г дибутилсебацината растворяют в смеси 1754 г абсолютного этанола и 438 г ацетона при комнатной температуре. Полученный раствор впрыскивают в ядра гранул в аппарате с псевдоожиженным слоем.

в) Инкапсулирование

Полученные гранулы с энтеросолюбильным покрытием в аппарате для заполнения капсул засыпают в желатиновые или целлюлозные капсулы таким образом, чтобы в каждой капсуле содержалось по 20 мг омепразола.