способ лечения злокачественных новообразований в эксперименте

Формула изобретения

Способ лечения злокачественных новообразований в эксперименте, включающий химиотерапевтическое лечение и воздействие низкоинтенсивным электромагнитным излучением, отличающийся тем, что до начала специфического лечения и на протяжении всего курса лечения животные - опухоленосители получают 3-5 раз в неделю на затылочную область воздействие излучения крайне высокочастотного диапазона с частотой 42,1-42,3 ГГц с применением для модуляции последовательности низких попарно кратных частот 1,7 Гц - 3,4 Гц - 7,8 Гц - 15,6 Гц при соотношении длительности предъявления каждой из этих частот 2:2:1:1 в пределах общей экспозиции воздействия 15-30 мин, изменяемой в зависимости от этапа комбинированного лечения и динамики сигнального показателя общих неспецифических адаптационных реакций организма - лейкоцитарной формулы периферической крови, при одновременном воздействии сверхнизкочастотного переменного магнитного поля индукцией 1 мТл, синхронизированного с излучением крайне высокочастотного диапазона по частотам модуляции высокочастотного сигнала и имеющего частоту, в 2 раза меньшую текущей частоты модуляции излучения крайне высокочастотного диапазона, при времени предъявления магнитного поля каждой частоты 1-2 мин, после чего магнитное воздействие прерывается до изменения частоты модуляции излучения крайне высокочастотного диапазона.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может быть использовано как при химиотерапии злокачественных новообразований в эксперименте на перевивных опухолях для повышения эффективности противоопухолевого лечения и предупреждения развития выраженной интоксикации и стойкой иммунодепрессии, так и в отсутствии химиотерапии для получения противоопухолевого эффекта.

Изобретение основано на развитии открытия СССР, диплом №158 от 23.05.75, и включает разработку способа усиления антистрессорного действия низкоинтенсивного электромагнитного излучения (ЭМИ) миллиметрового, или крайне высокочастотного (КВЧ), диапазона с частотной модуляцией в диапазоне 42,1-42,3 ГГц с применением для модуляции последовательности низких попарно кратных частот 1,7 Гц - 3,4 Гц - 7,8 Гц - 15,6 Гц при соотношении времени предъявления каждой частоты 2:2:1:1 в пределах общей экспозиции, путем сочетания модулированного высокочастотного сигнала с действием сверхнизкочастотного переменного магнитного поля (СНЧ ПеМП) малой индукции 1 мТл, синхронизованного с высокочастотным сигналом по частотам модуляции в соотношении 2:1.

Известен способ повышения противоопухолевого и снижения повреждающего эффекта химиотерапевтического и лучевого лечения в эксперименте с помощью низкоинтенсивного (не более 12 мВт/см ²) ЭМИ КВЧ с частотной модуляцией в диапазоне 42,1-42,3 ГГц с применением для модуляции одной частоты (чаще всего - 50 Гц) для преодоления зависимости частоты ЭМИ КВЧ от локализации воздействия, предложенный Л.А.Севастьяновой (см. Лебедева Н.Н., Котровская Т.А. «Экспериментально-клинические исследования в области биологических эффектов миллиметровых волн» в журнале «Миллиметровые волны в биологии и медицине». М., 1999, №3(15), с.3-15), где содержится обзор основополагающих экспериментальных работ Л.А.Севастьяновой (1969-1980). Сущность способа заключается в проведении 3-4-х сеансов КВЧ-терапии раз в сутки перед началом использования цитостатиков или лучевой терапии и последующем сопровождении специфического противоопухолевого лечения воздействиями ЭМИ КВЧ ежедневно, с возможными перерывами в 1-2 дня в течение недели. Курс КВЧ-терапии составлял 5-15 сеансов и более в зависимости от продолжительности эксперимента или схемы лечения. Экспозиция воздействия, 60 мин, оставалась постоянной в течение всего курса. Локализация воздействия у крыс - затылочная область головы, бедро, плечо, бок или живот.

При этом необходимо отметить, что в рассматриваемой работе совершенно не затронут вопрос об оптимизации режимов КВЧ-терапии с целью повышения эффективности комбинированного противоопухолевого лечения. Модуляция высокочастотного сигнала являлась моночастотной и применялась здесь только с целью преодоления зависимости несущей («резонансной») частоты ЭМИ КВЧ от локализации воздействия, а не для усиления протекторного и модифицирующего влияния миллиметровых радиоволн. В работе констатируется факт отсутствия выраженного действия ЭМИ КВЧ на динамику размеров перевивных опухолей при использовании рассматриваемого воздействия в качестве монотерапевтического, т.е. без лучевой терапии и химиотерапии опухолей животных. Автор не упоминает о возможности повышения противоопухолевой эффективности высокочастотного сигнала путем сочетания его действия с действием излучения какого-либо другого диапазона шкалы электромагнитных излучений.

Имеется целый ряд работ, свидетельствующих о высокой эффективности СНЧ ПеМП малой индукции как компонента комбинированной противоопухолевой терапии (Захарюта Ф.М., 1989; Шихлярова А.И., 2001), так и самостоятельного противоопухолевого воздействия (Квакина Е.Б., 1972; Шихлярова А.И., 2001). Имеются отдельные аппараты, совмещающие функции генераторов ЭМИ КВЧ и МП («Пакт-02», «Арцах», где используют постоянное МП). Однако отсутствуют исследования, посвященные разработке методов совместного использования ЭМИ КВЧ и ПеМП не только для целей онкологии, но и для лечения других тяжелых заболеваний. Таким образом, поиск перспективных алгоритмов сочетания действия ЭМИ КВЧ с действием СНЧ ПеМП является мало разработанным направлением развития методов КВЧ-терапии вообще и применительно к онкологии в частности.

В настоящее время в КВЧ-терапии активно используются аппараты, совмещающие функции генераторов ЭМИ различной частоты. К наиболее распространенным относятся те из них, с помощью которых возможно одновременное или последовательное использование низкоинтенсивных оптических когерентных и некогерентных излучений и ЭМИ КВЧ («Луч», «Джуна», «МИТ-1 ЛТ-КВЧ» и др.). Видимо, с этим связано и распространение соответствующих методов комплексного воздействия с использованием наряду с ЭМИ КВЧ оптических воздействий.

Данное обстоятельство диктует необходимость поиска прототипа предлагаемого изобретения среди исследований медико-биологических эффектов комплексного воздействия с помощью ЭМИ КВЧ и оптических излучений.

Известен способ лечения гипертонии с помощью низкоинтенсивных ЭМИ КВЧ и инфракрасного лазерного излучения (Домашевская Н.В., Патент РФ №2147247 «Способ лечения гипертонии». Бюллетень «Патенты РФ на изобретения» №10 от 10.04.2000 г.).

Способ включает воздействие на биологически активные точки и рефлексогенные зоны организма человека низкоинтенсивным электромагнитным излучением крайне высокой частоты с шумовым спектром и отличается тем, что дополнительно воздействуют инфракрасным лазерным излучением, при этом в рефлексогенные зоны включена подъязычная зона.

Этот способ выбран нами в качестве прототипа. Основное его содержание заключается в том, что эффективное лечение серьезного хронического заболевания (гипертонии) происходит путем комплексного воздействия на соответствующие нозологии рефлексогенные зоны низкоинтенсивными электромагнитными излучениями 2-х различных диапазонов шкалы ЭМИ - крайне высокочастотного и оптического (конкретнее, инфракрасного).

Использование когерентного оптического излучения (инфракрасной области спектра) дополнительно к ЭМИ КВЧ способствует повышению эффективности лечения по сравнению с вариантом применения ЭМИ КВЧ в качестве моновоздействия.

Вместе с тем необходимо заметить, что возможность применения рассматриваемого способа ограничено оптическим (инфракрасным) диапазоном излучения, использованного дополнительно к ЭМИ КВЧ, характером спектра ЭМИ КВЧ (шумовым), а также характером заболевания, при котором он эффективен, и не предусматривает использование ЭМИ других частотных диапазонов, кроме оптических, дополнительно к ЭМИ КВЧ, а также моночастотных модулированных ЭМИ КВЧ в целях экспериментальной и клинической онкологии.

Целью изобретения является повышение противоопухолевого эффекта химиотерапии, предупреждение развития выраженной интоксикации и иммунодепрессии, а также повышение неспецифической противоопухолевой резистентности организма-опухоленосителя в отсутствии специфических противоопухолевых факторов (цитостатиков, ионизирующих излучений).

Поставленная цель достигается тем, что до начала специфического лечения (если таковое предусмотрено) и на протяжении всего курса (3-4 недели) животные-опухоленосители получают 3-5 раз в неделю на затылочную область воздействие электромагнитного излучения крайне высокочастотного диапазона с частотной модуляцией в диапазоне 42,1-42,3 ГГц с применением для модуляции последовательности низких попарно кратных частот 1,7 Гц - 3,4 Гц - 7,8 Гц - 15,6 Гц при соотношении времени предъявления каждой частоты 2:2:1:1 в пределах общей экспозиции воздействия 15-30 мин, изменяемой в зависимости от этапов комбинированного лечения и динамики сигнального показателя общих неспецифических адаптационных реакций организма. Одновременно с ЭМИ КВЧ также на затылочную область подается СНЧ ПеМП индукцией 1 мТл, синхронизованное с ЭМИ КВЧ по частотам модуляции высокочастотного сигнала, частота которого в 2 раза меньше текущей частоты модуляции ЭМИ КВЧ, а время предъявления СНЧ ПеМП каждой частоты составляет 1 мин, после чего магнитное воздействие прерывается до изменения частоты модуляции ЭМИ КВЧ.

Изобретение «Способ лечения злокачественных новообразований в эксперименте» является новым, так как он не известен при повышении эффективности лечения злокачественных опухолей с помощью низкоинтенсивных модулированных ЭМИ КВЧ.

Новизна изобретения заключается, во-первых, в использовании для модуляции ЭМИ КВЧ не одной частоты, а последовательности низких биологически значимых частот, во-вторых, в применении СНЧ ПеМП малой индукции одновременно с ЭМИ КВЧ, в-третьих, в синхронизации магнитного сигнала с ЭМИ КВЧ по частотам модуляции высокочастотного сигнала, в-четвертых, в соотношении между частотами модуляции ЭМИ КВЧ и частотами СНЧ ПеМП, равном 2:1; в-пятых, в изменении экспозиции воздействия ЭМИ КВЧ в пределах 15-30 мин, а экспозиции воздействия СНЧ ПеМП - в пределах 4-6 мин, в зависимости от динамики адаптационных реакций и этапа эксперимента.

В настоящее время большинство исследователей и специалистов-практиков в области КВЧ-терапии в качестве основных направлений повышения эффективности медико-биологического действия миллиметровых волн рассматривает выявление новых резонансных частот, а также совершенствование методов, так называемой, КВЧ-пунктуры, или многозональной КВЧ-терапии. Между тем, существует мнение о более высокой эффективности комплексных электромагнитных воздействий по сравнению с влиянием монофакторов, в том числе и в отношении онкологических заболеваний (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1990; Кабисов Р.К., 1992). Более высокую эффективность комплексных воздействий связывают с тем, что такие воздействия наиболее адекватны для сложных иерархически организованных биологических систем, имеющих широкий диапазон биологических ритмов, связанных с регуляторными процессами систем разного структурно-функционального уровня, а также с увеличением числа структур-акцепторов электромагнитных волн разных частотных диапазонов.

Изобретение «Способ лечения злокачественных новообразований в эксперименте» является промышленно применимым, так как может быть использован в здравоохранении, в научно-исследовательских онкологических институтах, при экспериментальных и клинических исследованиях возможностей КВЧ-терапии в комплексном противоопухолевом лечении.

«Способ лечения злокачественных новообразований в эксперименте» осуществляется следующим образом.

Для получения поличастотно модулированного ЭМИ сигнала КВЧ-диапазона используется аппарат «Явь-1» (7,1 мм) и модулятор, позволяющий произвольно задавать частоту внешней частотной модуляции. В нашем случае это модулятор, сконструированный и собранный специалистами Ростовского НИИ радиосвязи, с диапазоном частот модуляции 0,003-300 Гц и возможностью изменения основной частоты 42,2 ГГц в полосе от 20 до 200 МГц. Контроль «текущей» частоты модуляции осуществляется с помощью цифрового индикатора, расположенного на панели модулятора. Модулятор одновременно является и генератором СНЧ ПеМП индукцией 1 мТл, которое получаем с помощью соленоида с диаметром, несколько превышающим диаметр рупора аппарата для КВЧ-терапии «Явь-1». Модулятор на передней панели имеет переключатель, с помощью которого задается соотношение 2:1 между частотами модуляции ЭМИ КВЧ и собственными частотами СНЧ ПеМП.

Животное (белая лабораторная крыса) помещается в плексигласовую камеру с возможностью изменения объема в зависимости от размеров крысы, сконструированную с учетом норкового рефлекса и имеющую отверстие непосредственно над затылочной областью животного с диаметром, соответствующим диаметру рупора аппарата «Явь-1», затянутое радиопроницаемой пленкой. К камере животные приучаются заранее, за 1-2 недели до начала воздействия. Соленоид и рупор аппарата «Явь-1» без пластиковой насадки, расположенные соосно, помещаются непосредственно над отверстием в камере, максимально близко к нему. Переключение частот модуляции происходит вручную по показаниям секундомера.

Как в случаях использования циклофосфана, так и в экспериментах без химиотерапии, в первый день воздействия экспозиция была относительно невелика и составляла 15-18 мин в зависимости от того, насколько спокойно вело себя животное в камере (так называемое «вхождение в волну» по В.А.Дремучеву, 1994). В течение 3-4-х дней экспозицию воздействия ступенчато увеличивали до 27-30 мин. При этом соотношение длительностей предъявления различных частот модуляции всегда сохраняется равным 2:2:1:1. Время действия СНЧ ПеМП остается постоянным - 4 мин при предъявлении сигнала конкретной частоты в течение 1 мин.

В дальнейшем в экспериментах с использованием цитостатиков, т.е. введения циклофосфана внутрибрюшинно в различной дозе (от 80 до 150 мг/кг в 1-3 приема (по 50 мг/кг) с интервалом в 3-10 дней) экспозиция в 1-й день после первого введения химиопрепарата сокращается довольно резко, на 30% (до 18-21 мин), а затем ступенчато на 10-15% в соответствии со значениями коэффициентов перехода организма в соседнюю по сравнению с исходной адаптационную реакцию без изменения уровня реактивности (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1979) увеличивается до 24-27 мин, после чего также ступенчато изменяется в пределах 21-27 мин в течение недели. Затем после нормализации содержания лейкоцитов в крови экспозиция изменяется в несколько более широком диапазоне 18-30 мин в зависимости от динамики характера и напряженности адаптационных реакций, оцениваемой по сигнальному показателю - лейкоцитарной формуле 1-2 раза в неделю (Гаркави Л.Х., Гарибьян В.Р., 1968). При этом время действия СНЧ ПеМП во время сеанса составляет 4 мин при предъявлении сигнала конкретной частоты в течение 1 мин.

В экспериментах без использования цитостатиков с 4-5-го дня экспозицию ЭМИ КВЧ изменяли в пределах 21-30 мин в соответствии с динамикой общих неспецифических адаптационных реакций организма, оцениваемой по сигнальному показателю - лейкоцитарной формуле. Экспозиция ПеМП оставалась равной 4 минутам.

Использование сочетания модулированного ЭМИ КВЧ и синхронизированного с ним по частотам модуляции СНЧ ПеМП позволяло увеличивать противоопухолевое влияние высокочастотного воздействия на перевивные опухоли и улучшать состояние иммунокомпетентных органов, а также получать выраженные противоопухолевые эффекты в отсутствии цитостатиков и лучевой терапии, о чем свидетельствуют результаты проведенных нами исследований.

I. Так, в экспериментах на белых беспородных половозрелых крысах-самцах (200-300 г) с перевивной саркомой-45 было показано, что сочетание поличастотно модулированного (ПЧМ) ЭМИ КВЧ и СНЧ ПеМП (синхронизированного с ЭМИ КВЧ по частотам модуляции) обладало более выраженным противоопухолевым, а также протекторным в отношении иммунокомпетентных структур действием по сравнению с действием одного ПЧМ ЭМИ КВЧ.

В таблице 1 представлены данные о динамике опухолей подопытных животных, получавших цитостатик циклофосфан в суммарной дозе 150 мг/кг (в 3 приема с интервалом в 4 и затем 10 дней).

Как видно из таблицы, в случае использования комплексного электромагнитного воздействия уже до начала химиотерапии отмечено достоверное торможение роста саркомы-45, не наблюдавшееся в случае применения только ЭМИ КВЧ. В дальнейшем, усиление противоопухолевого эффекта циклофосфана под влиянием комплексного электромагнитного воздействия было выражено в большей степени, чем под влиянием ЭМИ КВЧ без СНЧ ПеМП.

Для более полной оценки антистрессорных эффектов применявшихся воздействий был проведен анализ морфофункционального состояния органов тимико-лимфатической системы подопытных животных. Микрокартина тимуса и селезенки крыс-опухоленосителей контрольной группы и группы с использованием только циклофосфана была характерна для глубокого хронического стресса - с отчетливо выраженными признаками гипоплазии лимфоидной ткани и нарушений в состоянии микроциркуляторного русла исследованных органов (Селье Г., 1960; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1979-1991).

В случаях же применения ЭМИ КВЧ отмечались явные признаки активизации антистрессорных механизмов как в плане уменьшения признаков повреждения, так и в плане изменений, свидетельствовавших о повышении функциональной активности различных компонентов защитных механизмов. Причем отмеченные признаки были наиболее выражены у животных, подвергавшихся комплексному электромагнитному воздействию, - большее (на 23%, р<0,05) количество долек с признаками умеренной и даже высокой пролиферативной активности лимфоидных элементов, а в селезенке этих животных - повышение (на 19% по сравнению со случаями использования ЭМИ КВЧ р<0,05) числа фолликулов с герминативными центрами и увеличенными в размерах Т-зависимыми зонами - периартериальными муфтами.

Таким образом, комплексное электромагнитное воздействие оказывало более выраженное антистрессорное влияние по сравнению со случаями использования только ЭМИ КВЧ, что, очевидно, и приводило к более заметному противоопухолевому эффекту.

II. В экспериментах на крысах-самцах с саркомой-45 в отсутствии действия цитостатиков была показана возможность существенного торможения роста опухолей с помощью сочетанного электромагнитного воздействия (табл.2).

Как видно из таблицы 2, через 2 недели после начала курса воздействий было отмечено торможение роста опухоли под влиянием ЭМИ КВЧ, которое, однако, носило временный характер - к концу эксперимента размеры опухолей в рассматриваемой группе не отличались от значений в контрольной группе.

В случае же применения сочетания ЭМИ КВЧ и СНЧ ПеМП через неделю после начала воздействий было отмечено торможение роста опухолей, а через 2 недели произошло разделение животных на 2 подгруппы по характеру динамики опухолевого процесса - у большинства крыс-самцов наблюдалась регрессия опухолей, у отдельных животных противоопухолевый эффект отсутствовал.

К концу эксперимента у большинства животных отмечен выраженный противоопухолевый эффект комплексного электромагнитного воздействия - размеры опухолей не отличались от исходных, у отдельных же крыс-опухоленосителей рассматриваемой группы опухоли продолжали расти, как в контрольной группе.

В случаях значительного торможения роста саркомы-45 под влиянием комплексного электромагнитного воздействия у всех подопытных животных было отмечено развитие адаптационной реакции повышенной активации, которая, как известно (Гаркави Л.Х., 1968-2003), в наибольшей степени способствует повышению неспецифической, в том числе и противоопухолевой резистентности организма. При отсутствии противоопухолевого эффекта у отдельных животных этой группы регистрировалась адаптационная реакция тренировки. У крыс-самцов, подвергавшихся влиянию только ЭМИ КВЧ, в конце эксперимента регистрировалась реакция переактивации (примерно 1/3 животных) или реакция спокойной активации с элементами напряженности. Крысы-опухоленосители контрольной группы в конце эксперимента находились в реакции стресс (1/2 часть животных) или в напряженных антистрессорных реакциях, причем в последних случаях при анализе мазков крови, окрашенных по-Романовскому, отмечены признаки развивавшейся анемии - гипохромемия и анизоцитоз.

Таким образом, сочетание синхронизированных электромагнитных излучений крайне высокочастотного и сверхнизкочастотного диапазонов способствовало развитию наиболее благоприятной адаптационной реакции - повышенной активации и позволило получить выраженный противоопухолевый эффект у большинства животных с саркомой-45, не наблюдавшийся в случае применения только ЭМИ КВЧ.

III. Результаты 2-х экспериментов, проведенных на крысах-самцах с перевивной лимфосаркомой Плисса в разные сезоны года, также свидетельствовали об эффективности комплексного электромагнитного воздействия.

Необходимо заметить, что лимфосаркома Плисса характеризуется практически 100% перевиваемостью, динамичным ростом, быстрым прорастанием в соседние ткани и активным метастазированием, а также относительной устойчивостью к действию цитостатиков и невысокой чувствительностью к действию ионизирующих излучений. В силу таких свойств, противоопухолевые воздействия в отношении лимфосаркомы Плисса начинают при значительно меньших размерах опухоли, чем, например, исходные размеры саркомы-45, а полная регрессия опухолей далеко не всегда достигается при использовании даже специфических противоопухолевых средств - цитостатиков и ионизирующих излучений.

Противоопухолевое действие синхронизированных ЭМИ КВЧ и СНЧ ПеМП проявилось в развитии полной регрессии опухолей у некоторых животных в отсутствии специфических противоопухолевых средств (табл.3). У остальных животных динамика опухолевого процесса не отличалась от наблюдавшегося в контрольной группе (размеры опухолей достигали 10-25 см³). Иными словами, лимфосаркома Плисса «реагировала» на комплексное воздействие по принципу «всё или ничего». Интересен и пока трудно объясним тот факт, что у отдельных животных полная регрессия опухоли начиналась при довольно больших размерах, превышающих 2 см³, при которых опухоль практически не чувствительна к действию лучевой и химиотерапии.

Таблица 3
Эффекты сочетанного действия ЭМИ КВЧ и СНЧ ПеМП у крыс с лимфосаркомой Плисса
Сезон года	Исходные размеры опухолей (см3)	Случаи полной регрессии	Максимальный объем опухолей перед началом регрессии (см3)	Характер адаптационной реакции при полной регрессии
июнь (n=12)	0,1-0,20	3 (20%)	2,23	Повышенная активация
ноябрь-декабрь (n=10)	0,1-0,31	4 (40%)	2,44	Повышенная активация

Как и в случаях с саркомой-45, при полной регрессии лимфосаркомы Плисса отмечалась адаптационная реакция повышенной активации.

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения злокачественных новообразований в эксперименте» заключается в более выраженном повышении неспецифической противоопухолевой резистентности организма, активизации антистрессорных механизмов и улучшении состояния иммунорегуляторных систем организма под влиянием сочетания действия модулированного электромагнитного излучения крайне высокочастотного диапазона и сверхнизкочастотного переменного магнитного поля индукцией 1 мТл по сравнению с действием только модулированного высокочастотного сигнала.