полиморфные кристаллические формы 5-[4-2-[n-метил-n-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата

Формула изобретения

1. Полиморфная кристаллическая форма I 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющая формулу

и ее стереоизомеры, характеризующиеся эндотермой плавления при 100,53°С (начиная с 88,65°С) по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и рентгеновской дифрактогаммой на порошке (РДП), содержащей пики при (2 ): 10,90, 14,54, 15,96, 18,46, 18,60, 19,76, 20,72, 21,84, 22,36, 22,46, 23,90, 24,04, 24,72, 25,30, 25,98, 27,44, 29,70.

2. Полиморфная форма по п.1, характеризующаяся спектром ИК-поглощения с пиками 3435, 2997, 2773, 1750, 1701, 1620, 1510, 1362, 1332, 1237, 1165, 864, 764, 717, 654, 540 см^-1.

3. Полиморфная форма по п.1, характеризующаяся тем, что ее изготовление содержит следующие стадии:

(i) смешивание 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с этанолом и нагревание с целью образования раствора,

(ii) фильтрацию раствора и охлаждение до комнатной температуры и (iii) выделение кристаллов формы I 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

4. Полиморфная кристаллическая форма II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющая формулу

и ее стереоизомеры, характеризующиеся следующими данными ДСК: эндотерма плавления при 127,67°С (начиная с 123,17°С), и тем, что имеют пики РДП (2 ): 8,90, 15,40, 18,06, 19,20, 22,30, 23,40, 23,62, 24,80, 25,10, 25,84, 26,72, 27,18, 29,30, 29,54, 29,84 и 33,26.

5. Полиморфная форма по п.4, характеризующаяся тем, что имеет пики спектра ИК-поглощения: 3424, 3040, 2947, 2720, 1751, 1702, 1641,1618,1574,1541,1412, 1382,1359,1326,1265,1242, 1213, 1162, 1067, 1031, 865, 773, 713, 667, 576 и 539 см^-1.

6. Полиморфная форма по п.4, характеризующаяся тем, что ее изготовление содержит следующие стадии:

(i) смешивание 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с ацетоном и нагревание с целью образования раствора,

(ii) фильтрацию раствора и охлаждение до комнатной температуры и

(iii) выделение кристаллов формы II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

7. Полиморфная кристаллическая форма III 5-[4-[2-[N-метил-]-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющая формулу

и ее стереоизомеры, характеризующиеся следующими данными ДСК: эндотерма плавления при 126,41°С (начиная с 122,06°С), и тем, что имеют пики РДП (2 ): 4,60, 8,46, 9,24, 14,98, 15,86, 17,02, 18,60, 21,92, 23,50, 25,00, 25,44, 26,00, 26,38, 28,34 и 33,90.

8. Полиморфная форма по п.7, характеризующаяся тем, что имеет пики спектра ИК-поглощения: 3429, 2949, 2738, 1747, 1704, 1641, 1617, 1513, 1464, 1352,1244, 1117, 1069, 862, 777, 717, 657 и 589 см^-1.

9. Полиморфная форма по п.7, характеризующаяся тем, что ее изготовление содержит следующие стадии:

(i) смешивание 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с метанолом и нагревание с целью образования раствора,

(ii) фильтрацию раствора и охлаждение до комнатной температуры и

(iii) выделение кристаллов формы III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

10. Полиморфная кристаллическая форма IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющая формулу

и ее стереоизомеры, характеризующиеся следующими данными ДСК: эндотерма плавления при 125,39°С (начиная с 121,03°С), и тем, что имеет пики РДП (2 ): 7,40, 8,80, 9,54, 14,98, 15,32, 15,82, 16,90, 17,70, 18,40, 18,54, 19,08, 19,72, 20,22, 20,48, 21,36, 21,66, 22,18, 22,58, 23,32, 23,96, 24,52, 25,38, 26,48, 27,00, 27,58, 27,94, 28,34, 28,54, 28,84, 29,10, 29,86, 30,02, 30,40, 30,52, 30,84, 31,40 и 31,94.

11. Полиморфная форма по п.10, характеризующаяся тем, что имеет пики спектра ИК-поглощения: 3433, 2930, 1753, 1705, 1642, 1617, 1512, 1467, 1351, 1244, 1162, 1061, 864, 765, 714, 658 и 526 см^-1.

12. Полиморфная форма по п.10, характеризующаяся тем, что ее изготовление содержит следующие стадии:

(i) смешивание 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с 1,4-диоксаном и нагревание с целью образования раствора,

(iii) фильтрацию раствора и охлаждение до комнатной температуры; и

(iii) выделение кристаллов формы IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым полиморфным/псевдополиморфным формам 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата и его стереоизомерам, имеющим формулу (1). Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей новую полиморфную форму или их смеси и фармацевтически приемлемый носитель. Полиморфные формы настоящего изобретения являются более активными в качестве антидиабетического средства по сравнению с известным в настоящее время 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеатом.

Настоящее изобретение также относится к способу получения различных полиморфных/псевдополиморфных 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеатов, имеющих формулу (1), приведенных ниже. Полиморфные формы, полученные способом, соответствующим настоящему изобретению, являются более активными в качестве антидиабетического средства,

Полиморфные формы 5-[4-[2-[N-метил-М-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1), определенной выше, уменьшают содержание глюкозы в крови и дают положительные результаты при ишемической болезни сердца и атеросклерозе.

Из многих лекарств, полезных при лечении диабетических заболеваний, производные тиазолидиндиона широко известны и рассматриваются как гораздо более эффективные компоненты по сравнению с сульфонилмочевинами. О 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеате, являющемся одним из представителей тиазолидиндионов, который проявил эугликемический эффект, сообщалось в 1988 году группой Beecham, Англия (ЕР 0306228 А1) и с тех пор в данной области это вещество вызвало интерес.

Новые полиморфные формы 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1), определенной выше, полезны при снижении веса тела и при лечении и/или профилактике заболеваний, таких как повышенное кровяное давление, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, инсульт, заболевания периферических сосудов и связанные с ними нарушения. Новые полиморфные формы 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1), согласно настоящему изобретению, могут быть использованы при лечение определенных заболеваний почек, включая гломерулонефрит, гломеруло склероз, почечный синдром, нефросклероз при повышенном артериальном давлении, нефропатия. Новые полиморфные формы 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1) также полезны при лечении и/или профилактике невосприимчивости к инсулину (диабеты 2 типа), невосприимчивости к лептину, сниженной толерантности к глюкозе, дислипидемии, нарушений, связанных с синдромом X, таких как повышенное кровяное давление, ожирение, невосприимчивость к инсулину, ишемическая болезнь сердца и другие сердечно-сосудистые нарушения. Такие новые полиморфные формы 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1) могут быть также полезны как ингибиторы альдозоредуктазы, для улучшения познавательных функций при слабоумии, для лечения осложнений при диабете, при нарушениях, связанных с активацией эндотелиальных клеток, лечении псориаза, поликистоза яичников (PCOS), воспалительных заболеваний кишечника, остеопороза, миотонической дистрофии, панкреатита, атеросклероза, ретинопатии, ксантомы, воспалений и для лечения рака. Новые полиморфные формы 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1), согласно настоящему изобретению, полезны при лечении и/или профилактике вышеуказанных заболеваний в комбинации/совместно с одним или более ингибиторами HMG СоА редуктазы, гиполипидемическими/гиполипопротеинемическими агентами, такими как производные фиброевой кислоты, никотиновая кислота, холестирамин, колестипол, пробукол.

Уровень техники

Последнее направление, возникшее с недавнего времени в фармацевтической промышленности, направлено на изучение полиморфизма и исследование различий в активности различных полиморфных форм лекарственного средства. Термин полиморфизм, согласно настоящему изобретению, относится к различным физическим формам, кристаллическим формам, кристаллическим/жидкокристаллическим/некристаллическим (аморфным) формам. Данный вопрос вызвал наибольший интерес после того, как заметили, что многие антибиотики, антибактериальные вещества, транквилизаторы и т.п. проявляют полиморфизм и несколько/одна полиморфных форм лекарственного средства проявляют превосходную био-полезность и, следовательно, обладают гораздо большей активностью в сравнении с другими полиморфами. Сертралин, френтизол, ранитидин, сульфатиазол, индометацин и прочие представляют собой некоторые важные примеры фармацевтических препаратов, которые проявляют полиморфизм. Полиморфизм в лекарствах является областью, которая в настоящий момент представляет большой интерес, что очевидно из множества выданных патентов. В качестве некоторых из них могут быть упомянуты следующие: патент US 5700820 описывает шесть полиморфных форм троглитазона, в патенте US 5248699 обсуждается пять полиморфных форм хлоргидрата сертралина, патент ЕР 014590 описывает четыре полиморфные формы френтизола. В патентах ЕР 490648 и ЕР 022527 рассматривается полиморфизм в лекарствах, в них обсуждаются шесть полиморфных форм троглитазона, публикация WO 97/27191 также касается вопроса полиморфизма в лекарствах.

Европейский патент №0306338, международная публикация № WO 94/25026 и заявка на патент US №5646169 описывают, что с помощью рентгеновского кристаллографического анализа были определены взаимосвязанные конфигурации диастереоизомеров и что готовится описание кристаллической и молекулярной структур 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата. Представленные сведения не затрагивают вопрос о возможности/наблюдениях того, что 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеат существует в различных полиморфных формах. До настоящего времени не существует опубликованных работ, касающихся таких наблюдений. Факт, что полиморфизм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата не изучался ранее, вместе с присутствующим в настоящее время интересом в области полиморфизма в лекарственных средствах, побудили авторов настоящего изобретения заняться этим исследованием.

В последнее время во всем мире проводятся исследования с целью предотвращения/лечения хронических осложнений при диабете. 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеат рассматривается сегодня как одно из наиболее эффективных антидиабетических лекарственных средств, которое как многоцелевое активное вещество оказывает действие не только при диабетах, но также способствует снижению уровня триглицеридов и также помогает при упоминавшихся выше сопутствующих осложнениях. Действительно, указанный 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеат выступает в качестве второго кандидата на лекарственное средство эугликемического класса антидиабетических лекарств.

С целью разработки новых полиморфных форм для снижения уровня холестерина и снижения веса тела, которые обладают полезным действием при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с повышенным уровнем липидов, атеросклероза, заболеваний коронарных артерий, синдрома-Х, сниженной толерантности к глюкозе, невосприимчивости к инсулину, невосприимчивости к инсулину, приводящей к диабетам 2 типа и связанным с этим осложнениям при диабете, для лечения заболеваний, в которых невосприимчивость к инсулину является патофизиологическим механизмом и для лечения повышенного кровяного давления, с улучшенными эффективностью, активностью и более низкой токсичностью, авторы направили свои исследования на получение новых полиморфных форм, эффективных при лечении упомянутых выше заболеваний. Усилия в этом направлении привели к получению полиморфных форм, имеющих формулу (1).

Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке полиморфных форм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих их или их смеси, которые могут обладать агонистической активностью против PRAR и/или PRAR , и необязательно дополнительно ингибировать HMG СоА редуктазу.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке новых полиморфных форм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, их стереоизомеров, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих их или их смеси, которые имеют повышенную интенсивность воздействия и не обладают токсическим действием или обладают пониженным токсическим действием.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения новых полиморфных форм 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых сольватов.

Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, содержащей новые полиморфные формы 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, сольваты или их смеси в комбинации с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, которые обычно применяются при приготовлении таких композиций.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение связано с наблюдением, что 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеат проявляет полиморфизм, о котором не сообщалось до настоящего времени. Полиморфные формы I, II, III, IV получают из различных растворителей, подобных этиловому спирту, ацетону, метиловому спирту и 1,4-диоксану.

При помощи исследований рентгеновским дифракционным методом на порошке было найдено, что формы I, II, III, IV являются кристаллическими по природе.

Дифференциальная сканирующая калориметрия полиморфной формы I показывает эндотерму плавления при 100.53°С. Форма II показывает эндотерму плавления при 127.67°С. Форма III показывает эндотерму плавления при 126.41°С и форма IV показывает эндотерму плавления при 125.39°С.

Все полиморфные формы оказались идентичными в растворе, что очевидно из данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР), данных УФ-спектров и масс-спектров. С другой стороны методы, используемые для изучения твердых тел, такие, как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), рентгеновская дифрактометрия на порошке (РДП) и инфракрасная спектроскопия (ИК) обнаруживают различия между данными формами.

Краткое описание фигур

Рентгенограмму дифракционных полос на порошке получали на дифрактометре модели Rigaku D/Max 2200, который был оборудован горизонтальным гониометром /2 конфигурации. Использовали излучение меди К ( =1.5418А) и образец сканировали между 3-45 градусами 2 .

Для дифференциальной сканирующей калориметрии использовали прибор Shimadzu DSC-50, оборудованный регулятором. Данные обрабатывались на персональном компьютере с процессором Pentium с использованием программного обеспечения Shimadzu TA-50. Образцы, взвешенные в алюминиевых чашках, нагревали от комнатной температуры до 220°С, при этом скорость нагрева составляла 5°С/мин. Пустые алюминиевые чашки использовали для сравнения. При проведении анализа ячейки ДСК постоянно продували сухим азотом, при этом скорость продувки составляла 30 мл/мин.

Фиг.1 показывает типичную термограмму формы I, полученную при дифференциальной сканирующей калориметрии.

Фиг.2 показывает типичную термограмму формы II, полученную в результате дифференциальной сканирующей калориметрии.

Фиг.3 показывает типичную термограмму формы III, полученную в результате дифференциальной сканирующей калориметрии.

Фиг.4 показывает типичную термограмму формы IV, полученную в результате дифференциальной сканирующей калориметрии.

Фиг.5 изображает характерную рентгеновскую дифрактограмму формы I.

Фиг.6 изображает характерную рентгеновскую дифрактограмму формы II.

Фиг.7 изображает характерную рентгеновскую дифрактограмму формы III.

Фиг.8 изображает характерную рентгеновскую дифрактограмму формы IV.

На фиг.9 представлена совместная диаграмма рентгеновских дифрактограмм форм I, II, III, IV.

Фиг.10 показывает типичный спектр поглощения инфракрасных лучей формой I в бромиде калия.

Фиг.11 показывает типичный спектр поглощения инфракрасных лучей формой II в бромиде калия.

Фиг.12 показывает типичный спектр поглощения инфракрасных лучей формой III в бромиде калия.

Фиг.13 показывает типичный спектр поглощения инфракрасных лучей формой IV в бромиде калия.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Одним из объектов настоящего изобретения является новая полиморфная форма I 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата и ее стереоизомеры, имеющие формулу 1, которая характеризуется следующими данными:

ДСК: эндотерма плавления при 100.53°С (начиная с 88.65°С) (фиг.1).

Рентгеновская дифракция на порошке (2 ): 10.90, 14.54, 15.96, 18.46, 18.60, 19.76, 20.72, 21.84, 22.36, 22.46, 23.90, 24.04, 24.72, 25.30, 25.98, 27.44, 29.70 (фиг.5).

ИК (см^-1): 3435 (ср), 2997 (сл), 2773 (ср), 1750 (ср), 1701 (с), 1620 (ср), 1510 (ср), 1362 (ср), 1332 (ср), 1237 (сл), 1165 (ср), 864 (с), 764 (сл), 717 (ср), 654 (ср), 540 (сл), (фиг.10).

Другим объектом настоящего изобретения является новая полиморфная форма II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата и ее стереоизомеры, имеющие формулу 1, которая характеризуется следующими данными:

ДСК: эндотерма плавления при 127.67°С (начиная с 123.17°С) фиг.2.

РДП (2 ): 8.90, 15.40, 18.06, 19.20, 22.30, 23.40, 23.62, 24.80, 25.10, 25.84, 26.72, 27,18, 29.30, 29.54, 29.84, 33.26 (фиг.6).

ИК: 3424 (сл), 3040 (сл), 2947 (ср), 2720 (ср), 1751 (ср), 1702 (с), 1641 (ср), 1618 (ср), 1574 (сл), 1541 (сл), 1412 (сл), 1382 (сл), 1359 (ср), 1326 (ср), 1265 (сл), 1242 (с), 1213 (сл), 1162 (с), 1067 (сл), 1031 (сл), 865 (с), 773 (с), 713 (с), 667 (ср), 576 (сл), 539 (ср), (фиг.11).

Еще одним объектом настоящего изобретения является новая полиморфная форма III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата и ее стереоизомеры, имеющие формулу 1, которая характеризуется следующими данными:

ДСК: эндотерма плавления при 126.41°С (начиная с 122.06°С) (фиг.3).

РДП (2 ): 4.60, 8.46, 9.24, 14.98, 15.86, 17.02, 18.60, 21.92, 23.50, 25.00, 25.44, 26.00, 26.38, 28.34, 33.90 (фиг.7).

ИК: 3429 (ср), 2949 (ср), 2738 (ср), 1747 (сл), 1704 (с), 1641 (ср), 1617 (ср), 1513 (с), 1464 (ср), 1352 (ср), 1244(с), 1178 (с), 1069 (ср), 862 (сл), 777 (сил), 717 (ср), 657 (ср), 589 (сл) (фиг.12).

Еще одним объектом настоящего изобретения является новая полиморфная форма IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата и ее стереоизомеры, имеющие формулу 1, которая характеризуется следующими данными:

ДСК: эндотерма плавления при 125.39°С (начиная с 121.03°С) (фиг.4).

РДП (2 ): 7.4, 8.8, 9.54, 14.98, 15.32, 15.82, 16.90, 17.70, 18.40, 18.54, 19.08, 19.72, 20.22, 20.48, 21.36, 21.66, 22.18, 22.58, 23.32, 23.96, 24.52, 25.38, 26.48, 27.00. 27.58, 27.94, 28.34, 28.54, 28.84, 29.10, 29.86, 30.02, 30.40, 30.52, 30.84, 31.40, 31.94 (фиг.8).

ИК: 3433 (ср), 2930 (ср), 1753 (сл), 1705 (с), 1642 (сл), 1617 (ср), 1512 (с), 1467 (сл), 1351 (ср), 1244 (ср), 1162 (ср), 1061 (сл), 864 (с), 765 (с), 714 (сл), 658 (ср), 526 (сл) (фиг.13).

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения новой полиморфной формы I 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющей формулу 1, характеристики которой описаны выше, включающий следующие стадии:

(i) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с использованием известных способов и растворение в этаноле,

(ii) нагревание раствора на паровой бане до тех пор, пока твердые вещества не растворятся полностью,

(iii) фильтрация прозрачного раствора и охлаждение до комнатной температуры в течение 18 часов,

(iv) выделение полученной формы I 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения новой полиморфной формы II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющей формулу 1, характеристики которой описаны выше, включающий следующие стадии:

(i) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с использованием известных способов и растворение в ацетоне,

(ii) нагревание раствора на паровой бане до тех пор, пока твердые вещества не растворятся полностью,

(iii) фильтрация прозрачного раствора и охлаждение до комнатной температуры в течение 18 часов,

(iv) выделение полученной формы II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения новой полиморфной формы III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющей формулу 1, характеристики которой описаны выше, включающий следующие стадии:

(i) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с использованием известных способов и растворение в метаноле,

(ii) нагревание раствора на паровой бане до тех пор, пока твердые вещества не растворятся полностью,

(iii) фильтрация прозрачного раствора и охлаждение до комнатной температуры в течение 18 часов,

(iv) выделение полученной формы III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения новой полиморфной формы IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил) амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, имеющей формулу 1, характеристики которой описаны выше, включающий следующие стадии:

(i) синтез 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата с использованием известных способов и растворение в 1,4-диоксане,

(ii) нагревание раствора на паровой бане до тех пор, пока твердые вещества не растворятся полностью,

(iii) фильтрация прозрачного раствора и охлаждение до комнатной температуры в течение 18 часов,

(iv) выделение полученной формы IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата.

Стереоизомеры соединений, входящие в объем настоящего изобретения, могут быть получены при использовании реагентов в их чистой энантиомерной форме в соответствии со способом, позволяющим такую возможность, или они могут быть получены при взаимодействии реагентов в присутствии катализаторов в их чистой энантиомерной форме или путем разделения смесей стереоизомеров обычными способами. Некоторые предпочтительные способы включают использование микробного разделения. Разделение диастереомерных солей происходит там, где это применимо, с помощью хиральных кислот, таких как миндальная кислота, камфоросульфокислота, винная кислота, молочная кислота и им подобных или с помощью хиральных оснований, таких как бруцин, хининных алкалоидов и их производных и подобных веществ. Обычно используемые способы описаны Jaques и другими в издании «Enantiomers, Racemates and Resolution» (Wiley Interscience, 1981). Для превращения кислоты в амид могут применяться обычные условия протекания реакций; диастереоизомеры могут разделяться или с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии и стереоизомеры соединения формулы (1) могут быть получены гидролизом чистого диастереомерного амида.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей любую полиморфную форму от I до IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь любых полиморфных форм от I до IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция может иметь обычно используемую форму, такую как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и тому подобное, может содержать вещества, придающие некоторый запах, подсластители и так далее, такие вещества могут содержаться в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях или подходящих стерильных средах для того, чтобы получались растворы или суспензии, пригодные для инъекций. Подобные композиции обычно содержат от 1 до 25%, предпочтительно от 1 до 15% по весу активного компонента, а остальная часть композиции представляет собой фармацевтически приемлемые носители, разбавители или растворители.

Полиморфные формы формулы (1), определенные выше, в клинических условиях применялись на млекопитающих, включая человека, используя при этом оральный, назальный, пульмонарный, трансдермальный или парентеральный, ректальный, с замедленным высвобождением, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, внутриназальный путь введения или через глазные растворы, мази. Введение оральным путем является предпочтительным, так как оно более удобно и исключаются возможные болевые ощущения и раздражения, возникающие при инъекции. Тем не менее, в том случае, если пациент не может проглотить лекарство или наблюдается плохое всасывание при оральном применении из-за болезни или другого нарушения, то необходимо вводить лекарство парентерально. Дневная доза составляет примерно от 0.01 до 100 мг/кг веса тела пациента или предпочтительно от 0.01 до около 30 мг/кг веса тела, независимо от пути введения, при этом лекарство применяется или одноразово либо в несколько приемов. Тем не менее, оптимальная доза для лечения конкретного пациента будет определяться врачом, ответственным за лечение, обычно сначала применяются маленькие дозы, которые потом увеличиваются, и таким образом определяется наиболее подходящая доза.

Подходящие фармацевтически пригодные носители представляют собой твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активный компонент присутствует в таких фармацевтических композициях в количестве, достаточном для обеспечения желаемой дозы, в интервале, оговоренном выше. Так, для орального введения полиморфная форма может смешиваться с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем для того, чтобы получить капсулы, таблетки, порошки, сиропы, растворы, суспензии и тому подобное. Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные компоненты, такие как подсластители, ароматизаторы, наполнители и тому подобное. Для парентерального введения полиморфные формы могут смешиваться со стерильной водной или органической средой для того, чтобы получались растворы или суспензии, пригодные для инъекции. Например, могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле, водный пропиленгликоль и тому подобное, а также водные растворы фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, растворимых в воде, или солей с основаниями этих соединений. Также для инъекций могут использоваться водные растворы, в которых активный компонент растворен в полигидроксилированном касторовом масле. Растворы, приготовленные таким образом, могут затем вводиться внутривенно, интраперитонеально, подкожно или внутримышечно, при этом внутримышечное введение является предпочтительным для людей.

Для назального введения композиция может содержать полиморфные формы настоящего изобретения, растворенные или суспендированные в жидком носителе, в частности в водном носителе. Применяется такая композиция в виде аэрозоля. Носитель может содержать добавки, такие как растворяющие агенты, такие как пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, усилители всасывания, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин или консерванты, такие как парабены.

Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или связывающее вещество, содержащее углеводы или что-нибудь подобное, являются наиболее подходящими для любого орального применения. Предпочтительно, чтобы носители для таблеток, драже или капсул включали в себя лактозу, кукурузный и/или картофельный крахмал. Можно использовать сироп или эликсир в случаях, когда можно применять подслащенный наполнитель.

Ниже приводится пример типичного способа таблетирования:

Пример таблетирования:

а) 1) активный компонент	30 г
2) лактоза	95 г
3) кукурузный крахмал	30 г
4) карбоксиметилцеллюлоза	44 г
5) стеарат магния	1 г
	200 г на 1000 таблеток

Компоненты с 1 по 3 равномерно смешивают с водой и гранулируют после высушивания при пониженном давлении. Компоненты 4 и 5 тщательно перемешивают с гранулами, сжимают таблетирующей машиной и получают 1000 таблеток, где каждая таблетка содержит 30 мг активного компонента.

б) 1) активный компонент	30 г
2) фосфат кальция	90 г
3) лактоза	40 г
4) кукурузный крахмал	30 г
5) поливинилпирролидон	3.5 г
6) стеарат магния	1.5 г
	200 г на 1000 таблеток

Компоненты 1-4 равномерно увлажняют водным раствором компонента 5 и гранулируют после высушивания при пониженном давлении. Далее добавляют компонент 6, гранулы сжимают таблетирующей машиной и получают 1000 таблеток, где каждая таблетка содержит 30 мг активного компонента.

Настоящее изобретение описывается подробно в примерах, следующих ниже, которые приводятся только для иллюстрации и никоим образом не должны толковаться как ограничивающие объем изобретения.

Примеры

Пример - 1

Смесь 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата (60 г, 0.19М) и малеиновой кислоты (22.8 г, 0.19 М) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в изопропаноле (1.0 л) до тех пор, пока не получится прозрачный раствор (1-2 часа). Реакционной массе позволяют охладиться до комнатной температуры при перемешивании в течение 15-20 часов. Белое или белое с оттенком кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают изопропанолом (3×100 мл) и петролийным эфиром (2×100 мл), сушат до получения белого или белого с оттенком вещества (84.5 г; выход 92%).

Пример - 2

1 г 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, полученного способом, описанным в примере 1, добавляют в 10 мл этанола и нагревают на паровой бане до тех пор, пока полностью не растворятся твердые вещества. Прозрачному раствору позволяют охладиться до комнатной температуры в течение 18 часов для того, чтобы получить полиморфную форму I 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, с выходом 80% и чистотой >99%.

Пример - 3

1 г 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, полученного способом, описанным в примере 1, добавляют в 50 мл ацетона и нагревают на паровой бане до тех пор, пока полностью не растворятся твердые вещества. Раствору позволяют охладиться до комнатной температуры в течение 18 часов для того, чтобы получить полиморфную форму II 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, с выходом 60% и чистотой >99%.

Пример - 4

1 г 5-[4-[2-[N-метил-N(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, полученного способом, описанным в примере 1, добавляют в 10 мл метанола и нагревают на паровой бане до тех пор, пока полностью не растворятся твердые вещества. Прозрачному раствору позволяют охладиться до комнатной температуры в течение 18 часов для того, чтобы получить полиморфную форму III 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, с выходом 75% и чистотой >99%.

Пример - 5

1 г 5-[4-[2-N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, полученного способом, описанным в примере 1, добавляют в 10 мл 1,4-диоксана и нагревают на паровой бане до тех пор, пока полностью не растворятся твердые вещества. Прозрачному раствору позволяют охладиться до комнатной температуры в течение 18 часов для того, чтобы получить полиморфную форму IV 5-[4-[2-[N-метил-N-(2-пиридил)амино]этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион малеата, с выходом 70% и чистотой >99%.