производные меркаптоацетиламида, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ лечения сердечно-сосудистого болезненного состояния

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

в которой R₁ представляет водород или ацильную группу;

R₂ представляет водород или дифенилметил;

Х представляет -(CH₂) _n, где n равно целому числу 1;

B₁ и В ₂ каждый независимо представляет водород,

или его фармацевтически приемлемые соли или его стереоизомеры.

2. Соединение по п.1, где R₁ представляет ацетил или водород.

3. Соединение по п.2, которое представляет собой дифенилметиловый эфир [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(R)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1а][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты.

4. Соединение по п.2, которое представляет собой дифенилметиловый эфир [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1а][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты.

5. Соединение по п.2, где R₂ представляет водород.

6. Соединение по п.5, которое представляет собой [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1а][2]бензазепин-4-карбоновую кислоту.

7. Соединение по п.5, которое представляет собой [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[3-метил-1-оксо-2(S)-тиобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1а][2]бензазепин-4-карбоновую кислоту.

8. Способ получения соединения формулы I

в которой R₁ представляет водород или ацильную группу;

R₂ представляет водород или дифенилметил;

Х представляет -(СН₂) _n, где _n равно целому числу 1;

B₁ и В₂ каждый независимо представляет водород,

включающий реакцию соединения формулы II

в которой Hal представляет галоген, а X, R ₂, B₁ и В₂ таковые, как определено выше,

с соединением формулы R₁SH, где R ₁ является таким, как определено выше, в присутствии основания.

9. Способ получения соединения формулы II

в которой R₂ представляет водород или дифенилметил;

Х представляет -(СН₂) _n, где n равно целому числу 1;

B₁ и В ₂ каждый независимо представляет водород,

включающий реакцию соединения формулы III

в которой R₂, X, В₁ и В₂ таковые, как определено выше,

с соединением формулы IV

где Hal представляет галоген.

10. Способ лечения сердечно-сосудистого болезненного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного для ингибирования ангиотензинпревращающего фермента и нейтральной эндопептидазы количества соединения по п.1.

11. Способ по п.10, где болезненным состоянием является гипертония.

12. Способ по п.10, где болезненным состоянием является застойная сердечная недостаточность.

13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ангиотензинпревращающий фермент и нейтральную эндопептидазу, включающая одно или более соединений, определенных в п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию объединения одного или более соединений, определенных в п.1, с фармацевтически приемлемым носителем.

Описание изобретения к патенту

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим как ингибирующей активностью в отношении ангиотензин-превращающего фермента, так и ингибирующей активностью в отношении нейтральной эндопептидазы и к способам их получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения двойного ингибирующего действия или их фармацевтически приемлемые соли и к их применению для получения лекарственных средств.

2. Уровень техники

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) представляет собой пептидилдипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ангиотензин II является сосудосуживающим агентом, который также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ предотвращает как конверсию ангиотензина I в ангиотензин II, так и метаболизм брадикинина, приводящий к пониженной циркуляции ангиотензина II и альдостерона и к повышенным концентрациям брадикинина в системе кровообращения. В дополнение к таким нейрогормональным изменениям наблюдаются понижение сопротивления периферических сосудов и кровяного давления, в особенности у индивидуумов с высокой циркуляцией ренина. Другие фармакологические эффекты, связанные с ингибированием АПФ, включают регрессию гипертрофии левого желудочка, улучшение клинических признаков при сердечной недостаточности и снижение смертности у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) или дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда.

Нейтральная эндопептидаза (НЭП) представляет собой фермент, ответственный за метаболизм предсердного натриуретического пептида (ПНП). Ингибирование НЭП приводит к повышенным концентрациям ПНП, которые в свою очередь приводят к натриурезу, диурезу и уменьшению внутрисосудистого объема, венозного оттока и кровяного давления. ПНП выделяется миоцитами предсердия в ответ на растяжение предсердия или увеличение внутрисосудистого объема. Было показано, что повышенные концентрации ПНП в плазме представляют потенциальный компенсаторный механизм при различных болезненных состояниях, включающих застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, гипертоническую болезнь и цирроз.

Секреция ПНП миоцитами предсердия вызывает расширение кровеносных сосудов, диурез, натриурез и ингибирование высвобождения ренина и секреции альдостерона. Напротив, ангиотензин II приводит к сужению сосудов, реабсорбции натрия и воды и к продуцированию альдостерона. Две эти гормональные системы взаимодействуют противоположно направленным взаимоуравновешивающим образом, сохраняя нормальные физиологические сосудистые и гемодинамические ответы. Патент США 5430145 описывает трициклические производные меркаптоацетиламида, используемые в качестве ингибиторов АПФ и НЭП. Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям, покрываемым общим описанием патента США 5430145, которые имеют неожиданно улучшенные свойства АРМЭ (абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции) по сравнению с соединениями, представленными в нем в примерах.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

в которой:

R₁ представляет водород, -СН₂ОС(О)С(СН₃)₃ или ацильную группу;

R₂ представляет водород, -СН ₂О-С(О)С(СН₃)₃, С₁-С ₄-алкил, арил, арил(С₁-С₄-алкил) или дифенилметил;

X представляет -(CH₂) _n, где n равно целому числу 0 или 1, -S-, -O-,

где R₃ представляет водород, С ₁-С₄-алкил, арил или арил(С₁-С ₄-алкил), и R₄ представляет -CF₃, С₁-С₁₀-алкил, арил или арил(С₁ -С₄-алкил);

В₁ и В₂ каждый независимо представляет водород, гидрокси или -OR₅ , где R₅ представляет С₁-С₄-алкил, арил или арил(С₁-С₄-алкил), или В₁ и В₂ присоединены к соседним атомам углерода так, что В₁ и В₂, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют бензольное кольцо или метилендиокси.

В одном осуществлении настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R₁ представляет ацетил. В другом осуществлении настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R₁ представляет водород. В следующем осуществлении настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R₂ представляет водород. В следующем осуществлении настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой В₁ и/или В₂ представляют водород. В еще одном осуществлении настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой Х представляет -СН₂.

В одном осуществлении настоящее изобретение относится к соединению формулы IA:

в которой R₁ представляет ацетил или водород. Структурой предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению являются соединения формул IB и IC, приведенные ниже:

Соединения формулы I, включающие соединения формул IA, IB и IC, являются особенно полезными в качестве ингибиторов АПФ и НЭП двойного действия.

Настоящее изобретение относится соответственно к фармацевтической композиции, включающей эффективное для ингибирования АПФ и/или НЭП количество соединения формулы I в смеси или в контакте каким-либо иным образом с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин "С₁ -С₄-алкил", как он использован в данном описании, относится к насыщенной прямой или разветвленной одновалентной углеводородной цепи из одного, двух, трех или четырех атомов углерода и включает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и подобные. Термин "С₁-С ₁₀-алкил" относится к насыщенной прямой или разветвленной одновалентной углеводородной цепи из одного-десяти атомов углерода и включает метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, 2,3-диметил-2-бутил, гептил, 2,2-диметил-3-пентил, 2-метил-2-гексил, октил, 4-метил-3-гептил и подобные.

Термин "арил", как он использован в данном описании, относится к фенильной или нафтильной группе, незамещенной или замещенной одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метилендиокси, гидрокси, С₁ -С₄-алкокси, фтора и хлора. Включенный в объем настоящего изобретения термин "арил(С_1-С₄-алкил)" представляет собой фенилметил (бензил), фенилэтил, п-метоксибензил, п-фторбензил и п-хлорбензил.

Термин "С₁ -С₄-алкокси", как он использован в данном описании, относится к одновалентному заместителю, который состоит из прямой или разветвленной алкильной цепи, имеющей от одного до 4 атомов углерода, связанных через атом кислорода простой эфирной группы, и имеющей свободную валентную связь у кислорода простой эфирной группы, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и подобные.

Термин "гетероцикл", как он использован в данном описании, означает любую группу с замкнутым кольцом, в которой один или более атомов кольца представляют элемент, отличный от углерода, и включает, но не ограничивается ими, пиперидинил, пиридинил, изоксазолил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, бензимидазолил, тиазолил, тиенил, фуранил, индолил, 1,3-бензодиоксолил, тетрагидропиранил, имидазолил, тетрагидротиенил, пиранил, диоксанил, пирролил, пиримидинил, пиразинил, тиазинил, оксазолил, пуринил, хинолинил и изохинолинил.

Термин "галоген" или "Hal", как он использован в данном описании, относится к члену семейства фтора, хлора, брома или йода.

Термин "арильная группа", как он использован в данном описании, относится к алифатическим и ароматическим ацильным группам и к тем, которые получают из гетероциклических соединений. Например, ацильная группа может быть низшей или (С ₁-С₄)алканоильной группой, такой как формил или ацетил, ароильной группой, такой как бензоил, или гетероциклической ацильной группой, включающей один или более гетероатомов O, N и S, такой как группа

Термин "стереоизомер", как он использован в данном описании, является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Термин "стереоизомер" включает изомеры зеркального отображения (энантиомеры), геометрические (цис/транс или E/Z) изомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

Обозначения "R" и "S", как они использованы в данном описании, являются общепринятыми в органической химии для обозначения специфической конфигурации хирального центра. Термин "R" (rectus - правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением порядка групп (от самого высокого ко второму самому низкому) по часовой стрелке, если смотреть вдоль связи по направлению к группе самого низкого порядка. Термин "S" (sinister - левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением порядка групп (от самого высокого ко второму самому низкому) против часовой стрелки, если смотреть вдоль связи по направлению к группе самого низкого порядка. Порядок групп основан на правилах последовательности, по которым присвоение приоритета основывается, прежде всего, на атомном числе (по порядку понижения атомного числа). Список и обсуждение приоритетов имеются в книге Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

В дополнение к системе (R)-(S) в данном описании может также использоваться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, в особенности по отношению к аминокислотам. В этой системе проекционная формула Фишера ориентирована так, чтобы углерод номер 1 основной цепи был наверху. Приставку "D" используют для представления абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода в хиральном центре, а "L" для изомера, в котором она находится слева.

Термин "лечение", как он использован в данном описании, означает, но не ограничивается этим, любое лечение, облегчающее симптомы, устраняющее этиологию симптомов или на временной, или на постоянной основе, или предотвращающее или замедляющее проявление симптомов и развитие указанного заболевания, расстройства или состояния.

Термин "пациент", как он описан в данном описании, относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, которое поражено определенным заболеванием, расстройством или состоянием. Совершенно понятно, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, лошади, домашний скот, овцы и люди являются примерами животных в объеме значения термина.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", как он использован в данном описании, предназначен для применения к любой соли, будь она выше известной или открытой в будущем, которая используется опытным специалистом в данной области и которая является нетоксичной органической или неорганической аддитивной солью, которая пригодна для применения в качестве фармацевтического агента. Примеры оснований, которые образуют подходящие соли, включают гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, такие как гидроксиды натрия, калия, кальция или магния; аммиак и алифатические, циклические или ароматические амины, такие как метиламин, диметиламин, триэтиламин, диэтиламин, изопропилдиэтиламин, пиридин и пиколин. Примеры кислот, которые образуют подходящие соли, включают неорганические кислоты, такие как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная и подобные, и органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая и дигидроксималеиновая, бензойная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, 4-гидроксибензойная, антранилиновая, коричная, салициловая, 4-аминосалициловая, 2-феноксибензойная, 2-ацетоксибензойная, миндальная и подобные, и органические сульфокислоты, такие как метансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты.

Термин "фармацевтический носитель", как он использован в данном описании, относится к известным фармацевтическим эксципиентам, используемым для приготовления фармацевтически активных соединений для введения, которые являются практически нетоксичными и не вызывающими чувствительность в условиях применения. Точная пропорция таких эксципиентов определяется растворимостью и химическими свойствами активного соединения, выбранным способом введения, а также обычной фармацевтической практикой.

ХИМИЧЕСКИЕ СИНТЕЗЫ

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены следующим образом.

Трициклическая группа соединений формулы I может быть получена при использовании хорошо известных и доступных рядовым специалистам методик и методов. Патент США 5430145 описывает примеры подходящих методик, и содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Одна из таких методик, показанная на схеме А, описана ниже.

СХЕМА А

На стадии а подходящее производное блокированного фталимидом (S)-фенилаланина структуры 2 может быть получено реакцией подходящего производного (S)-фенилаланина структуры 1 с фталевым ангидридом в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилформамид.

На стадии b подходящее производное блокированного фталимидом (S)-фенилаланина структуры 2 может быть превращено в соответствующий хлорангидрид кислоты с последующим взаимодействием с подходящим метиловым эфиром аминокислоты структуры 3 по реакции сочетания. Например, подходящее производное блокированного фталимидом (S)-фенилаланина структуры 2 может реагировать с оксалилхлоридом в подходящем апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Образовавшийся хлорангидрид кислоты может затем сочетаться с подходящим метиловым эфиром аминокислоты структуры 3 при использовании подходящего основания, такого как N-метилморфолин, в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилформамид, давая соответствующее производное метилового эфира 1-оксо-3-фенилпропиламинокислоты структуры 4.

На стадии с гидроксиметиленовая функциональная группа соответствующего производного метилового эфира 1-оксо-3-фенилпропиламинокислоты структуры 4 может быть окислена в соответствующий альдегид структуры 5 с помощью хорошо известных и принятых в практике методик окисления. Например, гидроксиметиленовая функциональная группа соответствующего производного метилового эфира 1-оксо-3-фенилпропиламинокислоты структуры 4 может быть окислена в соответствующий альдегид структуры 5 посредством окисления по Сверну с использованием оксалилхлорида и диметилсульфоксида в подходящем апротонном растворителе, таком как метиленхлорид.

На стадии d соответствующий альдегид структуры 5 может быть циклизован в соответствующий енамин структуры 6 путем кислотного катализа. Например, соответствующий альдегид структуры 5 может быть циклизован в соответствующий енамин структуры 6 обработкой трифторуксусной кислотой в подходящем апротонном растворителе, таком как метиленхлорид.

На стадии е подходящий енамин структуры 6 может быть превращен в соответствующее трициклическое соединение структуры 7 по катализируемой кислотой реакции Фриделя-Крафтса. Например, подходящий енамин структуры 6 может быть превращен в соответствующее трициклическое соединение структуры 7 обработкой смесью трифторметансульфоновой кислоты и трифторуксусного ангидрида в подходящем апротонном растворителе, таком как метиленхлорид.

На стадии е по условиям разработки может быть необходимо переэтерифицировать карбоксильную функциональную группу. Например, для получения соответствующего дифенилметилового эфира может быть использована обработка сырого продукта бромдифенилметаном в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилформамид, вместе с ненуклеофильным основанием, таким как карбонат цезия.

На стадии f фталимидная защитная группа соответствующего трициклического соединения структуры 7 может быть удалена с использованием методов и методик, хорошо известных в данной области техники. Например, фталимидная защитная группа соответствующего трициклического соединения структуры 7 может быть удалена с использованием моногидрата гидразина в подходящем протонном растворителе, таком как метанол, что дает соответствующее аминосоединение структуры 8.

На стадии g может быть получено соответствующее (S)-ацетатное соединение структуры 10 реакцией соответствующего аминосоединения структуры 8 с соответствующим (S)-ацетатом структуры 9. Например, соответствующее аминосоединение структуры 8 может быть введено в реакцию с соответствующим (S)-ацетатным соединением структуры 9 в присутствии агента сочетания, такого как EEDQ (1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин), DCC (1,3-дициклогексилкарбодиимид) или диэтилцианофосфонат, в подходящем апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с получением соответствующего (S)-ацетоксисоединения структуры 10.

На стадии h (S)-ацетатная функциональная группа соответствующего амидного соединения структуры 10 может быть гидролизована в соответствующий (S)-спирт структуры 11 основанием, таким как гидроксид лития, в подходящей смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран и этанол.

На стадии i (S)-спиртовая функциональная группа соответствующего амидного соединения структуры 1а может быть превращена в соответствующий (R)-тиоацетат или (R)-тиобензоат структуры 12а. Например, соответствующий (S)-спирт структуры 11а может быть обработан тиоуксусной кислотой по реакции Mitsunobu с использованием трифенилфосфина и DIAD (диизопропилазодикарбоксилата) в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

На стадии j (S)-спиртовая функциональная группа соответствующего амидного соединения структуры 11a может быть превращена в соответствующий (R)-спирт структуры 11b. Например, соответствующий (S)-спирт структуры 11а может быть обработан уксусной кислотой по реакции Mitsunobu с использованием трифенилфосфина и DIAD в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Полученный (R)-ацетат может быть затем гидролизован подходящим основанием, таким как гидроксид лития.

На стадии k (R)-спиртовая функциональная группа соответствующего амидного соединения структуры 11b может быть превращена в соответствующий (S)-тиоацетат или (S)-тиобензоат структуры 12b. Например, соответствующий (R)-спирт структуры 11b может быть обработан тиолуксусной кислотой по реакции Mitsunobu с использованием трифенилфосфина и DIAD в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Как суммировано в таблице 1, группы R₁ и R₂ соединений структур 12а и 12b могут быть заменены с использованием хорошо известных и доступных рядовым специалистам методов и методик, для получения соответствующих соединений структур 13а-14а и 13b-14b.

Например, дифенилметиловая эфирная функциональная группа соответствующего соединения структуры 12а может быть удалена с использованием трифторуксусной кислоты, давая соответствующее соединение карбоновой кислоты структуры 13а. Аналогично, дифенилметиловая эфирная функциональная группа соответствующего соединения структуры 12b может быть удалена с использованием трифторуксусной кислоты, давая соответствующее соединение карбоновой кислоты структуры 13b.

(R)-тиоацетатная или (R)-тиобензоатная функциональная группа соответствующего соединения структуры 13а может быть удалена гидроксидом лития в подходящей смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран и этанол, давая соответствующее (R)-тиосоединение структуры 14а. Аналогично, (S)-тиоацетатная или (S)-тиобензоатная функциональная группа соответствующего соединения структуры 13b может быть удалена гидроксидом лития в подходящей смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран и этанол, давая соответствующее (S)-тиосоединение структуры 14b.

Таблица 1
замена групп R1 и R2
Соединение	R1	R 2
13а и 13b	COCH3 или COPh	H
14a и 14b	H	H

Хотя общие методики, представленные на схеме А, показывают получение соединений формулы I, в которой группа -COOR₂ имеет (S)-конфигурацию, соединения формулы I, в которой группа -COOR₂ имеет (R)-конфигурацию, могут быть получены по аналогичным методикам заменой метилового эфира (S)-аминокислоты структуры 3 на стадии b соответствующим метиловым эфиром (R)-аминокислоты.

Исходные материалы для использования в общих методиках синтеза, представленных на схеме А, являются легко доступными для среднего специалиста в данной области. Например, некоторые (R)- и (S)-карбоксиацетатные или бензоатные исходные материалы структуры 9 могут быть получены стереоизбирательным восстановлением соответствующих пируватных соединений альпинборанами, как описано в J.Org.Chem. 47, 1606 (1982), J.Org.Chem. 49, 1316 (1984) и J.Am.Chem.Soc. 106, 1531 (1984), с последующей обработкой полученного спирта уксусным ангидридом или ангидридом бензойной кислоты для получения соответствующих (R)- или (S)-карбоксиацетатных или бензоатных соединений структуры 9.

Альтернативно, некоторые трициклические соединения структуры 7 могут быть получены так, как описано в Заявке на Европейский патент ЕР 249223А.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения приведенной выше формулы I, включающему:

реакцию соединения формулы II

где R₂, X, B₁ и B ₂ являются такими, как определено выше, и Hal представляет галоген,

с соединением формулы R₁SH, где R ₁ является таким, как определено выше, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла.

Настоящее изобретение относится далее к способу получения соединения формулы II, включающему реакцию соединения формулы III

где R₂, X, B₁ и B ₂ являются такими, как определено выше,

с соединением формулы IV

где Hal представляет галоген.

Альтернативный способ получения соединения формулы I согласно настоящему изобретению включает реакцию соединения формулы III

где R₂, X, B₁ и B ₂ являются такими, как определено выше,

с соединением формулы V

где R₁ является таким, как определено выше.

В последнем способе соответствующее аминосоединение формулы III может реагировать с соответствующим (S)- или (R)-тиоацетатом формулы V, давая, соответственно, соответствующий (S)- или (R)-тиоацетат формулы I, как описано выше для схемы А, стадия g.

Схема В предлагает другую общую методику синтеза соединений формулы I.

СХЕМА В

R₁ представляет СОСН₃, COPh,

Х представляет О, S, NH или (CH₂) _n

N равно 0 или 1.

На стадии а подходящее аминосоединение структуры 28, в которой X представляет О, S, NH или (CH₂ )_n, где n равно 0 или 1, реагирует с соответствующей (R)-бромкислотой структуры 33, давая соответствующее (R)-бромамидное соединение структуры 34, в которой Х представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, в условиях, подобных тем, которые были описаны выше для схемы А, стадия g.

Альтернативно, подходящее аминосоединение структуры 28, в которой X представляет О, S, NH или (CH₂)_n , где n равно 0 или 1, реагирует с соответствующей (S)-бромкислотой, давая соответствующий (S)-бромамид, где Х представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, или подходящее аминосоединение структуры 28, в которой X представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, реагирует с соответствующей энантиомерной смесью бромкислот, давая соответствующую диастереомерную смесь бромамида, где Х представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, как описано выше для схемы А, стадия g.

На стадии b (R)-бромфункциональную группу соответствующего (R)-бромамидного соединения структуры 34, в которой X представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, превращают в соответствующий (S)-тиоацетат или (S)-тиобензоат структуры 36, в которой X представляет О, S, NH или (CH₂) _n, где n равно 0 или 1.

Альтернативно, (S)-бромфункциональную группу соответствующего (S)-бромамида, где X представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, превращают в соответствующий (R)-тиоацетат или (R)-тиобензоат, где X представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1.

Например, подходящее (R)-бромамидное соединение структуры 34, в которой X представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, реагирует с тиолуксусной кислотой или тиолбензойной кислотой структуры 35 в присутствии основания, такого как карбонат цезия или натрия. Реагенты обычно контактируют в подходящем органическом растворителе, таком как смесь диметилформамида и тетрагидрофурана. Реагенты обычно перемешивают вместе при комнатной температуре в течение периода времени в интервале от 1 до 8 часов. Полученный (S)-тиоацетат или (S)-тиобензоат структуры 36, в которой X представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, выделяют из реакционной зоны методами экстракции, которые известны в данной области. Он может быть очищен хроматографией.

Альтернативно, бромфункциональную группу подходящей диастереомерной смеси бромамидов, описанных выше, где X представляет О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0 или 1, превращают в соответствующую диастереомерную смесь тиоацетатных или тиобензоатных соединений, где X представляет О, S, NH или (CH₂) _n, где n равно 0 или 1.

Хотя схема В предложена для получения соединений формулы I, в которой трициклическая группа имеет 4-карбоксифункциональную группу (S)-конфигурации, когда, например, Х представляет -СН₂, соединения формулы I, в которой карбоксифункциональная группа имеет (R)-конфигурацию, могут быть получены заменой соответствующего аминосоединения структуры 28 (4R)-карбоксиаминосоединением, получение которого описано на схеме А.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Следующие примеры представляют типичные синтезы, описанные на схеме В. Понятно, что данные примеры являются только иллюстративными и не предназначены каким-либо образом ограничить объем настоящего изобретения. Как использовано в данном описании, следующие обозначения имеют следующие значения: "г" означает граммы, "ммоль" означает миллимоли, "мл" означает миллилитры, "°С" означает градусы по Цельсию.

ПРИМЕР 1

Получение (R)-2-бром-3-метилбутаноевой кислоты (структура 33)

К охлажденному раствору D-валина (12,7 г, 100 ммоль) в 100 мл 2,5н серной кислоты и 49% HBr (33 г, 200 ммоль) при -10°С добавляли нитрит натрия (6,90 г, 100 ммоль) в 50 мл воды в течение 30 минут. Перемешивание в интервале температур между -5°С и -10°С продолжали дополнительно в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×150 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали, получая светло-желтое масло (9,7 г, 50%, 53,6 ммоль).

ПРИМЕР 2

Получение дифенилметилового эфира [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1a][2]бензазептн-4-карбоновой кислоты

Схема В, стадия а: дифенилметиловый эфир [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-бром-3-метил-1-оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1a][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты

(R)-2-Бром-3-метилбутаноевую кислоту (900 мг, 5,0 ммоль) и дифенилметиловый эфир [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-(амино)-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1a][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты (1,76 г, 4,0 ммоль) растворяли в сухом метиленхлориде (5 мл) и обрабатывали EDC (1,0 г, 5,0 ммоль) при 25°С в течение 2 часов. Через 18 часов оставались только следы дифенилметилового эфира [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-(амино)-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1a][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты. Смесь разбавляли метиленхлоридом (75 мл), промывали 10% хлористоводородной кислотой и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Затем смесь сушили (MgSO₄), концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (C₃₃H₃₅N₂ O₄Br) (2,4 г, 4,0 ммоль).

Схема В, стадия b: дифенилметиловый эфир [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1a][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты

Тиолуксусную кислоту (456 мг, 6,0 моль) и карбонат цезия (325,8 мг, 3,0 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) в атмосфере азота и упаривали досуха. К смеси добавляли упаренный продукт со стадии а (4,0 ммоль), растворенный в 5 мл сухого диметилформамида, с последующим перемешиванием в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и рассолом, промывали 10% хлористоводородной кислотой и насыщенным гидрокарбонатом натрия, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (2,2 г) в виде светло-желтой пены. Продукт растворяли в метиленхлориде и очищали хроматографией (25% этилацетат/гексан) на 200 мл диоксида кремния, используя 20% этилацетат. Фракции объединяли и концентрировали, получая указанное в заголовке эфирное соединение (2,15 г).

ПРИМЕР 3

Получение [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтио-3-метил-1-оксобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1a][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты

Сырой продукт, полученный в примере 2 (3,5 ммоль), растворяли в метиленхлориде (6,0 мл) и анизоле (1,0 мл), охлаждали до -50°С и обрабатывали трифторуксусной кислотой (6,0 мл). Смеси давали нагреться до 25°С и перемешивали в течение 2 часов, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (1:1 этилацетат/гексан плюс 1% уксусной кислоты), получая указанное в заголовке соединение

Молекулярная масса = 432,54

Молекулярная формула = С₂₂H₂₈N₂O₅ S

Данные ¹Н- и ¹³С-ЯМР для MDL107688 (ДМСО-d₆, 300K, нумерация не в соответствии с номенклатурой IUPAC):

Положение	13С (м.д.)	1 Н (м.д.)
1	171,79	-
1-СООН	-	12,07
2	50,53	4,99 м
3	24,98	2,21 м, 1,69 м
4	16,93	1,67 м, 1,67 м
5	24,69	2,38 м, 1,92 м
6	49,78	5,60
7	171,37	-
8	48,10	5,60
9	35,60	3,22 дд, 2,97 дд
10	136,72	-
11	136,89	-
12	124,83	7,19 д
13	125,21	7,08 т
14	126,67	7,13 т
15	130,10	7,07 д
16	-	8,33 д
17	169,11	-
18	53,82	4,12 д
19	30,69	2,14 м
20*	20,18	0,99 д
21*	19,29	0,94 д
24	194,36	-
25	30,34	2,36 с
*: нет четкого различия между положениями 20 и 21

ПРИМЕР 4

Получение [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[3-метил-1-оксо-2(S)-тиобутил]амино]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагидро-6-оксопиридо[2,1a][2]бензазепин-4-карбоновой кислоты

Продукт, полученный в примере 3 (75 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 1,0 мл дегазированного метанола в атмосфере азота и обрабатывали гидроксидом лития (0,4 мл 1 н. раствора). После перемешивания при 25°С в течение 1,5 часов раствор концентрировали в вакууме, разбавляли водой (2 мл) и подкисляли хлористоводородной кислотой (0,5 мл 1 н. раствора). Полученный продукт фильтровали и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (55 мг, 0,14 ммоль, 83%).

Молекулярная масса = 390,50

Молекулярная формула = С₂₀H₂₆N₂O₄ S

Данные ¹Н- и ¹³С-ЯМР для MDL108048 (ДМСО-d₆, 300K, нумерация не в соответствии с номенклатурой IUPAC):

Положение	(13С)	м( 13С)	(1Н)	nJCH
1	171,86	с	-	1,68
2	50,63	д	4,98	5,60, 1,68
3	25,04	т	2,23, 1,68	4,98, 1,65
4	17,00	т	1,65	4,98, 1,91, 1,68, (5,60)
5	24,77	т	2,38, 1,91	5,60, 1,65
6	49,95	д	5,60	7,19, 4,98, 1,91
7	171,55	с	-	5,63, 3,25, 2,97
8	47,89	д	5,632	3,25, 2,97
9	36,05	т	3,25, 2,97	7,07, 5,63
10	136,86*	с	-	3,25, 2,97, 5,63, 7,19
11	138,82*	с	-	5,63, 7,08, 3,25, 2,97
12	124,87	д	7,185	7,13, 5,60, (3,25), (2,97)
13	125,31	д	7,084	7,07, (3,25), (2,97)
14	126,70	д	7,127	7,19
15	130,11	д	7,073	7,08, 3,25, 2,97
16	NH	-	8,30	5,63
17	171,29	с	-	8,30, 3,33, 1,94
18	48,85	д	3,326	1,94, 0,98, 0,94
19	32,46	д	1,936	3,33, 0,99, 0,94
20	19,32	кв	0,987	0,94, 1,94, 3,33
21	20,58	кв	0,944	0,99, 1,94, 3,33
*: нет четкого различия между положениями 20 и 21

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения теплокровных животных или млекопитающих, включая мышей, крыс и людей, страдающих от болезненных состояний, таких как, но не ограниченных ими, гипертония, застойная сердечная недостаточность, сердечная гипертрофия, почечная недостаточность и/или цирроз.

Эффективным ингибирующим АПФ и НЭП количеством соединения формулы I является количество, которое эффективно для ингибирования АПФ и НЭП, которое дает, например, гипотензивный эффект.

Эффективная ингибирующая АПФ и НЭП доза соединения формулы I может быть легко определена при использовании обычных методов и при наблюдении результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении эффективной дозы принимают во внимание ряд факторов, включающих, но не ограниченных ими, вид животного, размеры животного, возраст и общее состояние здоровья, конкретное заболевание, степень развития или тяжесть заболевания, реакцию индивидуального пациента, конкретное вводимое соединение, выбранный режим дозировки и применение сопутствующего лечения.

Эффективное ингибирующее и АПФ, и НЭП количество соединения формулы I должно обычно варьироваться от примерно 0,01 мг на килограмм массы тела в день (мг/кг/день) до примерно 20 мг/кг/день. Предпочтительной является суточная доза от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг.

Для эффективного лечения пациента соединения формулы I могут вводиться в любых формах и любыми способами, которые делают соединение биологически доступным в эффективных количествах, включая пероральный и парентеральный способы. Например, соединение можно вводить перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, назально, ректально, и подобным образом. Обычно предпочтительным является пероральное введение. Опытный специалист в области приготовления препаративных форм может легко выбрать приемлемые форму и способ введения в зависимости от болезненного состояния, которое следует лечить, стадии заболевания и других принимаемых в рассмотрение обстоятельств.

ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ

Соединения формулы I могут быть введены в виде фармацевтических композиций или лекарственных средств, которые получены объединением соединений формулы I с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, доля и природа которых определяются выбранным способом введения и обычной фармацевтической практикой.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы I в смеси или связанных иным образом с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

Фармацевтические композиции или лекарственные средства готовят хорошо известным в фармацевтике способом. Носитель может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который может служить носителем или средой для активного ингредиента. Подходящие носители или эксципиенты хорошо известны в данной области. Фармацевтические композиции могут быть предназначены для перорального или парентального применения и могут вводиться пациенту в форме таблеток, капсул, свечей, суппозиториев, растворов, суспензий или подобных. Подходящие фармацевтические носители и методы приготовления лекарственных средств можно найти в стандартных справочниках, таких как Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Volumes 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, который включен в данное описание в качестве ссылки.

Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, с инертным разбавителем или с пищевым носителем. Они могут быть упакованы в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения соединения формулы I могут быть введены в носитель и использованы в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и подобных. Такие препараты должны содержать, по меньшей мере, 4% соединения формулы I, активного ингредиента, но могут варьироваться в зависимости от конкретной формы и могут обычно содержать от 4% до примерно 70% от массы стандартной дозы. Количество активного ингредиента, присутствующее в композиции является таким, чтобы была получена стандартная лекарственная форма, пригодная для введения.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и подобные могут также содержать один или несколько из следующих вспомогательных веществ: связующих, таких как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин; эксципиентов, таких как крахмал или лактоза; разрыхлителей, таких как альгиновая кислота, Primojel®, кукурузный крахмал и подобных; смазывающих веществ, таких как стеарат магния или Sterotex®; глидантов, таких как коллоидный диоксид кремния; и могут быть добавлены подсластители, такие как сахароза или сахарин, и вкусовые агенты, такие как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая вкусовая добавка. Если стандартной лекарственной формой является капсула, она может содержать в дополнение к материалам указанного выше типа жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или жирное масло. Другие стандартные лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые модифицируют физическую форму стандартных лекарственных форм, как, например, покрытия. Так таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими энтеросолюбильными покрытиями. Сироп может содержать в дополнение к активному ингредиенту сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители и подкрашивающие агенты и вкусовые добавки. Материалы, используемые при приготовлении таких различных композиций должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах.

Для целей парентерального введения соединения формулы I могут быть введены в раствор или суспензию. Такие препараты должны содержать, по меньшей мере, 0,1% соединения по изобретению, но могут варьироваться и включать от 0,1 до примерно 50% от их массы. Количество активного ингредиента, присутствующего в таких композициях, является таким, чтобы была обеспечена нужная доза.

Растворы или суспензии могут также включать один или несколько из следующих вспомогательных веществ: стерильных разбавителей, таких как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители, антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабен, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия, хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для корректировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может быть упакован в ампулы, шприц-тюбики или многодозовые сосуды, изготовленные из стекла или пластика.

Понятно, конечно, что соединения формулы I могут существовать во множестве изомерных конфигураций, включающих структурные, а также стереоизомеры. Далее, понятно, что настоящее изобретение охватывает такие соединения формулы I в каждой из их различных структурных и стереоизомерных конфигураций, как индивидуальные изомеры, так и смеси изомеров.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

Новые соединения формулы I обладают продолжительным интенсивным гипотензивным действием. Кроме того, у пациентов с сердечной недостаточностью соединения формулы I повышают минутный сердечный выброс, понижают концевое диастолическое давление левого желудочка (LVEDP) и повышают коронарный кровоток. Исключительно сильная активность соединений формулы I демонстрируется фармакологическими данными, суммированными на чертеже.

Результаты, представленные на чертеже показывают, что существует значительно улучшенное понижение среднего артериального кровяного давления (САД) при каждой из введенных доз по сравнению с такими же пероральными дозами MDL 100 240.

Данные, полученные на моделях крыс с застойной сердечной недостаточностью, также показали, что соединения формулы I имеют значительно более благоприятное влияние на сердечную функцию в сравнении с известными соединениями. Например, в исследованиях, в которых MDL 100 240 и MDL 107 688 испытывали на крысах с сердечной недостаточностью, одинаковая эффективность была найдена, когда MDL 107 688 применили в половине дозы MDL 100 240.