фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, включающая в качестве действующего вещества фексофенадин и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество фексофенадина, а в качестве целевых добавок - поливинилпирролидон, сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармелозу натрия и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Поливинилпирролидон	0,45-1,8
Сахар молочный	54,5-99,3
Целлюлоза микрокристаллическая	22,4-56,1
Кроскармелоза натрия	2,25-9,0
Соль стеариновой кислоты	0,7-2,25

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую или кальциевую соль.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, покрытой желудочно-растворимой оболочкой.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что желудочно-растворимая оболочка выполнена на основе смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что желудочно-растворимая оболочка имеет состав при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,700-3,300
Гидроксипропилцеллюлоза	0,900-1,100
Полиэтиленгликоль-6000	0,900-1,100
Глицерин	0,750-0,917
Тальк	1,575-1,925
Краситель	0,674-0,825

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве красителя она содержит титана диоксид, железа (III) оксид красный, железа оксид желтый либо, предпочтительно, их сочетание.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит фексофенадин в количестве 0,12 г±5%.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит фексофенадин в количестве 0,18 г±5%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к препарату фексофенадин. Фексофенадин относится к третьему поколению неседативных антигистаминных препаратов, по своей структуре близок к антигистаминному препарату терфенадину, более того, является его метаболитом. Исследованиями фармакологических свойств фексофенадина, проведенными за последний десяток лет, было установлено, что он селективно блокирует периферические гистаминовые H1-рецепторы, стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствует высвобождению гистамина. Устраняет симптомы аллергии: чихание, ринорею, зуд, покраснение глаз и слезотечение. Антигистаминный эффект проявляется через 1 час после приема, достигает максимума спустя 2-3 часа и сохраняется в течение 12 часов и более. В течение 28 дней не замечено развитие толерантности. Не оказывает холино- и адренолитического, седативного действия. Не вызывает изменений функции кальциевых и калиевых каналов, интервала QT. Ингибирует бронхоспазм, вызываемый гистамином. В экспериментальных исследованиях не обнаружено канцерогенного, мутагенного и тератогенного действия («Энциклопедия лекарств», Москва, ООО «РЛС-2005», 2004, с.897-898).

Многие антигистамины вызывают такие побочные действия, как сухость во рту, седативный эффект, желудочно-кишечные расстройства, запоры или диарею, а терфенадин, имея в значительной степени сниженными подобные эффекты, вызывает другие побочные явления: сердечную аритмию, в том числе желудочковую тахиаритмию, трепетание - мерцание и фибрилляцию желудочков. В последнее время врачи-практики в клиниках отмечают увеличение числа случаев такой сердечной аритмии при совместном введении терфенадина с другими лекарственными препаратами, например, с кетоконазолом, эритромицином или при передозировке терфенадина (Brian P. Monahan et al., JAMA, 5^th Dec 1990, Vol.264, №21, p.2788-2790). Поэтому шел поиск препарата с достоинствами терфенадина, но который не имел бы вышеупомянутых недостатков.

В патенте РФ 2167657, 2001 г. (аналоге патента США 5375693, 1994 г.) предложены для лечения аллергических заболеваний метаболиты терфенадина и их оптически чистые изомеры. Одним из этих метаболитов и является фексофенадин. В данном патенте показано, что фексофенадин в терапевтически эффективном количестве не склонен вызывать сердечную аритмию.

Положительные свойства фексофенадина в качестве антигистаминного препарата позволили ему выйти на мировой рынок лекарственных препаратов, однако отечественными производителями препарат не производится.

Учитывая положительные фармакологические свойства фексофенадина, выгодно отличающие его от других антигистаминных препаратов, необходимость его внедрения на российский рынок, актуальной является задача разработки фармацевтической композиции фексофенадина.

В патенте Франции 2453854, 1980 г., описаны производные -(4-дифенилметилпиперидинил)-2-фенилалканолов, способ их получения и применение в качестве антигистаминных препаратов. Защищены сами соединения, их фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры. Соединения применяют в качестве антигистаминных лекарственных препаратов в дневной дозе 0,01-20 мг/кг веса тела, например, в виде таблеток, содержащих 1-50 мг активного компонента 1-4 раза в день. Однако конкретный пример с фексофенадином дан только на суспензию для аэрозоля.

В патенте РФ 2167657, 2001 г., описаны метаболиты терфенадина и их оптически чистые изомеры для лечения аллергических заболеваний. В примерах описаны способы получения оптически чистых метаболитов терфенадина, активность соединений в отношении H1-рецепторов, показано, что фексофенадин не склонен вызывать сердечную аритмию, приведены обобщенные примеры получения желатиновых капсул и таблеток, содержащих фексофенадин. Получение таблеток описано буквально следующим образом. Активный ингредиент, который может представлять собой вместо (R)-терфенадинкарбоксилата (S)-терфенадинкарбоксилат или рацемический терфинадинкарбоксилат, просеивают и смешивают с лактозой до образования однородной смеси. Добавляют соответствующий объем воды и порошки гранулируют. После высушивания гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Полученные в результате гранулы прессуют в таблетки нужной формы. В таблице 4 патента РФ 2167657 приведены следующие составы таблеток, содержащие фексофенадин.

Состав	Количество на таблетку, мг
	А	В	С
Активный ингредиент - (R)-Терфенадинкарбоксилат	30,0	60,0	90,0
Лактоза ВР	123,5	93,5	63,5
Крахмал ВР	30,0	30,0	30,0
Предварительно желатинированный маисовый крахмал ВР	15,0	15,0	15,0
Стеарат магния	1,5	1,5	1,5
Масса прессованная	200,0	200,0	200,0

Таблетки не покрыты оболочкой, хотя имеются сведения, что у 2% больных, лечившихся фексофенадином, наблюдается побочное действие со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, диспепсия, запор и др. («Энциклопедия лекарств», там же). Кроме того, известная композиция характеризуется неудовлетворительным высвобождением действующего вещества.

Как указывалось выше, задачей данного изобретения является разработка фармацевтической композиции фексофенадина с быстрым высвобождением действующего вещества, лишенной побочного действия на ЖКТ.

Это достигается фармацевтической композицией для лечения аллергических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество фексофенадина и целевые добавки, выполненной в виде таблетки, покрытой оболочкой.

Фраза «терапевтически эффективное количество» означает такое количество фексофенадина, которое обеспечивает благоприятное лечебное действие при антигистаминном лечении, включая лечение или помощь при аллергических заболеваниях.

В качестве целевых добавок при получении таблетки-ядра выбраны поливинилпирролидон, сахар молочный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармелоза натрия и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Поливинилпирролидон	0,45-1,8
Сахар молочный	54,5-99,3
Целлюлоза микрокристаллическая	22,4-56,1
Кроскармелоза натрия	2,25-9,0
Соль стеариновой кислоты	0,7-2,25

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментальным путем и является оптимальным. Выход за нижний предел соотношений основного вещества и целевых добавок ведет к ухудшению технологических параметров процесса получения лекарственной формы фексофенадина, а увеличение целевых добавок нецелесообразно, так как снижает качество некоторых показателей фармакопейного продукта и ведет к перерасходу сырья. Заявляемая композиция легко распадается (менее 5 минут), что обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества и, соответственно, его высокую биодоступность. Высвобождение фексофенадина из новой композиции составляет более 90% (по требованиям Госфармакопеи XI издания - не менее 75%).

В качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую или кальциевую соли.

Предлагаемый состав выполняют в твердой лекарственной форме, преимущественно, в виде таблетки, покрытой желудочно-растворимой оболочкой.

Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, более предпочтительно смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Применение смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы в составе оболочки усиливает адгезию пленки к ядру и повышает влагозащитные свойства покрытия.

В наиболее предпочтительном варианте желудочно-растворимая оболочка имеет предлагаемый состав при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,700-3,300
Гидроксипропилцеллюлоза	0,900-1,100
Полиэтиленгликоль-6000	0,900-1,100
Глицерин	0,750-0,917
Тальк	1,575-1,925
Краситель	0,674-0,825

В качестве красителя могут использоваться титана диоксид, железа (III) оксид красный, железа оксид желтый, либо, предпочтительно, их сочетание, обеспечивающее более приятную для восприятия окраску. Сочетание гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивает более полную адгезию.

Таблетки фексофенадина получают известным методом влажного гранулирования. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 2). Предпочтительное содержание фексофенадина составляет 0,12 г±5% или 0,18 г±5%.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение (см. таблицу 1).

Пример 1. (Загрузка см. таблицу 1). В лабораторный кристаллизатор загружают субстанцию фексофенадина гидрохлорида в количестве 120 г (в пересчете на 100%-ное вещество), порошок увлажняют 55-56 г водного раствора поливинилпирролидона, полученного из 1,12 г сухого вещества, массу гранулируют, гранулят сушат при 45-55°С до остаточной влаги 2,0-3,0%. Сухое вещество вновь гранулируют, гранулят смешивают с 93,6 г сахара молочного, 46,92 г микрокристаллической целлюлозы, добавляют 5,4 г кроскармелозы натрия, перемешивают, опудривают 1,34 г стеарата кальция и таблетируют на таблеточном прессе. Диаметр пуансонов для таблеток-ядер с дозировкой 0,12 г - 9 мм, а для таблеток-ядер с массой 0,18 г - 11 мм. Средняя масса таблеток-ядер 0,27 г±7,5% и 0,405 г±5,0%, соответственно. Прочность полученных таблеток - 18,9 кГ и распадаемость - 1 мин.

Состав для желудочно-растворимого покрытия готовят следующим образом. Смесь 14,4 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 4,8 г гидроксипропилцеллюлозы при перемешивании всыпают в 260 г воды и оставляют для набухания при перемешивании (а). Отдельно готовят раствор полиэтиленгликоля-6000 из 4,8 г сухого вещества и 43 мл воды (б). Смешивают 8,4 г, 3,45 г титана диоксида, 0,096 г железа оксида желтого, 0,056 г железа (III) оксида красного, раствор полиэтиленгликоля (б) и 4,0 г глицерина (в). Смесь перемешивают до однородности и переносят в сосуд с массой (а), емкость из-под (в) дважды промывают водой по 28 мл, промывные воды также помещают в сосуд с массой (а), тщательно перемешивают и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки приблизительно на 3,4-3,7%. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу 2).

Пример 2. Таблетки фексофенадина получают аналогично примеру 1, исходя из 120 г фексофенадина, 0,54 г поливинилпирролидона, 119,16 г сахара молочного, 26,88 г микрокристаллической целлюлозы, 2,7 г кроскармелозы натрия и 0,84 г стеарата магния. После нанесения желудочно-растворимого покрытия получают таблетки фексофенадина, полностью отвечающие нормативным требованиям.

Пример 3. Таблетки фексофенадина получают аналогично примеру 1, исходя из 120 г фексофенадина, 2,16 г поливинилпирролидона, 65,4 г сахара молочного, 67,32 г микрокристаллической целлюлозы, 10,8 г кроскармелозы натрия и 2,7 г стеарата магния. После нанесения желудочно-растворимого покрытия получают таблетки фексофенадина, полностью отвечающие нормативным требованиям.

Проведено токсикологическое исследование препарата фексофенадина, полученного по предлагаемому изобретению. Исследование проведено с использованием современных физиологических, биохимических, гематологических и гистологических методов в соответствии с требованиями ФК МЗ РФ. Субхронический эксперимент проведен на рандомбредных крысах-самцах со средней массой 229±7 г. Сравниваемые препараты вводили внутрижелудочно в виде водной суспензии ежедневно однократно в течение 2-х недель в дозе 200 мг/кг, десятикратно превышающей терапевтическую дозу для крыс и в 70 раз - для человека в мг/кг. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенное влияние на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды и общее поведение животных). Препарат в изученных дозах не вызывал структурных нарушений в органах и тканях.

Таким образом, полученные экспериментальные данные подтверждают отсутствие раздражающего действия предлагаемой антигистаминной фармацевтической композиции фексофенадина.

Таблица 1.
Ингредиенты			Содержание, % от массы фексофенадина
			Примеры
			1	2			3
Поливинилпирролидон			0,93	0,45			1,8
Сахар молочный			78,0	99,3			54,5
Целлюлоза микрокристаллическая			39,1	22,4			56,1
Кроскармелоза натрия			4.5	2,25			9
Соль стеариновой кислоты			1,12	0,7			2,25
Таблица 2.
№№ П/П	Наименование показателя качества	Нормы требований качества			Фактические показатели
					Пример 1	Пример 2		Пример 3
1.	Средняя масса таблетки, г	0,28±7,5% (0,259-0,301)			0,281			0,283
		0,42±5% (0,399-0,441)				0,423
2.	Содержание фексофенадина, г	0,12±5% (0,114-0,126)			0,120			0,118
		0,18±5% (0,171-0,189)				0,185
3.	Распадаемость, мин.	Не более 15			1	1		4
4.	Растворение, %	Не менее 75 за 45 мин			100	98		96
5.	Посторонние примеси, %	Суммарное содержание примесей - не более 1,0%			0,19	0,19		0,27